Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) dérivent de progéniteurs hématopoïétiques dans lesquels se sont accumulés des événements génétiques conduisant à leur transformation. En établissant la hiérarchie clonale de multiples lésions récurrentes, nous démontrons que les événements impliquant les régulateurs de l'épigénétique sont les premiers événements dans le clone. A l'inverse, les mutations régulant la prolifération se produisent tardivement. Les événements précoces sont quasi constamment détectables en rémission complète. Les clones qui persistent servent de réservoir pour les rechutes, avec une variation qui augmente avec la durée de la rémission. Après xénogreffe, les échantillons de patients porteurs de lésions épigénétiques sont capables de repopulation hématopoïétique, ce qui est la signature fonctionnelle des événements pré-leucémiques. Cette hiérarchie est observée chez la majorité des patients. Cependant dans 1/3 des cas, il n'est pas retrouvé d'événement épigénétique, et on observe notamment des prédispositions germinales aux LAM, ou des mutations acquises de TP53. Chez 3 patients avec des LAM de novo, les mutations de TP53 sont associées à des mutations de DNMT3A dans un même clone. Cela suggère que les mutations de DNMT3A et de TP53 sont complémentaires pour obtenir une dominance clonale pré leucémique. En conclusion, dans la majorité des LAM, des hiérarchie clonales récurrentes, initiées par des lésions pré-leucémiques variées vont promouvoir l'expansion ou la variation clonale, jusqu'à l'émergence de la maladie. Ces données sont essentielles pour le développement de nouvelles stratégies personnalisées de suivi de la maladie résiduelle. / Acute myeloid leukaemia (AML) emerge from haematopoietic stem/progenitor cells that acquiregenomic or chromosomal aberrations, some being considered as pre-leukemic lesions. Here, byestablishing the chronological hierarchy of multiple driver lesions in AML, we show that most eventsaffecting epigenetic regulators - DNMT3A, TET2, ASXL1 mutations, as well as MLL and chromosome20q rearrangements - are the first lesions in the clone. In contrast to late mutations involving signallingpathways such as FLT3 or RAS, these early lesions are frequently detectable in complete remissionsample. By studying late relapses, we show that persistent clones behave as long-term relapsereservoirs, and variegate increasingly with delay to relapse. Cells from patients with early epigeneticdefects can repopulate bone marrow of xenotransplanted NOD/SCID/IL-2Rgc-null (NSG) mice withleukemic or non leukemic engraftment, a functional signature of pre-leukemic events. This genetichierarchy is observed in most patients but in one third of them lesions in epigenetic regulators are notthe first events. Some of these patients have genetic predisposition, or somatic mutations in TP53. Inthree de novo AMLs, but not in three secondary or therapy-related AMLs, these TP53 mutations wereaccompanied by DNMT3A mutations in a unique clone. This suggests that DNMT3A mutations maycomplement TP53 mutations to generate a dominant pre-leukemic clone. We conclude that in mostAMLs recurrent genetic hierarchies, initiated by distinct pre-leukemic lesions, promote progressiveclonal expansion or variegation, leading to the development of a full blown disease. These data areessential for the development of new personalised strategies for MRD evaluation.