Na gravidez, o aumento da resistência à insulina é compensado por alterações morfo-funcionais na ilhota pancreática, como o aumento da proliferação e da secreção de insulina. Após o parto ocorre retorno do pâncreas às condições basais e aumento simultâneo da sensibilidade periférica à insulina. Neste trabalho estudamos os mecanismos moleculares responsáveis pelo remodelamento da ilhota no período perinatal. Os resultados mostram que a fosforilação em serina do STAT3 regula a expressão de SERCA2 e assim, modula a primeira fase da secreção de insulina. A fosforilação do STAT3 é dependente da ativação da ERK1/2. No início da lactação, ocorre redução da fosforilação das ERK1/2 devido ao aumento da expressão da fosfatase MKP1. A ação dos glicocorticóides é essencial para este fenômeno, e depende da expressão diferencial de 11<font face=\"symbol\">b-HSD1 e 11<font face=\"symbol\">b-HSD2. O aumento da sensibilidade periférica à insulina ocorre especificamente em músculos oxidativos no início da lactação, e depende do aumento da expressão de Glut4, IR, da via IRS2-PI3K-AKT e da diminuição da PTP1B. / During pregnancy, the increase in insulin resistance is compensated by morfofunctional adaptations of the pancreatic islets, as seen by an increase in cell proliferation and insulin secretion. After delivery, the endocrine pancreas returns to basal conditions, simultaneously to an increase in peripheral insulin sensitivity. In this work we studied the molecular mechanisms involved in islets remodeling during the peripartum period. Our results show that STAT3 serine phosphorylation regulates SERCA2 expression, thus modulating first phase of insulin secretion. STAT3 serine phosphorylation is dependent on ERK1/2 activation. At the beginning of lactation, ERK1/2 phosphorylation is downregulated by the overexpression of the phosphatase MKP1. The action of glucocorticoids is essential in this mechanism, which depends on the differential expression of 11<font face=\"symbol\">b-HSD1 and 11<font face=\"symbol\">b-HSD2. The increase in peripheral insulin sensitivity occurs specifically on oxidative skeletal muscles, which involves an increase in Glut4 and IR expression, IRS2-PI3K-AKT pathway, and a decrease in PTP1B.

Durante a gravidez, o pâncreas endócrino materno sofre alterações morfológicas e funcionais que resultam no aumento da massa de células beta e da secreção de insulina. Nos estágios finais da gestação ocorre aumento dos níveis plasmáticos de glicocorticóides que resulta na diminuição da secreção e da proliferação das células beta. Este fenômeno, que ocorre no período compreendido entre o final da gravidez e o inicio da lactação, promove a reversão fisiológica da adaptação funcional que se fez necessária durante a gravidez. Assim, estudamos mecanismos moleculares envolvidos na redução de proliferação destas células. As proteínas cinases reguladas por sinais extracelulares (ERK) estão envolvidas no crescimento e sobrevida celular. Os resultados mostram que o glicocorticóide sintético, dexametasona, diminui a proliferação de células beta e, para isto, induz diminuição da fosforilação das ERK-1/2 por meio do aumento da expressão de uma fosfatase de MAPK (MKP-1). Este mecanismo deve estar envolvido no remodelamento pancreático pós-natal induzido pelos glicocorticóides. / During pregnancy, maternal pancreatic islets undergo morphofunctional changes that increase beta cell mass and insulin secretion. At late stages of pregnancy there is an increase in plasma glucocorticoid levels that inhibit beta cell proliferation and beta cell function. This situation, which occurs in a period between late pregnancy and early stages of lactation, counteracts the functional gain established throughout pregnancy. In this work we studied the molecular mechanisms involved in the impaired beta cell proliferation. The extracellular regulated kinases (ERKs) are involved in cellular growth and survival. Our results show that dexametasone, a synthetic glucocorticoid, inhibits proliferation by a mechanism that includes up regulation of a dual specificity phosphatase (MKP1). This, by extension, impairs ERK1/2 activation. This mechanism could take part in the induced-glucocorticoid reestablishment of endocrine pancreatic mass after parturition.

O objetivo do presente trabalho foi verificar se as perdas na produção de leite devidas ao aumento do número de células somáticas do leite (CCS) são proporcionais à produção (dependentes dela), ou absolutas (independentes dela). Além disso, pesquisou-se a partir de que valor de CCS as vacas começam a diminuir a produção de leite. Para concretizar o objetivo deste trabalho foram realizados dois estudos. No primeiro foram usadas 7.756 observações, colhidas mensalmente de um único rebanho, durante o período de setembro de 2000 a junho de 2002, enquanto que no segundo utilizaram-se 13.725 observações, colhidas mensalmente de 6 rebanhos, durante o período de janeiro de 2001 a junho de 2002. Em ambos os casos o modelo utilizado para curva de lactação foi baseado na função gama incompleta; no primeiro estudo foram considerados os efeitos de ordem de lactação, época do parto, ocorrência de doenças no periparto e escore de condição corporal ao parto, e no segundo, os efeitos de ordem de lactação, época do parto e rebanho. A CCS foi incluída nesse modelo de duas formas: como fator multiplicativo (representando perdas relativas) e como fator aditivo (representando perdas absolutas). A escolha do melhor modelo foi baseada no critério de informação de Schwarz (BIC). Nos dois estudos concluiu-se que as perdas na produção de leite são absolutas e variam apenas com a ordem de lactação (vacas primíparas e multíparas). No primeiro estudo os dados mostraram que as perdas iniciam a partir de 14.270 células/mL, e para cada aumento unitário na escala do logaritmo natural a partir desse valor estimam -se perdas de 184 e 869 g/dia para vacas primíparas e multíparas, respectivamente. No segundo, estimou-se que as perdas começam a ocorrer a partir de 17.000 células/mL e são de 238 e 868 g/dia para vacas primíparas e multíparas, respectivamente, para cada aumento unitário na escala do logaritmo natural a partir desse valor. / The objective of the present study was to evaluate whether milk yield losses due to increasing in milk somatic cells count (SCC) are proportional to milk yield (dependent of it), or absolute (independent of it). Also, it was investigated starting from which value of SCC the losses become evident. To achieve the objective of this research, two studies were done. In the first one, 7,756 observations were used, collected monthly from a single herd, from September/2000 up to June/2002, while in the second one, 13,725 observations were used, collected monthly from 6 herds, from January/2001 up to June/2002. In both cases, the analysis model for lactation curve was based upon the incomplete gamma function; in the first study the effects of lactation order, calving season, peripartum disorder incidence and body condition score at calving were considered, and in the second one, the effects of lactation order, calving season and herd were added. Somatic cells count entered in that model in two ways: as multiplicative factor (representing relative losses) and as additive factor (representing absolute losses). The best model was chosen based on the information criteria of Schwarz (BIC). In both studies, it was concluded that losses are absolute and just vary with the lactation order (primiparous and multiparous cows). In the first case, losses become evident starting from 14,270 cells/mL, and for each unitary increase in the natural logarithm scale from that value, there are losses of 184 and 869 g/day for primiparous and multiparous cows, respectively. In the second study, it was estimated that losses start from 17,000 cells/mL and are of 238 and 868 g/day for primiparous and multiparous cows, respectively, for each unitary increase in the natural logarithm scale from that value.

Essa tese compreende 4 estudos, com o objetivo de avaliar os fatores não-nutricionais que afetam as concentrações de nitrogênio uréico no leite (NUL) de vacas leiteiras de um rebanho comercial, desenvolvendo modelos para sua predição, assim como validando modelos de predição já existentes na literatura. O primeiro experimento foi conduzido para avaliar métodos e tempos de armazenamento das amostras nos resultados da análise do leite (concentração de gordura, proteína, lactose e sólidos totais (ST), contagem de células somáticas (CCS) e NUL). O leite foi coletado do tanque de expansão e colocado em 210 frascos. As amostras foram designadas a um arranjo fatorial de tratamentos 4X5+1. Os métodos de armazenamento foram: 1) refrigerado (R); 2) congelado (C); 3) armazenado em temperatura controlada (TC) e 4) armazenado em temperatura variável (TV). O tempo de armazenamento das amostras foi: 3, 6, 9, 12 e 15 dias, mais dia 0, como controle. Foram realizados análise de variância, análises de regressão até efeito quadrático e contrastes ortogonais. A CCS foi transformada em logaritmo natural (LCCS). A concentração de gordura sofreu diminuições lineares, em função do tempo, para TC e TV, assim como a de ST e o LCCS para todos métodos de armazenamento. O NUL apresentou falta de ajuste para as equações lineares e quadráticas para todos os métodos de armazenamento. Para os demais estudos, foram utilizadas 8.833 observações, provenientes de 855 vacas holandesas, de setembro/2000 a janeiro/2002. Dados zootécnicos foram coletados no dia da amostragem de leite, realizada mensalmente. As parições foram divididas em duas épocas: verão e inverno. O objetivo do segundo trabalho foi estudar a influência de fatores não-nutricionais sobre NUL. Foram realizadas análises de regressão linear simples, usando os dados coletados como variáveis independentes e NUL como variável dependente. A produção de leite e a concentração de proteína do leite foram os fatores que mais afetaram as concentrações de NUL. O terceiro estudo teve por objetivo desenvolver modelos para estimar NUL, em função dos dias em lactação, número de lactações e época de parição, em condições de campo. Para estimar NUL, foi utilizado o modelo proposto por Wood (1967) para descrever a curva de lactação. Os modelos foram ajustados por quadrados mínimos. As concentrações de NUL apresentaram comportamento semelhante à curva de lactação, em função dos dias em lactação, diferindo entre as 1ª, 2ª, 3ª e 4ª -5ª lactações, sendo influenciadas pela época de parição. A finalidade do quarto estudo foi validar três modelos de predição de NUL. O modelo 1 foi NUL = NU/12,54, o modelo 2 foi NUL = NU/17,6 e o modelo 3 foi NUL = NU/(0,0259 x PV), sendo NU = nitrogênio urinário e PV = peso vivo. Para avaliação dos modelos, foram medidas a acurácia, a precisão e a robustez. Considerando os três métodos de se estimar o consumo de matéria seca dos animais, é possível afirmar que os três modelos de predição de NUL diferem entre si quanto à acurácia, precisão e robustez, apresentando uso questionável no campo. / This thesis consists of 4 studies, with the objective to assess non-nutritional factors that may affect milk urea nitrogen concentration (MUN) of dairy cows from a commercial herd, developing models for their prediction, as well as, validating prediction models from the literature. The first trial was conducted to evaluate methods and time of storage on the results of milk analysis (concentration of fat, protein, lactose and total solids (TS), somatic cells count (SCC) and MUN). Milk was collected from a bulk tank, poured into 210 vials and preserved with bronopol. Samples were used in a completely randomized design with a 4X5+1 factorial arrangement of treatments. One factor was storage method: 1) refrigerated (R), 2) frozen (F), 3) stored at controlled temperature (CT) and 4) stored at variable temperature (VT). The other factor was storage time of samples: 3, 6, 9, 12 and 15 days after collection, plus day 0, used as control. Analysis of variance, regression analysis up to quadratic effect and orthogonal contrasts were done. Somatic cells count was analyzed as natural log transformation (LSCC). Fat concentration showed significant linear decreases, in function of time, for CT and VT, as well as, total solids concentration and LSCC for all storage methods. Milk urea nitrogen showed lack of fit, through time, for all storage methods. For the other 3 studies, 8,833 observations were used, coming from 855 Holstein cows, from September/2000 up to January/2002. Data were collected on the milk sampling day, which was done monthly. Calving seasons (CS) were divided in summer and winter. The objective of the second study was to investigate further the influence of non-nutritional factors on MUN. Simple linear regression analyses were done, using all other collected data as independent variable and MUN as dependent variable. Milk production and milk protein concentration were the most associated factors with MUN concentrations. The objective of the third study was to develop models to estimate MUN, in function of days in milk (DIM), lactation number and calving season, for field conditions. To estimate MUN, a model, proposed by Wood (1967) to describe the lactation curve, was used. Models were adjusted by least square methodology. Concentrations of MUN showed similar pattern to the lactation curve, in function of DIM, differing among 1 st , 2 nd , 3 rd and 4 th -5 th lactations and being influenced by calving season. The objective of the fourth study was to validate three models for predicting MUN. Model 1 was MUN = UN/12.54, model 2 was MUN = UN/17.6 and model 3 was MUN = UN/(0.0259 x BW), where UN = urinary nitrogen and BW = body weight. To evaluate those models, accuracy, precision and robustness were tested. Considering the three methods of estimating dry matter intake of animals, it’s possible to conclude that the three models for predicting MUN differ among themselves, regarding accuracy, precision and robustness, presenting questionable use in the field.

Na gestação há aumento da proliferação e redução da apoptose das células b pancreáticas. Prolactina (PRL) desencadeia estas mudanças, que são revertidas após o parto mesmo na presença de PRL. In vitro, dexametasona (DEX) se contrapõe a PRL. Avaliamos se o estresse do retículo endoplasmático (ERE) está envolvido na apoptose do pós-parto e se os glicocorticóides (GC) participam deste mecanismo. A fragmentação do DNA aumenta no 3° dia pós-parto (L3), em paralelo com a diminuição de pAKT e aumento do TRB3, indutor da apoptose por ERE. BiP, ATF4, CHOP, e a ligação de CHOP e CHOP-ATF4 no promotor do TRB3 aumentam em L3. O inibidor do ERE PBA restaurou os níveis de pAKT e CHOP e inibiu a apoptose. Células RINm5F tratadas com DEX (24h) têm aumento de BiP e ATF4, de p-eIF2 e do XBP-1 ativo. DEX também induz TRB3, mas inibe a ligação de CHOP ao TRB3. O tratamento por 72h não altera p-eIF2a, diminui XBP-1 ativo e promove apoptose, único evento revertido pela PRL. Concluímos que a apoptose das ilhotas em L3 é desencadeada por ERE, mas os GC não induzem este mecanismo. / During gestation occurs increase on the proliferation and apoptosis reduction of pancreatic b cells. Prolactin (PRL) promotes these changes which are reverted after delivery. Dexametasone (DEX) in vitro opposed to PRL. We evaluate whether endoplasmatic reticulum stress (ERS) was involved on post-delivery apoptosis and glycocorticoids (GC) participate on this mechanism. DNA fragmentation increased on the 3rd day post-delivery (L3), in parallel with pAKT diminution and inductor of apoptosis-TRB3 augment by ERS. BiP, ATF4, CHOP along with binding of CHOP and CHOP-ATF4 to the TRB3 promoter increased in L3. ERS inhibitor-PBA restored pAKT, CHOP levels and inhibited apoptosis. RINm5F cells with DEX (24h) showed increase in BiP, ATF4, p-eIF2 and in active XBP-1. DEX induced TRB3, but inhibited the binding of CHOP to TRB3. The 72h treatment did not alter p-eIF2a, diminished active XBP-1 and promoted apoptosis; the unique event reverted by PRL. We concluded that apoptosis of islets in L3 is generated by ERS; nevertheless this mechanism is not induced by GC.

O objetivo do experimento foi verificar o efeito da adição do óleo de soja, óleo de linhaça, óleo de coco babaçu e sebo bovino na ração de fêmeas suínas lactantes. As dietas eram energeticamente altas, sendo uma dieta basal acrescida em 8% por diferentes fontes de energia, (1) óleo de soja, (2) óleo de linhaça, (3) óleo de coco e (4) gordura animal, tratamentos 1, 2, 3 e 4 respectivamente. O experimento foi realizado na Fazenda Santa Rosa, Leme, SP. As variáveis avaliadas foram peso inicial, aos 100 dias de gestação (PI), peso à desmama (PD), espessura de toucinho aos 100 dias de gestação (ETI), espessura de toucinho à desmama (ETD), mudanças corporais no período lactacional como perda de peso (PP), perda de espessura de toucinho (PET), produção de leite (PL) e peso dos leitões (Ple) nos dias 7, 14 e 21 da lactação, intervalo desmama estro (IDE), duração do estro (DE) e concentrações de estrógeno (Es) à desmama, 48 horas após a desmama e no estro. A espessura de toucinho foi medida no P2. A técnica de PL foi realizada pela técnica de peso dos leitões antes e depois das mamadas. O manejo para diagnóstico do estro foi realizado duas vezes ao dia. As coletas de sangue foram realizadas em 3 ocasiões à desmama (Dia 1), 48 horas após a desmama (Dia 2) e na comprovação do estro (Dia 3). As análises da (Es) foram realizadas pela técnica de radioimunoensaio. Foram utilizadas 24 fêmeas, em um delineamento inteiramente ao acaso. Os resultados foram analisados através do programa computacional Statistical Analysis System (SAS Institute Inc., 1985) submetidos à análise de variância pelo procedimento GLM (PROC GLM). Para os valores de peso, espessura de toucinho, bem como das mudanças no período não houve diferença significativa, e os resultados foram para PI 257,7; 259,3; 265,0 e 267,0 quilos e para PD 231,3; 217,4; 224,9 e 225,0 quilos para os tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Os valores de 17,0; 16,5; 16,5; 16,0 milímetros foram para ETI e 13,2; 12,13; 12,5 e 12,0 mm para ETD nos tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. A PP durante a lactação foi de 44,4; 41,9; 40,1 e 39,1 para os tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Já a PET apresentou médias de 3,8; 4,2; 4,0 e 4,0 mm nos tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Não foi encontrada diferença significativa para PL, bem como para os diferentes dias de mensurações tendo como resultados no 7º dia 10,13; 9,43; 8,98 e 8,85 Kg para os diferentes tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. No 14º dia os valores médios para os tratamentos foram de 10,12; 11,20; 10,26 e 8,79 Kg, respectivamente, e os valores de 11,34; 10,47; 10,56 e 10,76 Kg para os tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente para o 21º dia. O peso dos leitões não foi significativo entre os tratamentos, mas apresentou significância nos três diferentes tempos (P < 0,01) e os valores médios foram de 2,87; 2,95; 2,83 e 2,9 Kg para os tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente para o 7º dia de amamentação, de 5,01; 4,88; 4,8 e 4,75 Kg nos tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente para 14º dia. Já para o 21º dia os valores nos tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente foram de 6,80; 6,58; 6,56 e 6,82 Kg. O IDE e DE não apresentaram diferença significativa e tiveram como médias nos respectivos tratamentos 1, 2, 3 e 4 de 74,0; 68,0; 70,3 e 78,7 horas para IDE e 57,6; 62,0; 64,0 e 72,0 para DE. Para as médias de Es não houve significância e estas apresentaram os seguintes valores de 10,25; 12,82; 9,65 e 8,71 pg/ml nos respectivos tratamentos 1, 2, 3 e 4 no dia 1. Para o dia 2 os valores nos tratamentos 1, 2, 3 e 4 foram de 25,8; 27,39; 24,64 e 32,12 pg/ml respectivamente, e os valores de 83,6; 79,14 e 77,64 pg/ml para os tratamentos 1, 2, 3 e 4, respectivamente referentes ao dia 3. / Twenty-four Dalland C40 sows were used in one experiment to study the effect of dietary vegetable oil or tallow on productive and reproductive parameters. All sows were fed a corn-soybean meal diet supplemented with 8% soybean (T1), linseed (T2), coconut (T3) oil or tallow (T4) from day 100 of gestation and throughout the lactation period. Sow initial weight and backfat thickness were determined at day 100 of gestation (ISW and IBT, respectively), and at weaning (WSW and WBT, respectively). Sow weight and backfat thickness losses (WL and BTL, respectively) were calculated, and milk yield (MY) was estimated at day 7, 14 and 21 of lactation by weighing the litter before and after suckling. Interval weaning estrus (IWE), and estrus duration (ED), and piglet weight (PW) were recorded. Blood samples were taken at weaning (day 1), and 48 hours after weaning (day 2), and at onset of estrus (day 3) for estradiol (E2) determination. There were no treatment effects for the parameters studied. The means for E2 were 10.25; 12.82; 9.65 e 8.71 pg/ml (day 1), and 25.8; 27.39; 24.64 e 32.12 pg/ml (day 2), and 83.6; 79.14 e 7764 pg/ml (day 3) for treatment 1, 2, 3 e 4, respectively. Means for E2 on day 3 were higher than values observed on day 1 and 2.

Developing solutions to the metabolic stress experienced by cows during the transition period is very important because it can negatively influence lactational performance. The objectives were to: 1) compare physiological changes through body weight (BW) and concentrations of non-esterified fatty acids (NEFA) and β-hydroxybutyric acid (BHBA) and 2) evaluate feed intake, milk production, and energy balance (EB) of cows fed brown midrib corn silage (BMRCS)-based diets when compared with conventional corn silage (CCS)-based diets during the transition. At 4 wk prior to parturition, 40 dry multiparous Holstein cows were randomly assigned treatments. The treatment groups consisted of 2 close-up transition diets (CCS-based and BMRCS-based diet) offered to 2 groups of 20 cows each beginning at 4 wk prepartum. After calving, 10 cows from each prepartum group were individually fed one of four dietary treatments. The four dietary treatments postpartum were defined as follows: 1) CC = CCS-based close-up diet + CCS-based lactation diet; 2) CB = CCS-based close-up diet + BMRCS-based lactation diet; 3) BB = BMRCS-based close-up diet + BMRCS-based lactation diet; 4) BC = BMRCS-based close-up diet + CCS-based lactation diet. Cows were sampled weekly for feed intake, and feed composition was taken monthly. After calving, milk yields were recorded daily and milk components were analyzed monthly. Body weights were taken twice per week on wk -4, -2, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, and 20. Blood serum was sampled 3 times per week from wk -4 through 4 and then on wk 6, 8, 14, and 20. Rumen fluid was sampled on wk -4, 4, 8, 14, and 20. Feeding BMRCS-based diets during the transition did have a positive influence on dry matter intake, milk production, and energy balance. Interestingly, feeding BMRCS-based diets only during the close-up period and feeding a CCS-based diet during the lactation had similar positive effects as feeding a BMRCS-based diet through the dry period and during the lactation. This finding is meaningful because producers, especially in the Intermountain West, have experienced BMR crop yields that have been less than that of conventional crop yields and may be unwilling to utilize BMRCS in dairy rations. However, if feeding a BMRCS-based diet for a limited amount of time is beneficial, producers could be more willing to utilize this silage hybrid as an important transition period management tool.

Le travail de thèse propose la construction d'un modèle de la vache laitière composé de trois modèles correspondant à des niveaux de représentation différents de la vache et présentant une fonctionnalité spécifique. Ces modèles, téléonomique, énergétique et métabolique s'agencent entre eux de façon hiérarchique. Le modèle téléonomique se situe au niveau de l'animal en tant qu'organisme vivant assurant sa survie et la pérennité de son espèce et possède une fonction de pilotage du modèle énergétique. Il s'agit d'un modèle de la dynamique des priorités d'une femelle entre fonctions physiologiques au cours de sa vie rythmée par la succession de cycles de reproduction. Ce modèle produit une trajectoire de référence et contrôle le modèle énergétique à travers deux voies traduisant l'homéorhèse et l'homéostase. Le modèle énergétique se situe au niveau du métabolisme énergétique de l'animal et possède une fonction de prédiction des performances. Il s'agit d'un modèle de la dynamique de partition de l'énergie ingérée. Ce modèle simule les performances de la vache (croissance, réserves corporelles, entretien, gestation, lactation, ingestion) au cours de sa vie et durant les cycles gestation/lactation. Le modèle métabolique se situe au niveau du métabolisme inter-organes et possède une fonction d'interprétation métabolique des flux de matière du modèle énergétique. Il s'agit d'un modèle de la dynamique des flux de métabolites conditionnés par les flux de matière du modèle énergétique au cours de la lactation. Ce modèle simule les teneurs en triglycérides du foie et des métabolites circulants dans le plasma au cours de la lactation.

Mother's milk provides multiple benefits to the offspring. However, xenobiotics transferred into breast milk may pose a risk to the nursing infant. The breast cancer resistance protein (BCRP) actively transports xenobiotics into breast milk. BCRP also transports nutrients, like riboflavin, and together with recently identified riboflavin transporters (RFT), may provide a mechanism for riboflavin secretion into breast milk. Expression of RFT in the mammary gland remained unknown. Our objective was to characterize Bcrp and Rft mRNA expression in the mammary gland of FVB/N mice, and investigate a strategy to decrease excretion of BCRP-transported xenobiotics into the milk using riboflavin intervention. Rft and Bcrp mRNA were upregulated in the mammary gland of lactating mice. An intravenous riboflavin administration significantly reduced the levels of BCRP-transported cimetidine in milk. This study demonstrates the use of riboflavin to exploit the function of mammary BCRP in order to reduce xenobiotic secretion into breast milk.

Mother's milk provides multiple benefits to the offspring. However, xenobiotics transferred into breast milk may pose a risk to the nursing infant. The breast cancer resistance protein (BCRP) actively transports xenobiotics into breast milk. BCRP also transports nutrients, like riboflavin, and together with recently identified riboflavin transporters (RFT), may provide a mechanism for riboflavin secretion into breast milk. Expression of RFT in the mammary gland remained unknown. Our objective was to characterize Bcrp and Rft mRNA expression in the mammary gland of FVB/N mice, and investigate a strategy to decrease excretion of BCRP-transported xenobiotics into the milk using riboflavin intervention. Rft and Bcrp mRNA were upregulated in the mammary gland of lactating mice. An intravenous riboflavin administration significantly reduced the levels of BCRP-transported cimetidine in milk. This study demonstrates the use of riboflavin to exploit the function of mammary BCRP in order to reduce xenobiotic secretion into breast milk.