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Engineering analysis of low enriched uranium fuel using improved zirconium hydride cross sectionsCandalino, Robert Wilcox 30 October 2006 (has links)
A neutronic and thermal hydraulic analysis of the 1-MW TRIGA research reactor
at the Texas A&M University Nuclear Science Center using a new low enriched uranium
fuel (named 30/20 fuel) was completed. This analysis provides safety assessment for the
change out of the existing high enriched uranium fuel to this high-burnup, low enriched
uranium fuel design. The codes MCNP and Monteburns were utilized for the neutronic
analysis while the code PARET was used to determine fuel and cladding temperatures.
All of these simulations used improved zirconium hydride cross sections that were
provided by Dr. Ayman Hawari at North Carolina State University. The neutronic and
thermal analysis showed that the reactor will operate with approximately the same fuel
lifetime as the current high enriched uranium fuel and stay within the thermal and safety
limits for the facility. It was also determined that the control rod worths and the
temperature coefficient of reactivity would provide sufficient negative reactivity to
control the reactor during the fuelâÂÂs complete lifetime.
An assessment of the fuelâÂÂs viability for use with the Advanced Fuel Cycle
InitiativeâÂÂs Reactor Accelerator Coupling Experiments program was also performed.
The objective of this study was to confirm the continued viability of these experiments with the reactor operating using this new fuel. For these experiments, the accelerator
driven system must produce fission heating in excess of 1 kW when driven by a 20 kW
accelerator system. This criterion was met using the new fuel. Therefore the change out
of the fuel will not affect the viability of these experiments.
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Estudo do processo de fabricação de alvos de folhas finas de urânio metálico para produção de Mo-99 / Study of the process of fine metallic uranium sheet targeting for Mo-99 productionSouza, José Antonio Batista de 05 October 2018 (has links)
O Tecnécio-99m (99mTc), gerado a partir do decaimento do Molibdênio-99 (99Mo), é o radionuclídeo mais conveniente para a execução de procedimentos de diagnósticos médicos, devido à sua emissão gama bem característica e de fácil detecção. O método utilizado para produzir 99Mo é através da fissão do 235U incorporado nos chamados alvos de irradiação. Duas rotas estão sendo desenvolvidas para a produção do 99Mo por fissão para o Reator Multipropósito Brasileiro (RMB), ambas utilizando urânio de baixo enriquecimento (LEU): 1) A primeira a dissolução básica, que é baseada na tecnologia de alvos de dispersão UAlx-Al. 2) A segunda emprega a dissolução ácida de alvos de folhas finas de urânio metálico. A principal vantagem dos alvos de folha fina de urânio metálico sobre os alvos de dispersão UAlx-Al é a alta densidade do urânio metálico. Com o intuito de compreender e otimizar o processo de fabricação de alvos de folhas finas foi realizado um estudo da fusão do urânio metálico, laminação de folhas finas, caracterização microestrutural e montagem dos alvos, definindo assim, os procedimentos específicos para a produção desse tipo de alvo com as características dos alvos fabricados internacionalmente. Os resultados obtidos mostraram que o processo de fabricação dos lingotes e de lâminas de urânio metálico por meio de laminação a quente possibilitaram a obtenção de lâminas com espessura entre 250 e 300 μm. O processo de laminação a frio possibilitou a obtenção de folhas finas com espessura de ±125 μm que atende à especificação internacional. O uso de óxido de alumínio como material para prevenir caldeamento do tablete de urânio mostrou-se eficiente, substituindo com vantagens o uso de óxido de ítrio. A microestrutura após o tratamento térmico apresentou grãos equiaxiais pequenos, e a realização de um resfriamento rápido de 5 minutos após o tratamento térmico foi suficiente para se eliminar a textura da folha fina de urânio metálico. O processo de montagem das folhas finas no alvo tubular foi realizado por pré-conformação da folha fina, facilitando a montagem. O processo de consolidação do alvo foi realizado por expansão por tração e a folga após a consolidação (\"gap de ar\") mostrou-satisfatória. As dimensões finais dos alvos tubulares atenderam à especificação internacional. / Technetium-99m (99mTc) is generated from the decay of Molybdenum-99 (99Mo). This element is the most convenient radionuclide for application in medical diagnostic procedures, once that its gamma emission is well known and of easily detected. The method used to produce 99Mo is through fission of the 235U embedded in so-called irradiation targets. Two routes are being developed for the production of 99Mo per fission to the Brazilian Multipurpose Reactor (RMB), both using low enriched uranium (LEU): 1) The first basic dissolution, which is based on the technology of dispersion targets UAlx-Al. 2) The second employs the acidic dissolution of thin sheet targets of metallic uranium. The main advantage of uranium metal foil targets on the UAlx-Al dispersion targets is the high density of metallic uranium. In order to understand and optimize the process of manufacturing thin sheet targets, about the fusion of metallic uranium, thin sheet lamination, microstructural characterization and assembly of the target was carried out. Therefore the specific procedures for the production of this type of target with the characteristics of the targets manufactured internationally could be defined. The results showed that the process of manufacturing ingots and sheets of metallic uranium by hot rolling allows obtaining sheets with thickness between 250 and 300 μm. The cold rolling process allows obtaining thin sheets with a thickness of ± 125 μm which are in accordance with the international specification. The use of aluminum oxide as a material to prevent uranium tablet firing proved to be efficient, replacing with advantage the use of yttrium oxide. The microstructure after the heat treatment showed small equiaxial grains. A fast cooling of 5 minutes after the heat treatment was enough to eliminate the texture of the thin sheet of metallic uranium. The process of assembling the thin sheets in the tubular target was performed by preforming the thin sheet, facilitating the assembly. The process of consolidating the target was performed by tensile expansion and the clearance after consolidation (\"air gap\") was satisfactory. The final dimensions of the tubular targets have met the international specification.
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Estudo do processo de fabricação de alvos de folhas finas de urânio metálico para produção de Mo-99 / Study of the process of fine metallic uranium sheet targeting for Mo-99 productionJosé Antonio Batista de Souza 05 October 2018 (has links)
O Tecnécio-99m (99mTc), gerado a partir do decaimento do Molibdênio-99 (99Mo), é o radionuclídeo mais conveniente para a execução de procedimentos de diagnósticos médicos, devido à sua emissão gama bem característica e de fácil detecção. O método utilizado para produzir 99Mo é através da fissão do 235U incorporado nos chamados alvos de irradiação. Duas rotas estão sendo desenvolvidas para a produção do 99Mo por fissão para o Reator Multipropósito Brasileiro (RMB), ambas utilizando urânio de baixo enriquecimento (LEU): 1) A primeira a dissolução básica, que é baseada na tecnologia de alvos de dispersão UAlx-Al. 2) A segunda emprega a dissolução ácida de alvos de folhas finas de urânio metálico. A principal vantagem dos alvos de folha fina de urânio metálico sobre os alvos de dispersão UAlx-Al é a alta densidade do urânio metálico. Com o intuito de compreender e otimizar o processo de fabricação de alvos de folhas finas foi realizado um estudo da fusão do urânio metálico, laminação de folhas finas, caracterização microestrutural e montagem dos alvos, definindo assim, os procedimentos específicos para a produção desse tipo de alvo com as características dos alvos fabricados internacionalmente. Os resultados obtidos mostraram que o processo de fabricação dos lingotes e de lâminas de urânio metálico por meio de laminação a quente possibilitaram a obtenção de lâminas com espessura entre 250 e 300 μm. O processo de laminação a frio possibilitou a obtenção de folhas finas com espessura de ±125 μm que atende à especificação internacional. O uso de óxido de alumínio como material para prevenir caldeamento do tablete de urânio mostrou-se eficiente, substituindo com vantagens o uso de óxido de ítrio. A microestrutura após o tratamento térmico apresentou grãos equiaxiais pequenos, e a realização de um resfriamento rápido de 5 minutos após o tratamento térmico foi suficiente para se eliminar a textura da folha fina de urânio metálico. O processo de montagem das folhas finas no alvo tubular foi realizado por pré-conformação da folha fina, facilitando a montagem. O processo de consolidação do alvo foi realizado por expansão por tração e a folga após a consolidação (\"gap de ar\") mostrou-satisfatória. As dimensões finais dos alvos tubulares atenderam à especificação internacional. / Technetium-99m (99mTc) is generated from the decay of Molybdenum-99 (99Mo). This element is the most convenient radionuclide for application in medical diagnostic procedures, once that its gamma emission is well known and of easily detected. The method used to produce 99Mo is through fission of the 235U embedded in so-called irradiation targets. Two routes are being developed for the production of 99Mo per fission to the Brazilian Multipurpose Reactor (RMB), both using low enriched uranium (LEU): 1) The first basic dissolution, which is based on the technology of dispersion targets UAlx-Al. 2) The second employs the acidic dissolution of thin sheet targets of metallic uranium. The main advantage of uranium metal foil targets on the UAlx-Al dispersion targets is the high density of metallic uranium. In order to understand and optimize the process of manufacturing thin sheet targets, about the fusion of metallic uranium, thin sheet lamination, microstructural characterization and assembly of the target was carried out. Therefore the specific procedures for the production of this type of target with the characteristics of the targets manufactured internationally could be defined. The results showed that the process of manufacturing ingots and sheets of metallic uranium by hot rolling allows obtaining sheets with thickness between 250 and 300 μm. The cold rolling process allows obtaining thin sheets with a thickness of ± 125 μm which are in accordance with the international specification. The use of aluminum oxide as a material to prevent uranium tablet firing proved to be efficient, replacing with advantage the use of yttrium oxide. The microstructure after the heat treatment showed small equiaxial grains. A fast cooling of 5 minutes after the heat treatment was enough to eliminate the texture of the thin sheet of metallic uranium. The process of assembling the thin sheets in the tubular target was performed by preforming the thin sheet, facilitating the assembly. The process of consolidating the target was performed by tensile expansion and the clearance after consolidation (\"air gap\") was satisfactory. The final dimensions of the tubular targets have met the international specification.
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Conception et synthèse d'analogues de Leu enképhalines ciblant le récepteur opioïdergique deltaProteau-Gagné, Arnaud January 2014 (has links)
Cet ouvrage porte sur la conception, la synthèse, les propriétés physico-chimiques et les propriétés pharmacologiques de peptides analogues de la Leu enképhaline. Ces travaux ont été effectués dans une collaboration entre les laboratoires des Pr Yves Dory et Louis Gendron. Le but à long terme de cette recherche est de développer des analgésiques (antidouleurs) basés sur le squelette de la Leu enképhaline, mais possédant une action orale. Bien sûr, par ces recherches, la compréhension des interactions intermoléculaires entre la Leu enképhaline et sa cible biologique (le récepteur opioïdergique delta; DOP) a pu être améliorée. Les informations recueillies par ces travaux pourront être d’une utilité notoire dans le développement futur d’analgésiques. Trois articles originaux sont insérés dans cet ouvrage (chapitres 1 et 3).
Une introduction détaillée sur l’état des connaissances sur les analgésiques, plus particulièrement des peptides opioïdes, est présentée en premier lieu.
Le chapitre 1 présente une série d’analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides par des alcènes. La deuxième section de ce chapitre présente une amélioration portée à la synthèse de ces analogues (réaction de déconjugaison cinétique). Aux chapitres 2 et 3 sont présentés d’autres analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides. Le chapitre 2 comporte les remplacements de type ester et N-méthyl amide. Le chapitre 3 comporte le remplacement de type triazole, obtenu par chimie de type « click ».
Le chapitre 4 comporte des analogues de la Leu enképhaline obtenus par modification des chaînes latérales du peptide. Les chaînes des acides aminés 2 et 5 ont été modifiées pour obtenir des peptides plus sélectifs pour DOP, ainsi que pour avoir la possibilité de marquer le peptide avec un atome radioactif. L’annexe 5 relate la synthèse du SB-235863. Ce composé est un agoniste sélectif de DOP dérivé de la codéine.
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IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF CONTACT SITES BETWEEN HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN AND LUTEINIZING HORMONE/CHORIOGONADOTROPIN RECEPTORJeoung, Myoungkun 01 January 2003 (has links)
The luteinizing hormone receptor (LHR) belongs to the G protein-coupled receptorfamily. It consists of two distinct domains; the N-terminal extracellular exodomain and themembrane associated endodomain which includes 7 transmembrane domains, 3 exoloops, 3cytoloops and a C-terminal tail. Sequence alignment and computer modeling suggest thepresence of Leu Rich Repeat (LRR) motifs in the exodomain. Although their structuralsimilarity is high, each LRR is not equally important for hormone binding. Ala-scanning andtruncation studies performed in our laboratory suggest that LRR2 and LRR4 appear to be themost crucial. The Ala-scanning data suggest that Leu103 and Ile105 in LRR4 are important forhormone binding. However, it is not clear whether these two residues make direct contact withhuman chorionic gonadotropin (hCG) or if they are necessary for the overall structural integrityof LRR4. In this work, the LHR peptide mimics of LRR4 were used for photoaffinity labeling todetermine whether Leu103 and Ile105 directly interact with hormone. Furthermore, LRR4peptides containing the photoactivable benzoylphenylalanine (Bpa) were used to determinewhether the LRR structure really exists in the LHR exodomain, whether LRR 4 interact withhCG, and which residues of LRR4 interact with hCG. Bpa was directly incorporated intodifferent positions of the LRR4 peptide sequence to examine the labeling ability of individualamino acids. The results suggest that LRR4, in particular the sequence of Lys101-Cys106,makes direct contact with hCG. However Leu103 and Ile105 do not interact with hCG but mayform the hydrophobic core of the LRR4 loop, which appears to be crucial for the LRR structure.Existing data suggest that glycoprotein hormones initially bind the exodomain. Thehormone/exodomain complex undergoes conformational adjustments and stimulates theendodomain of the receptor to generate hormone signals. The exoloops modulate hormonebinding and signaling; however, little is known about whether the hormone/exodomain complexcontacts the endodomain. To address this issue, we investigated whether the exoloops interactwith the hormone. First, we examined exoloop 3 that connects transmembrane domains 6 and 7which are important for signal generation. We present the first physical evidence that LHRexoloop 3 interacts with hCG.
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Conception et synthèse d'analogues de Leu enképhalines ciblant le récepteur opioïdergique deltaProteau-Gagné, Arnaud January 2014 (has links)
Cet ouvrage porte sur la conception, la synthèse, les propriétés physico-chimiques et les propriétés pharmacologiques de peptides analogues de la Leu enképhaline. Ces travaux ont été effectués dans une collaboration entre les laboratoires des Pr Yves Dory et Louis Gendron. Le but à long terme de cette recherche est de développer des analgésiques (antidouleurs) basés sur le squelette de la Leu enképhaline, mais possédant une action orale. Bien sûr, par ces recherches, la compréhension des interactions intermoléculaires entre la Leu enképhaline et sa cible biologique (le récepteur opioïdergique delta; DOP) a pu être améliorée. Les informations recueillies par ces travaux pourront être d’une utilité notoire dans le développement futur d’analgésiques. Trois articles originaux sont insérés dans cet ouvrage (chapitres 1 et 3).
Une introduction détaillée sur l’état des connaissances sur les analgésiques, plus particulièrement des peptides opioïdes, est présentée en premier lieu.
Le chapitre 1 présente une série d’analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides par des alcènes. La deuxième section de ce chapitre présente une amélioration portée à la synthèse de ces analogues (réaction de déconjugaison cinétique). Aux chapitres 2 et 3 sont présentés d’autres analogues d’enképhalines obtenus par remplacement systématique des amides. Le chapitre 2 comporte les remplacements de type ester et N-méthyl amide. Le chapitre 3 comporte le remplacement de type triazole, obtenu par chimie de type « click ».
Le chapitre 4 comporte des analogues de la Leu enképhaline obtenus par modification des chaînes latérales du peptide. Les chaînes des acides aminés 2 et 5 ont été modifiées pour obtenir des peptides plus sélectifs pour DOP, ainsi que pour avoir la possibilité de marquer le peptide avec un atome radioactif. L’annexe 5 relate la synthèse du SB-235863. Ce composé est un agoniste sélectif de DOP dérivé de la codéine.
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Développement d’inhibiteurs pharmacologiques de PACE4 pour le traitement du cancer de la prostate / Development of Pharmacological PACE4 Inhibitors for Prostate Cancer TherapyLevesque, Christine January 2014 (has links)
Résumé : La protéolyse par les proprotéines convertases (PC) représente une étape cruciale de maturation pour de nombreux peptides et protéines destinés aux voies de sécrétions cellulaires. Parmi ces substrats des PC, de nombreuses molécules participent aux étapes clés de progression tumorale. L’enzyme PACE4, une des PC, est d’ailleurs surexprimée dans le cancer de la prostate et des études antérieures réalisées dans notre laboratoire démontrent que cette protéase occupe un rôle essentiel et non redondant dans la progression du cancer de la prostate. Puisque PACE4 représente une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du cancer de la prostate, l’objectif principal des travaux présentés dans cette thèse vise à développer un inhibiteur pharmacologique de PACE4 et d’évaluer son potentiel thérapeutique. Le développement d’inhibiteur spécifique à la PACE4 représente un défi de taille, puisque le site actif des PC démontre un fort niveau d’homologie. Bien que les sous-sites S1 à S4 des PC soient hautement conservés, la littérature suggère qu’il existe des déterminants moléculaires exploitables au sein des sous-sites S5 à S8. Ainsi, ces observations suggèrent qu’une sélectivité d’inhibition pourrait provenir de courts peptides. En analysant les profils d’inhibition obtenus pour divers peptides inhibiteurs des PC, la séquence Ac-LLLLRVKR-NH[indice inférieur 2], nommée Multi-Leu, a été identifiée comme inhibiteur permettant d’obtenir une préférence d’inhibition 20 fois plus importante pour PACE4 que pour Furine. Dans le but d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques du composé et permettre son utilisation comme inhibiteur pharmacologique, des études de relation structure-activité ont été conduites. Ces études ont permis de déterminer que le peptide Multi-Leu est sujet à une dégradation par des exopeptidases, et par conséquent l’addition d’acides aminés non naturels aux extrémités N et C-terminales permet d’augmenter la stabilité du composé. Suivant cette étude, la modification amidinobenzylamide (Amba) a été introduite en position P1, permettant d’augmenter la puissance d’inhibition du composé, ainsi qu’un stéréoisomère D-Leucine en position P8. La caractérisation du potentiel inhibiteur du peptide Ac-[DLeu]LLLRVK-Amba démontre l’efficacité du peptide in vivo alors qu’une administration par voie intra veineuse du composé parvient à freiner la progression tumorale dans un modèle de xénogreffes de cancer de la prostate. Dans ce modèle, l’analogue du peptide Multi-Leu parvient à bloquer la néovascularisation tumorale en plus d’induire la quiescence et l’apoptose dans les tumeurs traitées. // Abstract : Numerous secreted peptides or proteins require a proteolytic activation by the proprotein convertases (PC) to fully gain their biologic activities. Among substrates of the PC family, there exist various cancer-related molecules. The enzyme PACE4, one of the seven kexinlike PC has been demonstrated to be overexpressed in prostate cancer and to have a nonredundant role in prostate cancer progression. Since PACE4 is a validated therapeutic target for prostate cancer, the main aim of this thesis was to develop a pharmacologic PACE4 inhibitor and to evaluate its therapeutic potential. The development of PACE4 specific inhibitors represents a challenge since PC share an important homology level within their active site. Whereas S1 to S4 subsites appear to be highly homologous within the PC family, litterature suggests that significant differences exist in subsites S5 and beyond, suggesting that peptide compound could result in specific inhibitors. In this thesis, the Multi-Leu peptide (Ac-LLLLRVKR-NH[subscript 2]) was identified as a selective PACE4 inhibitor, which displays a 20-fold inhibitory preference toward PACE4 over furin. In order to improve Multi-Leu peptide pharmacokinetic profile, structureactivities relationship studies were performed and allowed for the identification of two modifications that increase both inhibitory properties and stability of this molecule. Peptide resulting from introduction of an arginine mimetic residue amidinobenzylamide (Amba) in P1 and a stereoisomer D-Leucine in position P8 displayed an improved pharmacokinetic profile. Futhermore, intravenous administration of the compound Ac-[DLeu]LLLRVKAmba significantly inhibited prostate cancer progression in a LNCaP xenograft model of prostate cancer. This Multi-Leu peptide analog also inhibited tumor neovascularisation along with inducing cell quiescence and apoptosis in tumors of treated animals.
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Développement de nanomédicaments innovants pour vaincre la douleur : une alternative à la morphine / A new painkiller nanomedicine to by-pass the blood-brain-barrier and the use of morphineFeng, Jiao 14 December 2018 (has links)
Les neuropeptides endogènes chez l’homme, tels que les enképhalines et endomorphines, ont un potentiel thérapeutique considérable dans le traitement de la douleur. Ils agissent en activant les récepteurs opioïdes qui sont très largement distribués dans le système nerveux central ainsi que dans plusieurs tissus périphériques. Ces neuropeptides présentent, cependant, un certain nombre d’inconvénients qui limitent de manière importante leur efficacité thérapeutique. Tout d’abord, en raison de leur hydrophilie, ils ne passent pas la barrière sang/système nerveux, ce qui limite leur accès aux récepteurs opioïdes. De plus, ils présentent un temps de demi-vie plasmatique relativement court du fait d’une métabolisation rapide. Enfin, pour être efficaces, ces neuropeptides devraient résister à la protéolyse dans le système circulatoire et être suffisamment hydrophobes pour traverser ces barrières hémato-nerveuses.Le but de la thèse a consisté à créer de nouveaux nanomédicaments à base d’endorphines pour vectoriser et combattre la douleur de manière efficace.. Dans ce but, a été établi une liaison chimique covalente, enzymatiquement clivable (ester ou amide), entre le squalène (SQ, un lipide naturel et biocompatible) et le neuropeptide. Ce couplage donne lieu à des prodrogues qui ont la capacité de s'auto-assembler en nanoparticules (NPs) dans l'eau sans l’aide d'un agent tensio-actif. D’une manière générale, cette technologie présente de nombreux avantages tels qu’un taux de charge élevé en principe actif, une protection efficace de celui-ci vis-à-vis de la métabolisation et l’absence de phénomène de « burst release ».Durant ce travail de thèse, nous avons pu montrer pour la première fois que les Leu-enképhalines (LENK) pouvaient devenir efficaces pharmacologiquement une fois couplées au squalène, via une liaison amide (Am), ou via un bras espaceur, tel que le dioxycarbonyl (Diox), ou le diglycolate (Dig). Les prodrogues résultant de ce couplage ont toutes montré des propriétés d’auto-assemblage en milieu aqueux. Cette nanoformulation à base de squalène a permis, d’une part de protéger la LENK de la métabolisation rapide dans le plasma et d’autre part, de lui conférer un effet anti-hyperalgésique significatif dans un modèle de douleur inflammatoire induite chez le rat par la carragénine (test de Hargreaves). Il est important de souligner que cet effet anti-hyperalgésique a duré 3 fois plus longtemps qu’avec la morphine. Un prétraitement avec un antagoniste des récepteurs opioїdes imperméable à la BHE, comme la méthylnaloxone a complètement antagonisé l’effet anti-hyperalgésique des nanoparticules de LENK-SQ, démontrant ainsi que celles-ci agissent via les récepteurs opioïdes périphériques. De plus, l’étude de biodistribution de NPs LENK-SQ fluorescentes a montré une forte accumulation des celles-ci au niveau de la patte œdémateuse, mais aussi dans le foie, la rate et les poumons alors qu’aucun signal n’a pu être détecté au niveau cérébral, ce qui confirme bien l’effet périphérique de ces nanoparticules. Enfin, des études toxicologiques ont montré que malgré l’accumulation des NPs dans le foie, les taux d’aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) n’ont pas augmenté garantissant ainsi l’innocuité des NPs LENK-SQ après leur injection i.v. Cette étude représente une approche innovante et prometteuse permettant une distribution ciblée du neuropeptide endogène LENK dans les tissus œdémateux pour soulager efficacement la douleur inflammatoire. / Enkephalin is an endogenous pentapeptide producing potent analgesia by activating opioid receptors located on central and peripheral neuronal cell membranes. However, its clinical use has historically been limited due to pharmacokinetic issues, including restricted plasma stability and blood brain barrier impermeability. The aim of this project is to create a new enkephalin-based nanomedicine targeting pain, using biocompatible and biodegradable materials for drug delivery and targeting purposes, such as squalene (squalenoylation nanotechnology). This nanotechnology presents a new concept with numerous advantages in comparison with the conventional nanocarriers, such as high drug loading and absence of “burst release”. Here, we show for the first time, that the rapidly metabolized Leu-enkephalin (LENK) neuropeptide may become pharmacologically efficient owing to its simple conjugation with the squalene (SQ) using three different chemical linkers, i.e., dioxycarbonyl (Diox), diglycolate (Dig), or amide bond (Am). The resulting prodrugs were able to self-assemble in nanoparticles in aqueous media. This new squalene-based nanoformulation prevented rapid plasma degradation of LENK and conferred to the released neuropeptide a significant anti-hyperalgesic effect in a carrageenan-induced paw edema model in rats (Hargreaves test). It should be stressed that this effect lasted 3 times longer than morphine. Pretreatment with brain impermeant opioid receptor antagonist naloxone methiodide (Nal-M) reversed the nanoparticles induced anti-hyperalgesia, indicating that LENK-SQ NPs acted through peripherally located opioid receptors. Moreover, the biodistribution of DiD-fluorescently labeled LENK-SQ NPs showed a strong accumulation of the fluorescence within the inflamed paw as well as in the liver, spleen, and lung, while no signal could be detected in the brain, confirming the peripheral effect of LENK-SQ NPs. Toxicological studies showed that despite nanoparticles accumulation in the liver, the levels of aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) were not increased after i.v. injection of LENK-SQ NPs, highlighting thus their safety. This study represents a novel drug targeting approach, allowing the specific delivery of LENK neuropeptide into inflamed tissues for pain alleviation.
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Conception et synthèse de macrocycles pouvant s'empiler en nanotubes supramoléculaires ou agir comme agonistes opioïde deltaDao, Thi Thanh Hà January 2017 (has links)
Cet ouvrage porte sur les macrocycles organiques. Une introduction générale sur les propriétés des macrocycles et leurs rôles dans la chimie des matériaux et le développment des médicaments est présentée en premier lieu pour expliquer notre intérêt particulier sur cette classe de molécules.
Le premier chapitre parle d’une nouvelle conception des nanotubes supramoléculaires par auto-assemblage des macrocycles de forme persistante. Nous avons exploité la capacité d’auto-assembler des différents types de cyclopeptides de squelette rigidifié en structures nanotubulaires. Cette approche a aussi été bien étudiée par plusieurs groupes de recherche de la littérature. Une caractéristique commune dans toutes ces conceptions est le besoin des fonctions amides qui sont disposées à l’intérieur du macrocycle et responsables des ponts Hydrogènes intermoléculaires pour diriger l’auto-organisation en nanotubes. Cette approche fonctionnait bien mais trouve limitée dans le cas où la structure cyclique manque des motifs (en particulier les amides) responsables de l’auto-assemblage par exemple les structures π-conjuguées. Pour ce genre de molécules, l’incorporation des longues chaînes latérales alkyles en périphérie du cycle représente la méthode habituelle pour obtenir l’empilement efficace entre les molécules. Par contre, le matériau formé présente souvent un désordre moléculaire et une faible cristallinité. Nous proposons une meilleure conception pour stimuler la croissance unidimensionnelle en ajoutant les fonctions amides susceptibles des liaisons Hydrogène intermoléculaire en périphérie du cycle. La tribenzocyclyne (TBC) est choisie comme échafaudage pour examiner cette stratégie qui n’a jamais été appliquée et rapportée sur un système cyclique pour le même objectif. L’intensité et la directionnalité des interactions Hydrogène supporteraient l’auto-organisation efficace de ces dérivés de TBC en nanotubes comme manifestée par quelques calculs semi-empiriques. De différentes générations de TBC portant des amides latéraux ont été conçues, synthétisées et discutées pour améliorer la synthèse et pouvoir obtenir l’arrangement désiré des molécules. Afin de favoriser la compréhension sur les nanotubes supramoléculaires, une introduction sur la chimie supramoléculaire, les interactions non-covalentes et les différentes approches vers les nanotubes supramoléculaires est résumée en détail.
Toujours concernant les marcocycles, le deuxième chapitre aborde la conception des nouveaux agonistes cycliques ciblant le récepteur opioïde δ (DOPr). Les résultats préliminaires obtenus par notre groupe ont permi de proposer une conformation de Leu-enképhaline (LENK), le ligand endogène activant le DOPr, qui est très probablement celle trouvée dans le site actif de DOPr. En basant sur ce modèle, nous voulons concevoir des macrocycles dont le squelette est fixé plus ou moins vers cette conformation active hypothétique en incorporant les espaceurs appropriés entre les pharmacophores. Les nouvelles molécules sont considérées comme candidats-agonistes sélectifs δ car la conception fixerait la conformation spécifique pour la liaison avec le DOPr au lieu des autres récepteurs opioïdes surtout le μ (MOPr). L’objectif à long terme de ce projet, qui est en collaboration avec le laboratoire du Professeur Louis Gendron, est d’obtenir les agonistes sélectifs δ puissants pour soulager les douleurs sévères et/ou chroniques avec les effets secondaires réduits ou éliminés. Ces effets indésirables constituent le problème majeur qui limite l’efficacité ou suspend la médication des agonistes opioïdes telles que la morphine dans le traitement de la douleur. Pour comprendre mieux l’arrivée des nouveaux macrocycles synthétisés et discutés dans ce chapitre, une introduction générale sur la douleur et les traitements actuels, les récepteurs opioïdes et leur rôle dans la modulation de la douleur est présentée en premier lieu. Les résultats préliminaires par notre groupe et les collaborations sont aussi résumées.
Finalement, une concise annexe sur l’exploration d’une nouvelle conception de nanosphères supramoléculaires est ajoutée en dernier lieu. Ces nanocapsules résulteraient de l’auto-assemblage des dérivés de corannulène portant des amides latéraux, ce qui imitent la structure de la capside sphérique chez plusieurs virus.
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Neutronics Studies on the NIST Reactor Using the GA LEU fuelBritton, Kyle A 01 January 2018 (has links)
The National Bureau of Standards Reactor (NBSR) located on the National Institute of Standards and Technology (NIST) Gaithersburg campus, is currently underway of fuel conversion from high enriched uranium (HEU) fuel to low enriched uranium (LEU) fuel. One particular challenging part of the conversion of the NBSR is the high average flux level (2.5×1014 n/cm2-s) required to maintain experimental testing capabilities of the reactor, without significant changes to the external structures of the reactor. Recently the General Atomics (GA) Training Research Isotopes General Atomics (TRIGA) fuel has shown some promising features as a LEU candidate for the high performance research reactors such as the NBSR. The GA fuel has a long history of success in conversion of research reactors since it was developed in 1980s. The UZrH compound in the GA fuel has seen success in long term TRIGA reactors, and is a proven safe LEU alternative. This study performs a neutronics evaluation of the TRIGA fuel under the schema of the NBSR’s heavy conversion requirements in order to examine whether the TRIGA fuel is a viable option for conversion of the NBSR. To determine the most optimal path of conversion, we performed a feasibility study with particular regard to the fuel dimensions, fuel rod configurations, cladding, as well as fuel structure selection. Based on the outcome of the feasibility study, an equilibrium core is then generated following the NBSR’s current fuel management schema. Key neutronics performance characteristics including flux distribution, power distribution, control rod (i.e., shim arms) worth, as well as kinetics parameters of the equilibrium core are calculated and evaluated. MCNP6, a Monte Carlo based computational modeling software was intensively used to aid in these calculations. The results of this study will provide important insight on the effectiveness of conversion, as well as determine the viability of the conversion from HEU to LEU using the GA fuel.
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