Le système nerveux autonome cardiaque est devenu une cible dans les thérapies ablatives de la fibrillation auriculaire. Nous avons étudié les voies de communication et la fonction des plexus ganglionnaires (PG) de l'oreillette gauche (PGOG) afin de clarifier la validité physiopathologique des méthodes de détection et des thérapies impliquant ces groupes de neuronnes. Méthodes: Vingt-deux chiens ont subi une double thoracotomie et ont été instrumentés avec des plaques auriculaires épidcardiques de multiélectrodes. Une stimulation électrique (2 mA, 15 Hz) des PGOG a été réalisée à l'état basal et successivement après: 1) une décentralisation vagale, 2) l'ablation par radiofréquence des plexus péri-aortiques et de la veine cave supérieure (Ao/VCS) et 3) l'ablation du PG de l'oreillette droite (PGOD). Ces procédures de dénervation ont été réalisées suivant une séquence antérograde (n = 17) ou rétrograde (n = 5). Résultats: Chez 17 des 22 animaux, la stimulation des PGOG a induit une bradycardie sinusale (149 ± 34 bpm vs 136 ± 28 bpm, p < 0.002) et des changements de repolarization (ΔREPOL) auriculaires isointégrales. Dans le groupe des ablations antérogrades, les réponses aux stimulations vagales ont été supprimées suite à la décentralisation vagale chez un seul animal, par l'ablation des plexus Ao/VCS dans 4 cas et par l'ablation du PGOG dans 5 autres animaux. Des changements ont persisté tout au long chez 2 chiens. La valeur de surface des ΔREPOL a diminué avec les dénervations séquentielles, passant de 365 ± 252 mm2 en basale à 53 ± 106 mm2 après l'ablation du PGOD (p < 0.03). Dans le groupe de dénervation rétrograde, les changements de repolarisation et chronotropiques ont été supprimés suite à l'ablation du PGOD chez deux chiens et suite à l'ablation Ao/VCS chez trois. La valeur de surface du ΔREPOL a aussi diminué après l'ablation du PGOD (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: Les PGOD sont identifiables en préablation par la réponse bradycardique à la stimulation directe dans la plupart des cas. Le PGOD semble former la principale, mais non la seule, voie de communication avec le nœud sinusal. Ces résultats pourraient avoir des implications dans le traitement de la FA par méthodes ablatives. / The cardiac autonomic nervous system has recently become the target of ablative therapy in the treatment of atrial fibrillation. We investigated the pathways and function of the left atrial ganglionated plexus (LAGP) to clarify the pathophysiologic validity of therapies involving this cluster of neurons. Methods: Twenty-two bilaterally thoracotomized canines were instrumented with atrial epicardial plaques. LAGP stimulation was performed in the basal state and successively following 1) vagal decentralization, 2) radiofrequency ablation of the peri-aortic/superior vena caval (Ao/SVC) plexi, and 3) of the right atrial ganglionated plexus (RAGP). Denervation was carried out in either the aforementioned order (n=17, antegrade) or reversed (n=5, retrograde). Results: In 17 of 22 animals, LAGP stimulation induced a sinus bradycardia (149±34bpm to 136±28bpm, p<0.002) and atrial isointegral repolarization changes (REPOL∆). In the antegrade group, response was suppressed by vagal decentralization (n=1), Ao/SVC plexi ablation (n=4), and RAGP ablation (n=5). Changes persisted throughout in 2 canines. Surface area of REPOL∆ diminished with successive denervation, from 365±252 at baseline to 53±106mm2 following RAGP ablation (p<0.03). With retrograde denervation, chronotropic and repolarisation changes were suppressed following RAGP ablation in two canines, and following Ao/SVC ablation in three. Surface area of REPOL∆ diminished following RAGP ablation as well (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: The LAGP can be identified intraoperatively by the bradycardic response to direct stimulation in most cases. The RAGP appears to be the primary, but not the only, gateway to the sinus node. These results could have important clinical implications relating to ablative treatment of atrial fibrillation.

De déterminer si une stratégie de contrôle du rythme améliore la qualité de vie et / ou la capacité fonctionnelle par rapport à une stratégie de contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestive. Méthode: Pour évaluer la qualité de vie, le questionnaire SF-36 a été administré à l'inclusion et à 4 mois chez 749 patients de l’étude AF-CHF. Les paramètres de capacité fonctionnelle évalués ont été la classe fonctionnelle NYHA (1376 patients) et la distance de marche de six minutes (1099 patients). Résultats: Le type du traitement assigné n'a pas eu un impact significatif sur la qualité de vie ou la capacité fonctionnelle. Conclusion: La qualité de vie et la capacité fonctionnelle sont similaires chez les patients randomisés au contrôle du rythme par rapport au contrôle de la fréquence. Les hommes non-obèses avec moins de comorbidités semblent plus susceptibles de s'améliorer. / To determine if a rhythm control strategy improves quality of life and/or functional capacity compared to a rate control strategy in patients with atrial fibrillation and congestive heart failure. Methods: To assess QoL, the Medical Outcomes Short Form-36 (SF-36) was administered to 749 patients included in the AF-CHF study at baseline and at 4 months. Functional capacity was assessed by NYHA class determined at baseline, 3 weeks, 4 months, and at 4-month intervals thereafter in 1376 patients and by 6 minutes walk test conducted at baseline, 3 weeks, 4 months, 1 year, and annually thereafter in 1099 patients. Results: The type of the assigned treatment had no significant impact on quality of life scores nor on functional capacity. Conclusion: Quality of life and functional capacity improved to a similar extent in patients randomised to rhythm versus rate-control strategies. Non-obese male patients with less comorbidities seem more likely to improve.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Contexte: La maladie de Fabry (MF) se caractérise par l'accumulation de sphingolipides dans de multiples organes dont l'oreillette gauche (OG). La littérature existante ne permet pas d'établir si les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG étudiées par échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle-tracking echocardiography, STE) sont affectées dans la MF et si la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) permet d'améliorer la fonction de l'OG. Méthodes: Dans cette étude de cohorte rétrospective, la déformation, le taux de déformation et les volumes phasiques de l'OG ont été étudiés chez 50 patients atteints de la MF et comparés à 50 contrôles sains. Résultats: Les trois fonctions phasiques de l'OG étaient altérées. La déformation positive maximale (fonction réservoir) était de 38,9 ± 14,9 % vs. 46,5 ± 10,9 % (p=0,004) et la déformation télédiastolique (fonction pompe) était de 12,6 ± 5,9 % vs. 15,6 ± 5,3 % (p=0,010). Chez 15 patients ayant débuté la TRE pendant l'étude, la majorité des paramètres de fonction de l'OG se sont améliorés après un suivi d'un an (déformation positive maximale de 32,0 ± 13,5 % à 38,0 ± 13,5 %; p=0,006) alors qu'il y a eu une tendance vers une détérioration des paramètres chez 15 patients n'ayant jamais reçu de traitement (déformation positive maximale de 47,3 ± 10,8 % à 41,3 ± 9,3 %; p=0,058). Neuf patients atteints de la MF (21%) ont développé une fibrillation auriculaire ou un accident vasculaire cérébral pendant un suivi de quatre ans. La déformation positive maximale et la déformation protodiastolique étaient plus fortement associés aux événements cliniques que les paramètres cliniques et les paramètres échocardiographiques standards. Conclusions: Les fonctions réservoir, conduit et pompe de l'OG par STE étaient affectées dans la MF. La TRE a permis d'améliorer la fonction de l'OG. Les paramètres de déformation de l'OG étaient associés à la survenue de fibrillation auriculaire et d'accidents vasculaires cérébraux. / Background: Fabry disease (FD) is characterized by the accumulation of sphingolipids in multiple organs including the left atrium (LA). It is uncertain if the LA reservoir, conduit and contractile functions evaluated by speckle-tracking echocardiography are affected in Fabry cardiomyopathy and whether enzyme replacement therapy can improve LA function. Methods: In this retrospective cohort study, LA strain, strain rates and phasic LA volumes were studied in 50 FD patients and compared to 50 healthy controls. Results: All three LA phasic functions were altered. The peak positive strain (reservoir function) was 38.9 ± 14.9 % vs. 46.5 ± 10.9 % (p=0.004) and the late diastolic strain (contractile function) was 12.6 ± 5.9 % vs. 15.6 ± 5.3 % (p=0.010). In 15 patients who started enzyme replacement therapy during the study, most of the LA parameters improved at one-year follow-up (peak positive strain from 32.0 ± 13.5 % to 38.0 ± 13.5 %; p=0.006) whereas there was a trend towards deterioration in 15 patients who never received treatment (peak positive strain from 47.3 ± 10.8 % to 41.3 ± 9.3 %; p=0.058). Nine FD patients (21%) experienced new-onset atrial fibrillation or stroke during four-year follow-up. By univariate analysis, peak positive strain and early diastolic strain demonstrated significant associations with clinical events, surpassing conventional echocardiographic parameters and clinical characteristics. Conclusions: Left atrial reservoir, conduit and contractile functions by speckle-tracking echocardiography were all affected in FD. Enzyme replacement therapy improved LA function. Left atrial strain parameters were associated with atrial fibrillation and stroke.

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La fibrillation auriculaire (FA) est le type d’arythmie cardiaque le plus fréquent. Cependant, ses mécanismes sont encore mal compris et le développement de stratégies thérapeutiques efficaces reste un défi. Des recherches ont montré que les mécanismes de remodelage structurel, notamment la dissociation électrique endocardique-épicardique, jouent un rôle potentiellement important dans l'initiation, la complexité et le maintien de la FA. En ce sens, les potentiels extracellulaires sont des outils non invasifs largement utilisés dans le diagnostic et la compréhension de cette arythmie ainsi que dans le guidage des interventions par cathéter. L'objectif principal de cette thèse était de développer des modèles informatiques des oreillettes et d’étudier dans ces modèles comment les potentiels extracellulaires et les cartes d'activation à haute résolution peuvent être exploités pour caractériser les mécanismes de dissociation endocardique-épicardique en tant que substrat de la FA. Dans un premier temps, en utilisant un modèle de tissu auriculaire, nous avons montré que la dissociation endo-épicardique (délai endo-épicardique et couplage transmural) affecte l'asymétrie des électrogrammes unipolaires à travers l'orientation des sources de courant dipolaire dans le tissu auriculaire. Ce résultat a été par la suite confirmé par l’analyse morphologique des composantes de l’onde P dans un modèle anatomique des oreillettes. Nous avons en outre montré que l’épaisseur de la paroi auriculaire ainsi que le couplage transmural étaient des déterminants importants de ce délai, et que ce dernier peut induire des altérations significatives de la morphologie l’onde P même lorsque les cartes d’activation sont similaires et que les ondes P ont la même durée. Dans un second temps, nous avons exploré les effets tridimensionnels de la dissociation endo-épicardique et validé une technique de détection de percée d’ondes (breakthroughs) basée sur l’analyse des cartes d'activation à haute résolution et le suivi des ondes, en utilisant un modèle électro-anatomique de découplage endo-épicardique local. Nous avons utilisé cet outil pour la caractérisation de la dissociation endo-épicardique. Un critère de validité en a été dérivé, ce qui faciliterait la comparaison des taux de percée avec les données cliniques et la validation des outils d'analyse des signaux cartographiques lors de la caractérisation de la dissociation endo-épicardique. Enfin, nous avons développé un outil d'optimisation multi-paramètre qui rend possible l’étude des limites des modèles continus homogénéisés dans l'étude des mécanismes de dissociation endo-épicardique et aide dans le choix des modèles (continu homogénéisé ou discret détaillé). L’outil permet d’estimer le profil régulier de conductivité qui reproduit le mieux les propriétés de conduction cardiaque d'un modèle discret donné. Les résultats ont montré l'efficacité de cet outil pour reproduire des cartes d'activation dans le modèle homogénéisé même en présence de fibrose sévère. Ultimement, ce travail pose les bases du développement de nouveaux modèles informatiques pouvant aider à l’interprétation des signaux électriques dans des tissus cardiaques remodelés où la présence de micro-hétérogénéités exhibe les limites des modèles homogénéisés. / Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia. However, its mechanisms are still poorly understood and the development of effective therapeutic strategies remains a challenge. Research studies have shown that the mechanisms of structural remodeling, including endocardial-epicardial electrical dissociation, play a potentially important role in the initiation, complexity, and maintenance of AF. In this sense, extracellular potentials are non-invasive tools widely used in the diagnosis and understanding of this arrhythmia as well as in the guidance of catheter interventions. The main objective of this thesis was to develop computer models of the atria and to study in these models how extracellular potentials and high resolution activation maps can be exploited to characterize the mechanisms of endocardial-epicardial dissociation as substrate of AF. First, using an atrial tissue model, we showed that endo-epicardial dissociation (endo-epicardial delay and transmural coupling) alters the asymmetry of unipolar electrograms through the orientation of dipolar current sources in the atrial tissue. This result was later confirmed by morphological analysis of the P-wave components in an anatomical model of the atria. We further showed that atrial wall thickness as well as transmural coupling were important determinants of this delay, and that the latter can induce significant alterations in P-wave morphology even when activation maps are similar and P-waves have the same duration. Secondly, we explored the three-dimensional effects of endo-epicardial dissociation and validated a breakthrough wave detection technique based on the analysis of high-resolution activation maps and wave tracking, using an electro-anatomical model of local endo-epicardial decoupling. We used this tool for the characterization of endo-epicardial dissociation. A validity criterion was derived, which would facilitate the comparison of breakthrough rates with clinical data and the validation of mapping signals analysis tools for characterizing endo-epicardial dissociation. Finally, we developed a multi-parameter optimization tool that makes it possible to study the limits of homogenized continuous models in the study of endo-epicardial dissociation mechanisms and to help in the choice of models (homogenized continuous or detailed discrete). The tool enabled the estimation of the regular conductivity profile that best reproduces the cardiac conduction properties of a given discrete model. The results showed the effectiveness of this tool in reproducing activation maps in the homogenized model even in the presence of severe fibrosis. Ultimately, this work lays the foundations for the development of new computer models that can help in the interpretation of electrical signals in remodeled heart tissues where the presence of micro-heterogeneities exhibits the limits of homogenized models.

La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante est un facteur de risque majeur pour le développement de l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé la warfarine en usage clinique pour la prévention des AVC dans la FA. Cette recherche a examiné deux défis méthodologiques importants qui peuvent survenir dans les études observationnelles sur l’efficacité et l’innocuité comparatives des AOD et de la warfarine. Premièrement : un biais d’information résultant d’une classification erronée de l’exposition au traitement à la warfarine suite aux ajustements de doses fréquentes qui ne sont pas adéquatement consignés dans les données de dispensations pharmacologiques. Deuxièmement : un biais de sélection, en raison de la censure informative, généré par des mécanismes de censure différentiels, chez les patients exposés aux AOD, ou à la warfarine. À l’aide des données administratives du Québec, j’ai mené trois études de cohortes rétrospectives qui ont portées sur toutes les personnes ayant initié un anticoagulant oral de 2010 à 2016. Ces études étaient restreintes aux résidents du Québec couverts par le régime public d'assurance médicaments (environ 40% de la population au Québec), c’est-à-dire : des personnes âgées de 65 ans et plus; des bénéficiaires de l’aide sociale; des personnes qui n’ont pas accès à une assurance-maladie privée; et les personnes à leur charge. Dans la première étude, nous avons émis l'hypothèse que les données sur les réclamations en pharmacie ne reflètent pas correctement la durée de la dispensation de la warfarine. Les écarts entre les renouvellements consécutifs étaient plus grands pour la warfarine que les AOD. Dans cette étude, on a trouvé que l'écart moyen pour les usagers de la warfarine était de 9.3 jours (avec un intervalle de confiance de 95% [IC]: 8.97-9.59), l'apixaban de 3.08 jours (IC de 95%: 2.96--3.20), et de 3.15 jours pour le rivaroxaban (IC de 95%: 3.03-3.27). Les écarts entre les renouvellements consécutifs présentaient une plus grande variabilité chez les personnes qui prenaient de la warfarine comparativement à celles qui prenaient des AOD. Cette variation peut refléter les changements de posologie de la warfarine lorsque la dose quotidienne est ajustée par le professionnel de la santé en fonction des résultats du rapport normalisé international (INR). L’ajustement de la dose peut prolonger (ou raccourcir) la période couverte par le nombre de comprimés délivrés. Dans la deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que la définition de la durée d'exposition basée sur la variable des « jours fournis », disponible dans la base de données, et le délai de grâce fixe, entraîneront une erreur de classification différentielle de l’exposition à la warfarine par rapport aux AOD. Dans cette étude, on a utilisé deux approches pour définir la durée des dispensations : la variable des « jours fournis » disponible dans la base de données ainsi qu’une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation qui tient compte des antécédents de distribution précédents. La deuxième étude a révélé qu'en utilisant la variable des « jours fournis », la durée moyenne (et l'écart type) des durées des dispensations pour le dabigatran, le rivaroxaban, et la warfarine étaient de 19 (15), 19 (14), et de 13 (12) jours, respectivement. En utilisant l’approche fondée sur des données, les durées étaient de 20 (16), 19 (15), et de 15 (16) jours, respectivement. Ainsi, l'approche fondée sur les données s’est rapprochée de la variable des « jours fournis » pour les thérapies à dose standard telles que le dabigatran et le rivaroxaban. Une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation, qui tient compte des antécédents de distribution précédents, permet de mieux saisir la variabilité de la durée de dispensation de la warfarine par rapport à la méthode basée sur la variable des « jours fournis ». Toutefois, cela n’a pas eu d’impact sur les estimations du rapport de risque sur la sécurité comparative des AOD par rapport à la warfarine. Dans la troisième étude, nous avons émis l'hypothèse que lors de l'évaluation de l’effet d’un traitement continu avec des anticoagulants oraux (l'analyse per-protocole), la censure élimine les patients les plus malades du groupe des AOD et des patients en meilleure santé du groupe de warfarine. Cela peut baisser l'estimation de l'efficacité et de l'innocuité comparative en faveur des AOD. L’étude a démontré que les mécanismes de censure chez les initiateurs d’AOD et de warfarine étaient différents. Ainsi, certaines covariables pronostiquement significatives, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’insuffisance cardiaque congestive, étaient associées avec une augmentation de la probabilité de censure chez les initiateurs d’AOD, et une diminution de la probabilité de censure chez les initiateurs de warfarine. Pour corriger le biais de sélection introduit par la censure, nous avons appliqué la méthode de pondération par la probabilité inverse de censure. Deux stratégies de spécification du modèle pour l’estimation des poids de censure ont été explorées : le modèle non stratifié, et le modèle stratifié en fonction de l’exposition. L’étude a démontré que lorsque les poids de censure sont générés sans tenir compte des dynamiques de censure spécifiques, les estimés ponctuels sont biaisés de 15% en faveur des AOD par rapport à l'ajustement des estimés ponctuels avec des poids de censure stratifiée selon l’exposition (rapport de risque: 1.41; IC de 95%: 1.34, 1.48 et rapport de risque: 1.26; IC de 95%: 1.20, 1.33, respectivement). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse ont d’importantes implications méthodologiques pour les futures études pharmacoépidémiologiques. À la lumière de ceux-ci, les résultats des études observationnelles précédentes peuvent être revus et une certaine hétérogénéité peut être expliquée. Les résultats pourraient également être extrapolés à d’autres questions cliniques. / Atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia is a major risk factor for the development of ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) replaced warfarin in clinical use for stroke prevention in AF. This research investigated two important methodological challenges that may arise in observational studies on the comparative effectiveness and safety of DOACs and warfarin. First, an information bias resulting from misclassification of exposure to dose-varying warfarin therapy when using days supplied value recorded in pharmacy claims data. Second, a selection bias due to informative censoring with differential censoring mechanisms in the DOACs- and the warfarin exposure groups. Using the Québec administrative databases, I conducted three retrospective cohort studies that included patients initiating an oral anticoagulant between 2010 and 2016. The studies were restricted to Québec residents covered by the public drug insurance plan (about 40% of Québec’s population), including those aged 65 years and older, welfare recipients, those not covered by private medical insurance, and their dependents. In the first study, we hypothesized that pharmacy claims data inadequately captured the duration of the dispensation of warfarin. Gaps between subsequent dispensations (refill gaps) and their variation are larger for warfarin than for DOACs. In this study, we found that the average refill gap for the users of warfarin was 9.3 days (95% confidence interval [CI]:8.97-9.59), apixaban 3.08 days (95%CI: 2.96--3.20), dabigatran 3.70 days (95%CI: 3.56-3.84) and rivaroxaban 3.15 days (95%CI: 3.03-3.27). The variance of refill gaps was greater among warfarin users than among DOAC users. This variation may reflect the changes in warfarin posology when the daily dose is adjusted by a physician or a pharmacist based on previously observed international normalized ratio (INR) results. The dose adjustment may lead to a prolongation of the period covered by the number of dispensed pills. In the second study, we hypothesized that the definition of duration of dispensation based on the days supplied value and a fixed grace period will lead to differential misclassification of exposure to warfarin and DOACs. This may bias the estimate of comparative safety in favor of DOACs. In this study, we used two approaches to define the duration of dispensations: the recorded days supplied value, and the longitudinal coverage approximation (data-driven) that may account for individual variation in drug usage patterns. The second study found that using the days supplied, the mean (and standard deviation) dispensation durations for dabigatran, rivaroxaban, and warfarin were 19 (15), 19 (14), and 13 (12) days, respectively. Using the data-driven approach, the durations were 20 (16), 19 (15), and 15 (16) days, respectively. Thus, the data-driven approach closely approximated the recorded days supplied value for the standard dose therapies such as dabigatran and rivaroxaban. For warfarin, the data-driven approach captured more variability in the duration of dispensations compared to the days supplied value, which may better reflect the true drug-taking behavior of warfarin. However, this did not impact the hazard ratio estimates on the comparative safety of DOACs vs. warfarin. In the third study, we hypothesized that when assessing the effect of continuous treatment with oral anticoagulants (per-protocol effect), censoring removes sicker patients from the DOACs group and healthier patients from the warfarin group. This may bias the estimate of comparative effectiveness and safety in favor of DOACs. The study showed that the mechanisms of censoring in the DOAC and the warfarin exposure groups were different. Thus, prognostically meaningful covariates, such as chronic renal failure and congestive heart failure, had an opposite direction of association with the probability of censoring in the DOACs and warfarin groups. To correct the selection bias introduced by censoring, we applied the inverse probability of censoring weights. Two strategies for the specification of the model for the estimation of censoring weights were explored: exposure-unstratified and exposure-stratified. The study found that exposure-unstratified censoring weights did not account for the differential mechanism of censoring across the treatment group and failed to eliminate the selection bias. The hazard ratio associated with continuous treatment with warfarin versus DOACs adjusted with exposure unstratified censoring weights was 15% biased in favor of DOACs compared to the hazard ratio adjusted with exposure-stratified censoring weights (hazard ratio: 1.41; 95% CI: 1.34, 1.48 and hazard ratio: 1.26; 95%CI: 1.20, 1.33, respectively). Overall, the findings of this thesis have important methodological implications for future pharmacoepidemiologic studies. Moreover, the results of the previous observational studies can be reappraised, and some heterogeneity can be explained. The findings can be extrapolated to other clinical questions.

Ce rapport résume mes activités de recherche depuis l'obtention de mon doctorat. Je me suis penché sur le problème fondamental de l'estimation de signaux sources à partir de l'observation de mesures corrompues de ces signaux, dans des scénarios où les données mesurées peuvent être considérées comme une transformation linéaire inconnue des sources. Deux problèmes classiques de ce type sont la déconvolution ou égalisation de canaux introduisant des distorsions linéaires, et la séparation de sources dans des mélanges linéaires. L'approche dite aveugle essaie d'exploiter un moindre nombre d'hypothèses sur le problème à résoudre : celles-ci se réduisent typiquement à l'indépendance statistique des sources et l'inversibilité du canal ou de la matrice de mélange caractérisant le milieu de propagation. Malgré les avantages qui ont suscité l'intérêt pour ces techniques depuis les années soixante-dix, les critères aveugles présentent aussi quelques inconvénients importants, tels que l'existence d'ambiguïtés dans l'estimation, la présence d'extrema locaux associés à des solutions parasites, et un coût de calcul élevé souvent lié à une convergence lente. Ma recherche s'est consacrée à la conception de nouvelles techniques d'estimation de signal visant à pallier aux inconvénients de l'approche aveugle et donc à améliorer ses performances. Une attention particulière a été portée sur deux applications dans les télécommunications et le génie biomédical : l'égalisation et la séparation de sources dans des canaux de communications numériques, et l'extraction de l'activité auriculaire à partir des enregistrements de surface chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. La plupart des techniques proposées peuvent être considérées comme étant semi-aveugles, dans le sens où elles visent à exploiter des informations a priori sur le problème étudié autres que l'indépendance des sources ; par exemple, l'existence de symboles pilotes dans les systèmes de communications ou des propriétés spécifiques de la source atriale dans la fibrillation auriculaire. Dans les télécommunications, les approches que j'ai explorées incluent des solutions algébriques aux fonctions de contraste basées sur la modulation numérique, la combinaison de contrastes aveugles et supervisés dans des critères semi-aveugles, et une technique d'optimisation itérative basée sur un pas d'adaptation calculé algébriquement. Nos efforts visant à extraire le signal atrial dans des enregistrements de fibrillation auriculaire nous ont permis non seulement de dégager de nouvelles fonctions de contraste basées sur les statistiques de second ordre et d'ordre élevé incorporant l'information a priori sur les statistiques des sources, mais aussi d'aboutir à de nouveaux résultats d'impact clinique et physiologique sur ce trouble cardiaque encore mal compris. Ce rapport se conclut en proposant quelques perspectives pour la continuation de ces travaux. Ces recherches ont été menées en collaboration avec un nombre de collègues en France et à l'étranger, et ont également compris le co-encadrement de plusieurs doctorants. Les contributions qui en ont découlé ont donné lieu à plus de soixante publications dans des journaux, des conférences et des ouvrages collectifs à caractère international. Quelques-unes de ces publications sont jointes à ce document.