A síndrome hipertensiva gestacional (SHG) afeta três milhões de mulheres por ano no mundo e pode resultar em inúmeras perdas fetais e perinatais, além de ser responsável pela morte de uma mulher a cada 6 minutos em todo o mundo. Durante uma crise hipertensiva na gestação ocorre vasoconstrição arteriolar generalizada e diminuição do fluxo útero placentário. A diminuição de fluxo na artéria uterina ocasiona déficit do aporte de oxigênio nas áreas de troca materno fetal submetendo o feto à regime de hipóxia transitória comprováveis na avaliação hemodinâmica. O labetalol e a hidralazina são anti hipertensivos de primeira escolha na gravidez, uma vez que aumentam o fluxo útero-placentário em decorrência da redução da resistência vascular uterina. Objetivos Avaliar as condições hemodinâmicas materno/fetais durante o período da crise hipertensiva e após seu tratamento com labetalol e/ou hidralazina. Pacientes e métodos Foram avaliadas 18 pacientes com quadro de crise hipertensiva com pressão arterial maior que 160x110mmHg, sem sintomas de eminência de eclâmpsia. Realizou-se estudo dopplervelocimétrico das artérias uterinas direita e esquerda materna, umbilical e cerebral média fetal. A avaliação hemodinâmica materno/fetal foi realizada no momento da crise hipertensiva e após o tratamento com labetalol e/ou hidralazina. A análise pós tratamento foi realizada após estabilização da pressão arterial < 150/100mmHg. Resultados A média de idade das pacientes foi de 29,11 anos e a idade gestacional média do estudo de 34,5 semanas. O valor médio da pressão arterial sistólica e diastólica durante a crise hipertensiva foi de 174,71 e 112,35mmHg, respectivamente. Os parâmetros dopplervelocimétricos avaliados na crise hipertensiva foram: IP da artéria uterina direita 1,24+-0,42; IP da artéria uterina esquerda 1,29+-0,40; IR da artéria cerebral média de 0,78+-0,06 e IR da artéria umbilical de 0,65+-0,12. Após o tratamento da crise hipertensiva a pressão arterial sistólica média foi de 146,47mmHg e a pressão arterial diastólica média de 87,06mmHg. Após o tratamento da crise hipertensiva, os parâmetros avaliados foram: IP da artéria uterina direita 1,26+-0,37; IP da artéria uterina esquerda 1,37+-0,36; IR da artéria cerebral média de 0,78+-0,09 e IR da artéria umbilical de 0,67+-0,09. Não houve diferenças estatísticas significativas nos parâmetros Doppler quando comprados os valores na crise hipertensiva e após o controle da pressão arterial. Conclusão As gestações de pacientes com síndromes hipertensivas são consideradas de alto risco e, devem ser alvo de observação rigorosa durante o pré-natal. A análise dopplervelocimétrica fetal (artéria cerebral média e umbilical) e materna (artérias uterinas) deve ser realizada para avaliação da vitalidade fetal nestas pacientes, inclusive durante de crise hipertensiva. Este estudo demonstrou não haver diferença na avaliação dos parâmetros dopplervelocimétricos materno e fetal, durante ou após a crise hipertensiva tratada com hidralazina/labetalol. / Introduction The gestational hypertension syndrome affects three million women a year worldwide and can result in a number of fetal losses and perinatal deaths, and was responsible for the death of one woman every 6 minutes throughout the world. During a hypertensive crisis in pregnancy is widespread arteriolar vasoconstriction and decreased placental flow uterus. The decrease in flow in the uterine artery causes deficit of oxygen supply in the areas of maternal fetal exchange subjecting the fetus to the regime of transient hypoxia in comparable hemodynamic evaluation. Labetalol and hydralazine are antihypertensive drugs of choice in pregnancy, they increase the uteroplacental flow due to the reduction of uterine vascular resistance. Objectives To evaluate the conditions maternal-fetal hemodynamics during the hypertensive crisis and after treatment with labetalol and/or hydralazine. Patients and methods Eighteen pregnant women with acute hypertensive were evaluated (blood pressure (BP) > 160x110mmHg, without imminent eclampsia symptoms). This study was performed by Doppler velocimetry of right and left uterine arteries, umbilical artery and fetal middle cerebral artery. Maternal-fetal hemodynamic assessment was performed at the time of hypertensive crisis and after treatment with labetalol and/ or hydralazine. Post treatment analysis was performed after blood pressure stabilization (BP< 150x100mmHg). Results Mean patients age was 29,11 years old and mean gestational age was 34.5 weeks. Mean systolic and diastolic blood pressure during hypertensive crisis was 174.71 and 112.35 mmHg, respectively. Doppler parameters evaluated in hypertensive crisis were: right uterine artery PI 1.24 ± 0.42; left uterine artery PI 1.29 ± 0.40; middle cerebral artery RI 0.78 ± 0,06 and umbilical artery RI 0.65 ± 0.12. After the hypertensive crisis treatment mean systolic blood pressure was 146.47 mmHg and diastolic 87.06 mmHg. Doppler parameters evaluated after hypertensive crisis were: right uterine artery PI 1.26 ± 0.37; left uterine artery PI 1.37 ± 0.36; middle cerebral artery RI 0.78 ± 0,09 and umbilical artery RI 0.67 ± 0.09. No statistical difference was observed in Doppler parameters during hypertensive crisis or after blood pressure control. Conclusion Hypertensive pregnancy disorders are considered high risk to disfavorable perinatal outcome and should be subject to close observation during prenatal by fetal Doppler velocimetry analysis (middle cerebral artery and umbilical cord) and maternal Doppler velocimetry analysis (uterine artery) to assess fetal well being. This study demonstrated no difference in maternal fetal Doppler parameters during or after hypertensive crisis treated with hydralazine/labetalol.

A síndrome hipertensiva gestacional (SHG) afeta três milhões de mulheres por ano no mundo e pode resultar em inúmeras perdas fetais e perinatais, além de ser responsável pela morte de uma mulher a cada 6 minutos em todo o mundo. Durante uma crise hipertensiva na gestação ocorre vasoconstrição arteriolar generalizada e diminuição do fluxo útero placentário. A diminuição de fluxo na artéria uterina ocasiona déficit do aporte de oxigênio nas áreas de troca materno fetal submetendo o feto à regime de hipóxia transitória comprováveis na avaliação hemodinâmica. O labetalol e a hidralazina são anti hipertensivos de primeira escolha na gravidez, uma vez que aumentam o fluxo útero-placentário em decorrência da redução da resistência vascular uterina. Objetivos Avaliar as condições hemodinâmicas materno/fetais durante o período da crise hipertensiva e após seu tratamento com labetalol e/ou hidralazina. Pacientes e métodos Foram avaliadas 18 pacientes com quadro de crise hipertensiva com pressão arterial maior que 160x110mmHg, sem sintomas de eminência de eclâmpsia. Realizou-se estudo dopplervelocimétrico das artérias uterinas direita e esquerda materna, umbilical e cerebral média fetal. A avaliação hemodinâmica materno/fetal foi realizada no momento da crise hipertensiva e após o tratamento com labetalol e/ou hidralazina. A análise pós tratamento foi realizada após estabilização da pressão arterial < 150/100mmHg. Resultados A média de idade das pacientes foi de 29,11 anos e a idade gestacional média do estudo de 34,5 semanas. O valor médio da pressão arterial sistólica e diastólica durante a crise hipertensiva foi de 174,71 e 112,35mmHg, respectivamente. Os parâmetros dopplervelocimétricos avaliados na crise hipertensiva foram: IP da artéria uterina direita 1,24+-0,42; IP da artéria uterina esquerda 1,29+-0,40; IR da artéria cerebral média de 0,78+-0,06 e IR da artéria umbilical de 0,65+-0,12. Após o tratamento da crise hipertensiva a pressão arterial sistólica média foi de 146,47mmHg e a pressão arterial diastólica média de 87,06mmHg. Após o tratamento da crise hipertensiva, os parâmetros avaliados foram: IP da artéria uterina direita 1,26+-0,37; IP da artéria uterina esquerda 1,37+-0,36; IR da artéria cerebral média de 0,78+-0,09 e IR da artéria umbilical de 0,67+-0,09. Não houve diferenças estatísticas significativas nos parâmetros Doppler quando comprados os valores na crise hipertensiva e após o controle da pressão arterial. Conclusão As gestações de pacientes com síndromes hipertensivas são consideradas de alto risco e, devem ser alvo de observação rigorosa durante o pré-natal. A análise dopplervelocimétrica fetal (artéria cerebral média e umbilical) e materna (artérias uterinas) deve ser realizada para avaliação da vitalidade fetal nestas pacientes, inclusive durante de crise hipertensiva. Este estudo demonstrou não haver diferença na avaliação dos parâmetros dopplervelocimétricos materno e fetal, durante ou após a crise hipertensiva tratada com hidralazina/labetalol. / Introduction The gestational hypertension syndrome affects three million women a year worldwide and can result in a number of fetal losses and perinatal deaths, and was responsible for the death of one woman every 6 minutes throughout the world. During a hypertensive crisis in pregnancy is widespread arteriolar vasoconstriction and decreased placental flow uterus. The decrease in flow in the uterine artery causes deficit of oxygen supply in the areas of maternal fetal exchange subjecting the fetus to the regime of transient hypoxia in comparable hemodynamic evaluation. Labetalol and hydralazine are antihypertensive drugs of choice in pregnancy, they increase the uteroplacental flow due to the reduction of uterine vascular resistance. Objectives To evaluate the conditions maternal-fetal hemodynamics during the hypertensive crisis and after treatment with labetalol and/or hydralazine. Patients and methods Eighteen pregnant women with acute hypertensive were evaluated (blood pressure (BP) > 160x110mmHg, without imminent eclampsia symptoms). This study was performed by Doppler velocimetry of right and left uterine arteries, umbilical artery and fetal middle cerebral artery. Maternal-fetal hemodynamic assessment was performed at the time of hypertensive crisis and after treatment with labetalol and/ or hydralazine. Post treatment analysis was performed after blood pressure stabilization (BP< 150x100mmHg). Results Mean patients age was 29,11 years old and mean gestational age was 34.5 weeks. Mean systolic and diastolic blood pressure during hypertensive crisis was 174.71 and 112.35 mmHg, respectively. Doppler parameters evaluated in hypertensive crisis were: right uterine artery PI 1.24 ± 0.42; left uterine artery PI 1.29 ± 0.40; middle cerebral artery RI 0.78 ± 0,06 and umbilical artery RI 0.65 ± 0.12. After the hypertensive crisis treatment mean systolic blood pressure was 146.47 mmHg and diastolic 87.06 mmHg. Doppler parameters evaluated after hypertensive crisis were: right uterine artery PI 1.26 ± 0.37; left uterine artery PI 1.37 ± 0.36; middle cerebral artery RI 0.78 ± 0,09 and umbilical artery RI 0.67 ± 0.09. No statistical difference was observed in Doppler parameters during hypertensive crisis or after blood pressure control. Conclusion Hypertensive pregnancy disorders are considered high risk to disfavorable perinatal outcome and should be subject to close observation during prenatal by fetal Doppler velocimetry analysis (middle cerebral artery and umbilical cord) and maternal Doppler velocimetry analysis (uterine artery) to assess fetal well being. This study demonstrated no difference in maternal fetal Doppler parameters during or after hypertensive crisis treated with hydralazine/labetalol.

O labetalol, um anti-hipertensivo considerado seguro para uso em gestantes, está disponível na clínica como mistura de dois racematos (quatro estereoisômeros), sendo o isômero (R,R) antagonista e o (S,R) responsável pela atividade bloqueadora. O estudo investiga a influência do diabetes mellitus gestacional (DMG) na disposição cinética e no metabolismo estereosseletivos do labetalol administrado por via endovenosa ou oral. Foram investigadas 30 gestantes hipertensas distribuídas em 04 grupos: não diabéticas tratadas com dose única de 40 mg de cloridrato de labetalol endovenoso (grupo EVH, n=8) ou 100 mg de cloridrato de labetalol via oral (grupo VOH, n=9) e diabéticas tratadas com 40 mg de cloridrato de labetalol endovenoso (grupo EVD, n=6) ou 100 mg de cloridrato de labetalol via oral (grupo VOD, n=7). As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 12 h (via oral) ou 15 h (via endovenosa) após a administração do cloridrato de labetalol. Os estereoisômeros do labetalol em plasma foram analisados em coluna de fase quiral Chirobiotic V empregando LC-MS-MS. Os parâmetros farmacocinéticos do labetalol inalterado e labetalol glicuronídeo foram calculados com auxílio do programa WinNonlin e avaliados empregando os testes de Mann-Whitney e Friedman com pós-teste de Dunn (p<0,05). A farmacocinética do labetalol não é estereosseletiva em gestantes diabéticas e não diabéticas tratadas com o fármaco por via endovenosa. No entanto, a administração oral de labetalol resulta em menores valores de área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC) para o isômero ativo (R,R)-labetalol tanto em gestantes diabéticas (60,9 vs 162,7 vs 157,9 vs 114,6 ng.h/mL, respectivamente para (R,R,); (SR); (S,S,) e (R,S)) quanto não diabéticas (45,6 vs 84,2 vs 89,4 vs 78,3 ng.h/mL, respectivamente para (R,R,); (SR); (S,S,) e (R,S)). O DMG resulta em alterações na disposição cinética dos estereoisômeros do labetalol na administração oral. Os valores de AUC do isômero inativo (S,S)-labetalol (157,9 vs 89,4 ng.h/mL) e para o isômero -bloqueador (S,R)-labetalol (162.7 vs 84.2 ng.h/mL) são maiores (p<0,05) nas gestantes diabéticas do que nas gestantes não diabéticas. As gestantes diabéticas também mostram maior biodisponibilidade oral do isômero (S,R)-labetalol (54,7 vs 24,0 %) explicada pela reduzida eliminação pré-sistêmica conseqüente da menor capacidade de conjugação com o ácido glicurônico (68,4 vs 77,9 %). Os valores de AUC do isômero (S,R) aproximadamente 100 % maiores nas gestantess diabéticas tratadas com o fármaco por via oral (162,7 vs 84,2 ng.h/mL) pode ter relevância clínica considerando a atividade -bloqueadora do referido isômero. / Labetalol, a hypertensive agent considered to be safe for use by pregnant women, is clinically available as a mixture of two racemates, with the (R,R) isomer being a antagonist and the (S,R) isomer being responsible for the blocking activity. The study investigated the influence of gestational diabetes mellitus (GDM) on the kinetic disposition and stereoselective metabolism of labetalol administered by the intravenous or oral route. Thirty hypertensive pregnant women were divided into 4 groups: non-diabetic women treated with a single 40 mg dose of intravenous labetalol hydrochloride (IVH group, n=8) or with 100 mg labetalol hydrochloride by the oral route (OH group, n=9) and diabetic women treated with 40 mg intravenous labetalol hydrochloride (IVD), n=6) or with 100 mg labetalol hydrochloride by the oral route (OD, n=7). Serial blood samples were collected up to 12 h (oral route) or 15 h (intravenous route) after the administration of labetalol hydrochloride. The labetalol stereoisomers in plasma were analyzed with a chiral phase Chirobiotic V column by LC-MS-MS. The pharmacokinetic parameters of unchanged labetalol and glucuronide labetalol were calculated using the WinNolin software and analyzed by the Mann-Whitney and Friedman tests followed by the Dunn test (p<0.05). The pharmacokinetics of labetalol was not stereoselective in diabetic or non-diabetic pregnant women treated with the drug by the intravenous route. However, oral administration of labetalol resulted in lower values of the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) for the active isomer (R,R)-labetalol both in diabetic (60.9 vs 162.7 vs 157.9 vs 114.6 ng.h/mL, respectively for (R,R,), (SR), (S,S,) and (R,S)) and non-diabetic pregnant women (45.6 vs 84.2 vs 89.4 vs 78.3 ng.h/mL, respectively for (R,R,), (SR), (S,S,) and (R,S)). GDM involves changes in the kinetic disposition of the stereoisomers of labetalol when administered by the oral route. The AUC values for the inactive (S,S)-labetalol (157.9 vs 89.4 ng.h/mL) and for the -blocking (S,R) isomer (162.7 vs 84.2 ng.h/mL) were higher (p<0.05) for the diabetic than the non-diabetic pregnant women. The diabetic pregnant women showed greater oral bioavailability of the (S,R)-labetalol isomer (54.7 vs 24.0 %), explained by the reduced pre-systemic elimination due to the lower capacity for conjugation with glucuronic acid (68.4 vs 77.9 %). The approximately 100 % higher AUC values of the (S,R) isomer for the diabetic pregnant women treated with the drug by the oral route may be of clinical relevance in view of the -blocking activity of the isomer in question.

O labetalol, um anti-hipertensivo considerado seguro para uso em gestantes, está disponível na clínica como mistura de dois racematos (quatro estereoisômeros), sendo o isômero (R,R) antagonista e o (S,R) responsável pela atividade bloqueadora. O estudo investiga a influência do diabetes mellitus gestacional (DMG) na disposição cinética e no metabolismo estereosseletivos do labetalol administrado por via endovenosa ou oral. Foram investigadas 30 gestantes hipertensas distribuídas em 04 grupos: não diabéticas tratadas com dose única de 40 mg de cloridrato de labetalol endovenoso (grupo EVH, n=8) ou 100 mg de cloridrato de labetalol via oral (grupo VOH, n=9) e diabéticas tratadas com 40 mg de cloridrato de labetalol endovenoso (grupo EVD, n=6) ou 100 mg de cloridrato de labetalol via oral (grupo VOD, n=7). As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 12 h (via oral) ou 15 h (via endovenosa) após a administração do cloridrato de labetalol. Os estereoisômeros do labetalol em plasma foram analisados em coluna de fase quiral Chirobiotic V empregando LC-MS-MS. Os parâmetros farmacocinéticos do labetalol inalterado e labetalol glicuronídeo foram calculados com auxílio do programa WinNonlin e avaliados empregando os testes de Mann-Whitney e Friedman com pós-teste de Dunn (p<0,05). A farmacocinética do labetalol não é estereosseletiva em gestantes diabéticas e não diabéticas tratadas com o fármaco por via endovenosa. No entanto, a administração oral de labetalol resulta em menores valores de área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC) para o isômero ativo (R,R)-labetalol tanto em gestantes diabéticas (60,9 vs 162,7 vs 157,9 vs 114,6 ng.h/mL, respectivamente para (R,R,); (SR); (S,S,) e (R,S)) quanto não diabéticas (45,6 vs 84,2 vs 89,4 vs 78,3 ng.h/mL, respectivamente para (R,R,); (SR); (S,S,) e (R,S)). O DMG resulta em alterações na disposição cinética dos estereoisômeros do labetalol na administração oral. Os valores de AUC do isômero inativo (S,S)-labetalol (157,9 vs 89,4 ng.h/mL) e para o isômero -bloqueador (S,R)-labetalol (162.7 vs 84.2 ng.h/mL) são maiores (p<0,05) nas gestantes diabéticas do que nas gestantes não diabéticas. As gestantes diabéticas também mostram maior biodisponibilidade oral do isômero (S,R)-labetalol (54,7 vs 24,0 %) explicada pela reduzida eliminação pré-sistêmica conseqüente da menor capacidade de conjugação com o ácido glicurônico (68,4 vs 77,9 %). Os valores de AUC do isômero (S,R) aproximadamente 100 % maiores nas gestantess diabéticas tratadas com o fármaco por via oral (162,7 vs 84,2 ng.h/mL) pode ter relevância clínica considerando a atividade -bloqueadora do referido isômero. / Labetalol, a hypertensive agent considered to be safe for use by pregnant women, is clinically available as a mixture of two racemates, with the (R,R) isomer being a antagonist and the (S,R) isomer being responsible for the blocking activity. The study investigated the influence of gestational diabetes mellitus (GDM) on the kinetic disposition and stereoselective metabolism of labetalol administered by the intravenous or oral route. Thirty hypertensive pregnant women were divided into 4 groups: non-diabetic women treated with a single 40 mg dose of intravenous labetalol hydrochloride (IVH group, n=8) or with 100 mg labetalol hydrochloride by the oral route (OH group, n=9) and diabetic women treated with 40 mg intravenous labetalol hydrochloride (IVD), n=6) or with 100 mg labetalol hydrochloride by the oral route (OD, n=7). Serial blood samples were collected up to 12 h (oral route) or 15 h (intravenous route) after the administration of labetalol hydrochloride. The labetalol stereoisomers in plasma were analyzed with a chiral phase Chirobiotic V column by LC-MS-MS. The pharmacokinetic parameters of unchanged labetalol and glucuronide labetalol were calculated using the WinNolin software and analyzed by the Mann-Whitney and Friedman tests followed by the Dunn test (p<0.05). The pharmacokinetics of labetalol was not stereoselective in diabetic or non-diabetic pregnant women treated with the drug by the intravenous route. However, oral administration of labetalol resulted in lower values of the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) for the active isomer (R,R)-labetalol both in diabetic (60.9 vs 162.7 vs 157.9 vs 114.6 ng.h/mL, respectively for (R,R,), (SR), (S,S,) and (R,S)) and non-diabetic pregnant women (45.6 vs 84.2 vs 89.4 vs 78.3 ng.h/mL, respectively for (R,R,), (SR), (S,S,) and (R,S)). GDM involves changes in the kinetic disposition of the stereoisomers of labetalol when administered by the oral route. The AUC values for the inactive (S,S)-labetalol (157.9 vs 89.4 ng.h/mL) and for the -blocking (S,R) isomer (162.7 vs 84.2 ng.h/mL) were higher (p<0.05) for the diabetic than the non-diabetic pregnant women. The diabetic pregnant women showed greater oral bioavailability of the (S,R)-labetalol isomer (54.7 vs 24.0 %), explained by the reduced pre-systemic elimination due to the lower capacity for conjugation with glucuronic acid (68.4 vs 77.9 %). The approximately 100 % higher AUC values of the (S,R) isomer for the diabetic pregnant women treated with the drug by the oral route may be of clinical relevance in view of the -blocking activity of the isomer in question.

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