Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Th. doct.-ing--Nancy, I.N.P.L., 1980.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Chimie organique et macromoléculaire : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 3881. Texte en français et en anglais (partie expérimentale). Résumé en français et en anglais. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. à la suite de chaque chapitre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Chimie organique et macromoléculaire : Lille 1 : 2004. / N° d'ordre (Lille 1) : 3512. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. à la suite de chaque partie.

Nous avons etudié la réduction des fonctions carbonyles de dicétals dilactames qui sont engendrées à partir d'hydroxyamidoacétals. Ces derniers sont obtenus à partir de béta-aminoalcools. Cette réduction nous a permis d'isoler 6 dicétals amino-lactames (composés monoréduits) et 6 dicétals diamines (composés diréduits), homologues dioxygénés des cyclames. Nous avons montré que la facilité de la réduction dépend de la nature des substituant et de la stéréochimie cis ou trans des groupements OMe: les dérivés cis étant plus faciles à réduire que les dérivés trans. Les dicetals amino-lactames sont obtenus à des concentrations faibles( 3 à 14x10-3M) et les dicétals diamines à des concentrations plus élevées (15 à 30 x 10-3M). L'étude des propriétés complexantes des différentes molécules synthétisées vis-à-vis du radioélément technetium-99m (99mTc) montre que seuls les dicétals diamines se prêtent à une complexation avec des pourcentages maximum de 18%. Les études d'accès aux composés dimères ont permis d'isoler 5 bis-dicétals amino-lactames et 2 bis-dicétals diamines , homologues des bicyclames à activité anti-virale.

Aucun !

Au cours de nos différents travaux sur les réactions de cyclisations électrophiles diastéréosélectives 5-endo d’hydroxamates insaturés par l’hexafluorophosphate de bromo biscollidine (HBB). Nous avons constaté la formation d’imidates cycliques et nous avons mis en évidence un réarrangement lactames-imidates. Une fragmentation de type Beckman aboutissant à la formation d’une famille de cyano énones, anisi qu’une nouvelle formation d’imidates a été étudiée.Dans l’introduction générale, nous avons rapporté différents exemples d’halolactonisations électrophiles 5-endo et 5-exo, énantio et diastériosélectives rapportés dans la littérature, ainsi que les facteurs influençant la régio et la diastereoselectivité de ces cyclisations.Dans le premier chapitre, après un rappel bibliographique sur les différentes synthèses de lactames à partir de différents substrats par cyclisation électrophile, nous avons présenté nos propres travaux.Le traitement d’hydroxamates β, γ−éthyléniques γ-disubstitués avec de l’hexafluorophosphate de bromo bis(sym-collidine) dans du dichlorométhane aboutit à la formation de lactames et d’imidates cycliques. On a pu confirmer par des études RMN, l’existence d’un réarrangement lactame-imidate cyclique.Dans une deuxième partie, nous avons étudié la diastereosélectivité de la cyclisation. A cet effet, des hydroxamates optiquement actifs ont été synthétisés via la méthodologie développée par Evans. Dans tous les cas, un seul produit, un bromo-imidate cyclique optiquement actif est obtenu.Dans le deuxième chapitre, l’étude de la réaction de cyclisation des hydroxamates β, γ−éthyléniques γ-monosubstitués avec HBB, nous a permis de mettre en évidence une fragmentation de type Beckmann. Cette dernière est améliorée par réaction des produits de cyclisation avec de la triethylamine. On a généralisé cette fragmentation en l’appliquant à différents substrats.Enfin, dans le troisième chapitre, après une étude bibliographique sur la synthèse d’imidates et leurs utilités en synthèse organique, on a synthétisé des imidates β, γéthyléniques, afin de les utiliser comme substrats dans la réaction de cyclisation éléctrophile utilisant HBB. Dans ce cas aussi, la formation d’imines cycliques est constatée. / This work deals with the 5-endo halogeno electrophilic cyclization reactions of β,γ-ethylenic hydroxamates to give halolactames and halo cyclic iminolactones.In the first chapter, the reaction of γ-disubstituted β,γ-unsaturated hydroxamates with bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate is studied. This type of reaction led mainly to the formation of bromo cyclic imidates, which were the thermodynamic products. Unsaturated cyclic imidates were then obtained by reaction with triethylamine. A lactame-iminolactone rearrangement was obtained during those reactions. In a next step we decided to study the diastereoselectivity of the reaction, using optically actif hydroxamates. In the second chapter, we decided to study the reaction of bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate with γ-aryl β,γ-unsaturated hydroxamates, the corresponding bromo cyclic imidates were also obtained. However, by reaction with triethylamine, these compounds led with good yields, to the formation of 3-cyano-2-propen-1-ones by a Beckmann type fragmentation reaction. In the third chapter, the reaction of γ-mono and disubstituted β,γ-unsaturated imidates with bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate is studied. The results that we obtained were not sufficient enough to understand the electrophilic cyclization mechanism of these types of substrates.

Les hétérocycles azotés occupent une place importante en chimie organique et médicinale et, à ce titre, constituent des cibles de choix pour le développement de réactions toujours plus efficaces et faciles d’emploi. Les travaux antérieurs, réalisés au laboratoire URCOM sur l’accès aux γ-lactames, ont servi de base pour développer une méthodologie impliquant des conditions douces qui ont mis en évidence les propriétés spécifiques des N-alkoxy amides pour accéder aux γ- et δ-lactames hautement fonctionnalisés de manière hautement diastéréosélective selon un processus domino. Cette méthodologie a aussi pu être étendue aux hydantoïnes, 2-imino-thiazolidin-4-ones et thiazinan-4-ones qui constituent également des molécules étudiées en chimie médicinale. En parallèle, une comparaison de réactivité entre N-alkoxy amides et N-alkyl amides a montré la meilleure réactivité des composés N-alkoxylés pour l’obtention de ces différents hétérocycles azotés. Cette différence de réactivité a été attribuée à la possible chélation du contre anion alcalins des bases minérales utilisées dans notre approche par les N-alkoxy amides. Les conditions douces ont permis d’envisager des versions organocatalysées énantiosélectives ou multicomposantes des réactions précédentes conduisant à des résultats préliminaires intéressants. / Nitrogen-containing heterocycles are key compounds in organic and medicinal chemistry and continue to attract synthetic effort for the development of more efficient and convenient reaction. Previous work carried out at the URCOM laboratory for the access to γ-lactams has provided the basis for developing a highly diastereoselective methodology under mild conditions that has demonstrated the specific properties of N-alkoxy amides, allowing the access to γ- and δ-lactams following a domino process. This methodology also allowed the access to hydantoïns, 2-imino thiazolidin-4-ones and thiazinan-4-ones which are compounds of importance in medicinal chemistry. In parallel, a comparison of reactivity between N-alkoxy and N-alkyl amides was carried out in order to demonstrate the better reactivity of the N-alkoxy amide compounds. This better reactivity was attributed to a possible chelation of the alkali metal counter anion of the mineral bases used in our conditions by the N-alkoxy amides. These mild conditions allowed organocatalyzed enantioselective or multicomponents approaches providing interesting preliminary results.

Clostridium difficile est une bactérie anaérobie sporulante responsable de 15 à 25% des diarrhées post-antibiotiques. Les N-déacétylases sont largement distribuées parmi les bactéries à Gram positif et elles sont impliquées dans différentes fonctions de surface. L'analyse du génome de C. difficile montre que 13 gènes codent pour des N-déacétylases potentielles, et nous avons caractérisé l’ensemble de ces N-déacétylases.Le peptidoglycane de la cellule végétative de C. difficile est N-déacétylé sur 93% des glucosamines, et cette modification participe à la résistance de la bactérie au lysozyme, un composant majeur de l’immunité innée. Nous avons identifié les N-déacétylases PgdA, PgdB et PdaV responsables de cette N-déacétylation, et nous avons évalué leur impact au sein de la virulence de C. difficile. Nous avons également défini le rôle de deux N-déacétylases NagA dans le recyclage du peptidoglycane.Le peptidoglycane de la spore, ou cortex, a été analysé lors de ce travail et sa structure chez C. difficile est atypique par rapport au cortex décrit pour d’autres espèces bactériennes. Nous avons défini les N-déacétylases responsables de la N-déacétylation de la glucosamine du cortex. Nous avons également caractérisé les deux N-déacétylases PdaA1 et PdaA2 responsables de la synthèse des δ-lactames, une modification spécifique du cortex, ainsi que leur influence dans la virulence de C. difficile. Dans ce cadre, nous avons montré que les δ-lactames ont un rôle physiologique plus large pour C. difficile que chez Bacillus subtilis. De plus, nous avons identifié deux N-déacétylases potentiellement impliquées dans la synthèse de ce cortex.À travers ces résultats, ce travail apporte de nouvelles connaissances dans le rôle des N-déacétylases bactériennes. / Clostridium difficile is an anaerobic and spore-forming bacteria responsible for 15 to 25% of post-antibiotic diarrhea. N-deacetylases are largely distributed among Gram positive bacteria and are involved in many surface processes. C. difficile genome analysis showed that 13 genes potentially encode N-deacetylases. In this work, we have characterized all of these enzymes.The vegetative cell peptidoglycan of C. difficile is deacetylated on 93% its glucosamine, and this modification is involved in the resistance of C. difficile against lysozyme, a major component of the innate immunity. We identified the N-deacetylases PgdA, PgdB and PdaV responsible for this N-deacetylation, and we assessed their impact on C. difficile virulence. The role of two N-deacetylases involved in peptidoglycan recycling has also been assessed.The spore peptidoglycan, known as the cortex, has also been characterized during this work, and its structure is atypical in C. difficile compared to other bacterial species. We showed that N-deacetylation of the glucosamine is present in the cortex peptidoglycan, and we identified the N-deacetylases responsible for this modification. Additionally, we characterized the N-deacetylases PdaA1 and PdaA2 responsible for the synthesis of muramic-δ-lactams, a cortex specific modification, as well as their impact on C. difficile virulence. In his context, we determined that muramic-δ-lactams have a broader role in C. difficile compared to their role in Bacillus subtilis. Moreover, two N-deacetylases involved in cortex synthesis have been identified.This work adds a contribution in the knowledge of the roles of bacterial N-deacetylases.