京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18180号 / 医博第3900号 / 新制||医||1004(附属図書館) / 31038 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 金子 武嗣, 教授 渡邉 大 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

This dissertation introduces a new approach for assessing the effects of pediatric epilepsy on the language connectome. Two novel data-driven network construction approaches are presented. These methods rely on connecting different brain regions using either extent or intensity of language related activations as identified by independent component analysis of fMRI data. An auditory description decision task (ADDT) paradigm was used to activate the language network for 29 patients and 30 controls recruited from three major pediatric hospitals. Empirical evaluations illustrated that pediatric epilepsy can cause, or is associated with, a network efficiency reduction. Patients showed a propensity to inefficiently employ the whole brain network to perform the ADDT language task; on the contrary, controls seemed to efficiently use smaller segregated network components to achieve the same task. To explain the causes of the decreased efficiency, graph theoretical analysis was carried out. The analysis revealed no substantial global network feature differences between the patient and control groups. It also showed that for both subject groups the language network exhibited small-world characteristics; however, the patient’s extent of activation network showed a tendency towards more random networks. It was also shown that the intensity of activation network displayed ipsilateral hub reorganization on the local level. The left hemispheric hubs displayed greater centrality values for patients, whereas the right hemispheric hubs displayed greater centrality values for controls. This hub hemispheric disparity was not correlated with a right atypical language laterality found in six patients. Finally it was shown that a multi-level unsupervised clustering scheme based on self-organizing maps, a type of artificial neural network, and k-means was able to fairly and blindly separate the subjects into their respective patient or control groups. The clustering was initiated using the local nodal centrality measurements only. Compared to the extent of activation network, the intensity of activation network clustering demonstrated better precision. This outcome supports the assertion that the local centrality differences presented by the intensity of activation network can be associated with focal epilepsy.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie (Ph.D). / L'enfance et l'adolescence sont des périodes uniques de la vie où les changements neuronaux favorisent l'établissement de réseaux cérébraux matures et le développement des capacités intellectuelles. Le langage est un domaine cognitif qui est, non seulement essentiel pour la communication interhumaine, mais qui contribue également au développement de nombreuse capacités et prédit de manière significative la réussite académique. Les régions cérébrales frontotemporales sont des régions clés du réseau langagier du cerveau. Il a été démontré que les neuropathologies telles que l'épilepsie des lobes frontal et temporal (ELF et ELT) interfèrent avec le développement des réseaux cérébraux du langage et provoquent des circuits cérébraux aberrants. Les patrons exacts de réorganisation des réseaux cérébraux fonctionnels ne sont toutefois, pas entièrement compris et l'association avec le profil neuropsychologique reste spéculative. Par conséquent, l'objectif principal de cette thèse est d'accroître la compréhension des altérations du réseau langagier et d'améliorer les connaissances de l'association de l'architecture du réseau et des capacités cognitives chez les enfants et les adolescents avec ELF ou ELT. La présente thèse est composée de trois articles scientifiques, les deux premiers présentant des travaux méthodologiques qui ont permis d'optimiser les méthodes appliquées dans le troisième article, l'étude empirique principale menée auprès d'enfants avec ELF et ELT. Le premier article présente le bilan neuropsychologique pédiatrique comme un outil important pour estimer les capacités cognitives et dresser un profil cognitif avec ses forces et ses faiblesses. Dans le deuxième article, l'analyse factorielle parallèle (PARAFAC) est présentée et validée comme une nouvelle technique employée pour corriger les artefacts de mouvement qui contaminent le signal hémodynamique évalué par la spectroscopie fonctionnelle proche infrarouge (fNIRS). Une meilleure qualité du signal permet une interprétation fiable de la réponse cérébrale en plis de déduire des métriques d'organisation du réseau cérébral. Le troisième article consiste en une étude empirique, où le traitement cérébral du langage, est comparé entre des enfants avec ELF et ELT, et des pairs neuroptypiques. Les schémas de connectivité fonctionnelle indiquent que le groupe de patients présente moins de connexions intra-hémisphériques dans l'hémisphère gauche et entre les hémisphères, et des connexions accrues dans l'hémisphère droit par rapport au groupe témoin. Les mesures de l'architecture du réseau révèlent en outre une efficacité de traitement local plus élevée dans l'hémisphère droit chez les enfants atteints de ELF et ELT par rapport aux enfants en bonne santé. L'architecture du réseau local de l'hémisphère gauche et la capacité intellectuelle globale dans le groupe de patients sont négativement liées, tandis que dans le groupe contrôle, aucune association de ce type n'est identifiable. Ces résultats suggèrent que la réorganisation du réseau de langage chez les enfants avec ELF ou ELT semble dans certains cas soutenir un meilleur résultat cognitif, soit lorsque l'efficacité du traitement local dans l'hémisphère gauche est diminuée. Au contraire, une plus grande efficacité de traitement local semble être une caractéristique d'un réseau de langage cérébral associé à de moins bonnes capacités cognitives. Les travaux de recherche de cette thèse de doctorat fournissent des lignes directrices pour l'utilisation de l'évaluation neuropsychologique pédiatrique, à la fois dans un contexte clinique et scientifique. L'introduction de PARAFAC pour corriger les artefacts de mouvement dans le signal fNIRS est un ajout important au pipeline de prétraitement qui permet d'augmenter la qualité du signal pour une analyse ultérieure. De futurs projets pourront s'appuyer sur cette validation initiale et étendre l'utilisation de PARAFAC pour les analyses du signal fNIRS. Sur cette base méthodologique solide, le travail empirique confirme l'incidence accrue de circuits cérébraux aberrants liés au traitement du langage chez les enfants atteints de ELF et de ELT, et soutient en outre l'efficacité du réseau local en tant que déterminant clé de l'impact de la plasticité cérébrale précoce sur les capacités cognitives. Afin de mieux comprendre les altérations du réseau en réponse aux neuropathologies et leur impact, des études avec des échantillons plus grands et de différents groupes d'âge, devraient étudier plus spécifiquement le rôle des facteurs cliniques (e.g., le type d'épilepsie, la latéralisation de l'épilepsie, le contrôle des crises, etc.) et aborder leurs influences sur le développement. À long terme, cela augmentera le pronostic des phénotypes cliniques chez les patients pédiatriques atteints de ELF et de ELT, et offrira des opportunités d'interventions précoces pour soutenir un développement typique. / Childhood and adolescence are unique periods in life where neuronal changes support the establishment of mature brain networks and the development of intellectual capacities. Language is one cognitive domain that is not only an essential part of inter-human communication but also contributes to the development of other capacities and significantly influences academic achievement. Frontotemporal brain areas are key regions of the brain's language network. Neuropathologies such as frontal and temporal lobe epilepsies (FLE and TLE) have been shown to interfere with developing brain language networks and cause aberrant cerebral circuits. The exact patterns of functional brain network reorganization are not fully understood and the association with the neuropsychological profile remains speculative. Therefore, the main objective of this thesis was to increase comprehension of language network alterations and enhance the knowledge on the association of network topology and cognitive capacities in children and adolescents with FLE or TLE. This thesis consists of three scientific articles, with the first two presenting methodological work that allowed for the optimization of the methods applied in the third article, which is the main empirical study conducted on children with FLE and TLE. The first article presents the pediatric neuropsychological assessment as a valuable tool to estimate cognitive capacities and draw a cognitive profile with strengths and weaknesses. In the second article, parallel factor analysis (PARAFAC) is presented and validated as a novel technique to correct motion artifacts that contaminate the hemodynamic signal assessed with functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). A better signal quality is the basis for a reliable interpretation of the cerebral response and derive metrics of brain network organization. The third article consists of an empirical study where cerebral language processing is compared between children with FLE and TLE, and neuroptypical peers. Patterns of functional connectivity indicate that the patient group demonstrates fewer intra-hemispheric connections in the left hemisphere and between hemispheres, and increased connections within the right hemisphere as compared to the control group. Metrics of network architecture further reveal a higher local processing efficiency within the right hemisphere in children with FLE and TLE compared to healthy peers. Local network architecture of the left hemisphere and the overall intellectual capacity in the patient group is negatively related, while in the control group no such association is identifiable. These findings suggest that language network reorganization in children with FLE or TLE in some cases seems to support a better cognitive outcome, namely when local processing efficiency in the left hemisphere is decreased. On the contrary, a higher local processing efficiency seems to be a characteristic of a brain language network that goes along with worse cognitive capacities. The research work of this doctoral thesis provides guidelines for the use of pediatric neuropsychological assessment both in a clinical and scientific context. The introduction of PARAFAC to correct motion artifact in the fNIRS signal is an important add-on to the preprocessing pipeline that allows to increase signal quality for subsequent analysis. Future projects will be able to build on this initial validation and extend PARAFAC's use for fNIRS analysis. On this solid methodological foundation, the empirical work confirms the increased incidence of aberrant brain circuits related to language processing in children with FLE and TLE, and further supports local network efficiency as a key determinant of the impact of early brain plasticity on cognitive capacities. In order to further understand network alterations in response to neuropathologies and their impact, studies with larger samples sizes and different age groups should further investigate the specific role of clinical factors (e.g., epilepsy type, epilepsy lateralization, seizure control, etc.) and address developmental influences. Ultimately, this will increase prognosis of clinical phenotypes in pediatric patients with FLE and TLE, and offer opportunities for early interventions to support a healthy development.