京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18180号 / 医博第3900号 / 新制||医||1004(附属図書館) / 31038 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 金子 武嗣, 教授 渡邉 大 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie / Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

La connaissance de la forme et de la fonction des faisceaux d'association aide à la modélisation des réseaux cognitifs, sert au développement d'abords neurochirurgicaux et à l'interprétation de la neuro-imagerie. Nous avons employé une approche hybride anatomique et neurophysiologique dont l'objectif principal a été la caractérisation des sous-parties du complexe faisceau longitudinal supérieur / faisceau arqué (FLS/FA) et de leur participation dans les fonctions langagières articulatoire, phonologique et sémantique. Soixante-huit hémisphères cérébraux ont été préparés par une variante de la technique de dissection de fibres connue sous le nom de méthode de Klingler. En parallèle, nous avons étudié les cartographies fonctionnelles électriques de quatorze patients opérés en condition éveillée pour des tumeurs cérébrales dans le carrefour temporo-pariétal de l'hémisphère dominant. En se basant sur nos constatations en laboratoire, sur la neuro-imagerie et sur la littérature disponible, nous avons procédé à la mise en corrélation des manifestations cliniques provoquées par la stimulation électrique et la topographie des faisceaux d'association. Les préparations anatomiques ont permis d'étudier l'organisation tridimensionnelle de la substance blanche hémisphérique, de réaliser la première description par dissection de fibres du faisceau longitudinal moyen et de caractériser trois composants du FLS/FA : le majeur, le ventral et l'arqué. L'existence d'un composant dorsal le long du bord supérieur de l'hémisphère, hypothèse basée sur l'anatomie du primate non humain et sur la neuro-imagerie, n'a pas été confirmée. L'anatomie fonctionnelle du lobule pariétal inférieur a été revisitée ainsi que celle des voies de substance blanche à l'intérieur. La variabilité interindividuelle dans la distribution des aires fonctionnelles a été évidente, surtout pour le langage. Ces aires ont servi à délimiter la résection tumorale, à savoir : le cortex sensitif primaire, en avant ; l'aire de Wernicke, en inféro-latéral ; et les voies de substance blanche du FLS/FA en profondeur. A ce niveau, l'observation des manifestations cliniques induites par la perturbation électrique ont permis de conclure que le composant ventral operculaire du FLS/FA joue un rôle dans la fonction articulatoire et que le composant arqué, plus profond, est impliqué dans la fonction phonologique. L'exploration fonctionnelle n'a pas fourni d'argument en faveur d'une participation de ce complexe associatif dans le traitement sémantique, une hypothèse de la littérature basée sur la neuro-imagerie uniquement. Ces constatations peuvent avoir des implications importantes, tant dans la pratique clinique que dans la recherche fondamentale, notamment en ce qui concerne la modélisation des bases neurales du langage. / The knowledge of the form and function of fiber pathways supports the modeling of cognitive networks, the development of neurosurgical approaches and the interpretation of neuroimaging. We used a hybrid anatomical and neurophysiological methodology whose main objective was to characterize the subunits of the complex comprised of the Superior Longitudinal and the Arcuate Fasciculus (SLF/AF) as well as their participation in the articulatory, phonological and semantic language functions. Sixty-eight cerebral hemispheres were prepared using a variant of the fiber dissection technique known as the Klingler's method. In parallel, we studied the electrical functional maps of fourteen patients operated on using a sleep-awake-sleep technique for brain tumors of the temporo-parietal junction in the dominant hemisphere. Based on our laboratory and neuroimaging findings, as well as on the available literature, we conducted a correlation of clinical manifestations caused by the electrical stimulation and the topography of the association bundles. The anatomical preparations allowed us to detail the three-dimensional organization of hemispheric white matter, to perform the first description of the Middle Longitudinal Fasciculus using fiber dissection, and to characterize three of the four components of the SLF: the major, the ventral and the arcuate. The existence of a dorsal component along the superior edge of the hemisphere was not confirmed by our findings, a hypothesis in the literature that was based on the anatomy of the nonhuman primate and on previous studies on neuroimaging. The functional anatomy of the inferior parietal lobule was revisited as well as the pathways of white matter in its depth. The inter-individual variability in the distribution of eloquent areas was evident, especially for language. These areas were used to delineate the tumor resection, namely: the primary sensory cortex, anteriorly; the Wernicke's area, inferiorly and laterally, and the white matter pathways from the SLF/AF in the white matter. At this level, the observation of the clinical manifestations in connection with the electrical disturbance caused by the cerebral stimulation allowed us to conclude that the ventral opercular component of the SLF has a role in the articulatory function and the deeper arcuate component is involved in the phonological function. The functional mapping does not provide any argument for a participation of this association complex in the treatment of semantics, an assumption in the literature that was based only on neuroimaging. These findings may have important implications, both in clinical practice and in fundamental research, including for modeling the neural basis of language.

The aim of this study is to investigate the neural mechanisms underlying the drawing of inferences based on a reader s knowledge during reading. Previous research studies have investigated this topic by using different types of text materials varying in coherence (e.g. Kuperberg et al., 2006), complexity (e.g. Xu et al., 2005), comprehensibility (e.g. Vandenberghe et al., 2002) or acceptability (e.g. Hagoort et al., 2004). Instead of using different types of text materials, we used a less explored method that manipulated the reader s reading goals to vary the level of engagement of inference processes. Cognitive psychologists have shown that the reader s reading goals have considerable influence on the cognitive processes of comprehension and on the content of the resulting representation of the text (Graesser et al., 1994). Here, two functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiments were conducted to investigate the neural mechanisms of drawing strategic and routine inferences. The experimental data were analysed using two complementary approaches, namely conventional fMRI data analysis and effective connectivity analysis. Combined with an anatomical model developed in this study, the latter approach enabled us to quantify the interregional interactions modulated by the experimental conditions and to discriminate between several plausible hypotheses regarding how inferences are drawn. The results of both fMRI experiments show that the left inferior frontal gyrus (IFG) in Brodmann area (BA) 45/47 is involved in inference processes, regardless of whether inferences are drawn strategically or routinely, while the left anterior prefrontal cortex in BA 9/10 is only involved in retrieving strategic inferences. The effective connectivity analyses show that the retrieval of strategic and routine inferences consistently enhances the connectivity between the left posterior superior temporal sulcus and the left dorsal lateral IFG.