Sarcomas uterinos são tumores mesodérmicos raros que compreendem, aproximadamente, 3% de todos os cânceres uterinos. Até o momento não há consenso quanto os fatores de risco para determinar um pior prognóstico e tratamento mais adequado. A radioterapia adjuvante não tem impacto na sobrevida e o papel da quimioterapia ainda é limitado. Nesse contexto, a busca por marcadores moleculares mostra-se importante tanto para a individualização do tratamento, quanto para o diagnóstico e prognóstico desses tumores. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de HER-2 e do fator de transcrição FOXO3a nos sarcomas e carcinossarcomas uterinos. Para isso, foram avaliadas 100 amostras incluindo: 56 leiomiossarcomas (LMS), 24 carcinossarcomas (CS), 18 sarcomas do estroma endometrial (SEE) e 2 adenossarcomas (AS). A expressão das proteínas foi avaliada por imunoistoquímica e a presença de alterações no número de cópias do gene HER-2 foi analisada por FISH e SISH. A amplificação de HER-2, resultando na hiperexpressão da proteína, foi observada no componente epitelial de uma única amostra de carcinossarcoma. Não foi observada deleção do gene. Os dados de SISH mostraram maior correlação com os de imunoistoquímica. A expressão de FOXO3a foi significativamente maior em todos os tumores avaliados em comparação ao miométrio, e mostrou associação significativamente com maior sobrevida livre de doença nos casos de LMS. Maior expressão dessa proteína também foi observada nos SEE de alto grau. Mulheres com mais de 50 anos, portadoras de LMS, apresentaram menor expressão de FOXO3a. Em conjunto, os resultados sugerem ser o FOXO3a potencial marcador para o risco de malignização e prognóstico para pacientes com LMS. Além disso, permitem indicar a utilização da técnica de SISH para melhor correlacionar a amplificação de HER-2 com os dados imunoistoquímicos / Uterine sarcomas are rare mesodermal tumors that comprise approximately 3% of all uterine cancers. To date, there is no consensus related to risk factors for poor prognosis and appropriate treatment. Adjuvant radiotherapy has no impact on survival of the patients and chemotherapy has limited role. In this context, the search for molecular markers is important in a search for individualization of treatment, for the diagnosis and prognosis of these tumors. The objective of this study was to evaluate the expression of HER-2 and FOXO3a transcription factor in uterine sarcomas and carcinosarcomas. For this, we evaluated a total of 100 samples including: 56 leiomyosarcomas (LMS), 24 carcinosarcomas (CS), 18 endometrial stromal sarcoma (ESS) and 2 adenosarcomas (AS). The protein expression were assessed by immunohistochemistry and copy number of the HER-2 was performed by FISH and SISH. HER-2 gene amplification, resulting in the protein overexpression was found in the epithelial component of an only one case of carcinosarcoma. SISH data showed higher relationship with protein expression than FISH. FOXO3a expression was significantly higher in all tumors than normal myometrium and it showed association with lower disease free survival, in LMSs patients. Protein overexpression was observed in the high grade SEE samples. LMS women´s with > 50 years old showed lower FOXO3a protein expression. Our results suggest that FOXO3a is involved in leiomyosarcoma risk of malignancy and might become a potential prognostic marker to these patients. Moreover, they allow us to indicate the SISH analysis as a better correlation method with the immunohistochemical data for HER-2 amplification, in the future

Leiomioma (LMU) e leiomiossarcoma (LMSU) são tumores mesenquimais que se desenvolvem no útero e apresentam comportamento clínico variável. Ambos são neoplasias do miométrio (MM), com mesmo padrão de diferenciação celular, porém com progressão clínica completamente diferente. Até o momento, existe grande controvérsia quanto aos fatores relacionados ao surgimento dessas neoplasias e uma possível malignização de um leiomioma pré-existente. Foi demonstrado que a ativação da via de sinalização do Sonic hedgehog (SHH) está relacionada ao desenvolvimento de diversos tipos de tumor, uma vez que a mesma desempenha importante papel na proliferação e diferenciação celular. O objetivo desse trabalho foi avaliar o padrão de expressão transcricional e protéica de moléculas envolvidas na via do SHH em LMU e LMSU. Foram avaliados a expressão de 106 genes, por PCR em tempo real, e de sete proteínas (SHH, PTCH 1, SMO, SUFU GLI 1-3 e HHIP 1), por imunoistoquímica, em 176 amostras (20 MM, 103 LMU - incluindo 16 leiomiomas não convencionais/LMA e 37 LMSU). Os resultados mostraram que a expressão gênica e protéica foram similares nas amostras de LMAU e LMSU. A expressão de AXIN 2, FZD 2, CCND 1, FZD 6, ESR 1 e IFT 52 foi associada com a sobrevida livre de doença; FZD3, FZD 8 e WISP1 com sobrevida cancer específica nas pacientes com LMSU. As proteínas SMO, SUFU, GLI 1 e GLI 3 não foram expressas nas amostras de MM. SHH e SUFU mostraram correlação com sobrevida livre de doença nas pacientes com LMSU. De modogeral, o perfil de expressão das proteínas (exceto HHIP 1 e GLI 2), foi crescente entre as amostras de MM, LMU, LMAU e LMSU. Esse dado corrobora a hipótese de malignização dos leiomiomas. Adicionalmente, algumas das proteínas avaliadas têm sido alvos terapêuticos em pacientes com câncer. Assim, no futuro, novos tratamentos podem ser propostos para as mulheres com esse tipo de neoplasias / Leiomyoma (LMU) and leiomyosarcoma (LMSU) are uterine mesenchymal tumors with variable clinical behavior. Both are myometrial (MM) neoplasms that show the same pattern of cell differentiation, but with completely different clinical progression. To date, there are controversies about these neoplasias devolopement-related factors and a possible malignant transformation of a pre-existing leiomyoma. It was demonstrated that activation of the Sonic Hedgehog (SHH) signaling pathway is related to the development of several tumors, due to its activity in the cell proliferation and differentiation. The aim of this study was to evaluate the transcriptional and protein expression profile of the SHH pathway molecules in LMU and LMSU. It was evaluated 106 genes, by quantitative real time PCR, and seven proteins (SHH, PTCH 1, SMO, SUFU, GLI 1-3 and HHIP 1), by immunohistochemistry, in 176 samples (20 MM, 103 LMU - including 16 unconventional leiomyoma /LMAU and 37 LMSU). The results show that the gene and protein expression were similar for LMAU and LMSU samples. The gene expression of AXIN 2, FZD 2, CCND 1, FZD 6, ESR 1 and IFT 52 was associated with disease free survival; and FZD3, FZD 8 and WISP1 with cancer specific survival in patient with LMSU. No SMO, SUFU, GLI 1 and GLI 3 protein expression was observed in the MM samples. SHH and SUFU proteins were correlated with disease-free survival in patients with LMS. LMU, LMAU and LMSU samples displayed increased expression of all SHH proteins (except HHIP 1 and GLI 2). These data corroborate with the leiomyoma malignant transformation hypothesis. Moreover, some proteins evaluated have been used as therapeutic target for cancer patients. In the near future, new treatment strategies might be proposed for women with these neoplasias