Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’utilisation de lentilles cornéennes peut servir à améliorer le profil d’administration d’un principe actif dans les yeux. Avec une efficacité d’administration de 5% par l’utilisation de gouttes, on comprend rapidement que l’administration oculaire doit être améliorée. Cette faible administration a donné naissance à plusieurs tentatives visant à fabriquer des lentilles cornéennes médicamentées. Cependant, à cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives n’a actuellement été mise sur le marché. Nous proposons dans cette étude, une possible amélioration des systèmes établis par le développement d’une lentille cornéenne à base de 2-(hydroxyéthyle)méthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, à base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorporé. Nous avons donc débuté par développer une méthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molécules à la fois. La méthode résultante a été validée selon les différents critères de la FDA et l’ICH en démontrant des limites de quantifications et de détections suffisamment basses, autant dans des fluides simulés que dans les tissus d’yeux de lapins. La méthode a été validée pour sept médicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocaïne, proparacaïne, atropine, acétonide de triamcinolone, timolol et prednisolone. Nous avons ensuite fait la synthèse des microgels chargés négativement à base de NIPAM et d’acide méthacrylique (MAA). Nous avons encapsulé une molécule modèle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dépendant de la composition ainsi qu’un potentiel zêta variant en fonction de la température. L’encapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a été possible jusqu’à un chargement (DL%) de 38%. L’utilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que l’encapsulation était principalement le résultat d’interactions électrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cinétiques de libérations ont été effectuées à partir d’hydrogels d’acrylamide chargés en microgels encapsulant la R6G. Il a été trouvé que la libération des hydrogels chargés en microgels s’effectuait majoritairement selon l’affinité au microgel et sur une période d’environ 4-24 heures. La libération à partir de ces systèmes a été comparée à des formules d’hydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont présenté des résultats prometteurs pour différentes applications avec différents profils de libérations. Enfin, nous avons transposé le modèle développé avec les gels d’acrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 à 340 µm d’épaisseur à base de pHEMA contenant les microgels avec une molécule encapsulée devant être administrée dans les yeux. Nous avons modifié la composition de l’hydrogel en incorporant un polymère linéaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). L’obtention d’hydrogels partiellement interpénétrés améliore la rétention d’eau dans les lentilles cornéennes. L’encapsulation dans les microgels chargés négativement a donné de meilleurs rendements avec la lidocaïne et cette dernière a été libérée de la lentille de pHEMA en totalité en approximativement 2 heures qu’elle soit ou non encapsulée dans des microgels. Ainsi dans cette étude pilote, l’impact des microgels n’a pas pu être déterminé et, de ce fait, nécessitera des études approfondies sur la structure et les propriétés de la lentille qui a été développée. En utilisant des modèles de libération plus représentatifs de la physiologie de l’œil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant l’efficacité d’un tel système d’administration et s’il est possible de l’optimiser. / The development of corneal contact lenses initially aimed to correct vision troubles but more recently targets to improve administration of ophthalmic drugs. Eye drops from ophthalmic solutions has a poor administration efficiency of 5% or less and is currently the most used method to deliver drugs to the eye. Such administration technique needs to be improved and contact lenses could be the solution according to many opticians. However, no marketed therapeutic contact lenses has been marketed up to date. In this project we have developed a model of a contact lens made of 2-(hydroxyethyl)methacrylate embedding microgels of poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM), encapsulating a model drug. We first developed an analytical method capable to quantify simultaneously seven ophthalmic drugs: Pilocarpine, lidocaine, proparacaine, atropine, triamcinolone acetonide, timolol and prednisolone. This method was developed on a HPLC-MS/MS device and was validated according to FDA and ICH criteria. Using this method, we achieved very low detection and quantitation limits with high precision and accuracy in both simulated lachrymal fluids and in rabbit ocular tissues. Each seven drugs was validated using this method. We proceeded with the synthesis of negatively charged microgels of NIPAM using methacrylic acid (MAA) as comonomer. Resulting size were ranging between 200-600 nm and zeta potential was found to increase (absolute value) with temperature. The microgels were used to encapsulate a model molecule, rhodamine 6G (R6G), in different medium and were loaded in the microgel up to 38% (drug loading, DL%). Using Langmuir isotherms to measure affinity and adsorption of R6G, it was found well correlated to MAA content in microgels, suggesting electrostatic interaction was the main parameter for drug loading. Release kinetics was performed using a model hydrogel of acrylamide embedding the R6G-loaded microgels. The measured release was found to follow an affinity-based mechanism for over 4-24 hours. The release kinetics were then compared to a formulation of liposomes and nanogels of chitosan embedded in hydrogel. All formulations exhibited interesting release profiles making them promising systems for different therapeutic applications. Finally, we changed the acrylamide gels for pHEMA designed to reproduce contact lenses containing drug-loaded microgels. The hydrogel composition, in terms of monomer / cross-linker ratio, was first optimized to fit contact lenses properties of 260-340 µm thick contact lenses. We also made use of semi-interpenetrated polyvinylpirrolidone (PVP) in the pHEMA hydrogel matrix to increase its water content. The highest DL% of negatively charged microgels were obtained using lidocaine and were used for release studies, where the total content of lidocaine was released in approximately 2 hours with and without microgels. In the end, this was a pilot study aiming to evaluate the potential of microgel usability in contact lenses. However, the impact of microgels on release was not fully conclusive. Additional studies should be undertaken to achieve a better comprehension and characterization of the release mechanism such as using more eye relevant physiological models. Such studies would provide further insights on the use of such materials for eye drug delivery and its applicability.

La myopie est désormais considérée un problème de santé publique par l’Organisation Mondiale de la Santé et de multiples méthodes ont été mises en place afin de contrôler sa progression chez les jeunes en croissance. Parmi celles-ci, les lentilles cornéennes multifocales sont utilisées, permettant une focalisation au niveau de la rétine centrale et un défocus myopique en périphérie. Ce défocus rétinien aurait comme effet de diminuer la progression de la myopie et l’élongation du globe oculaire. Comme plusieurs études ont montré que la rétine est apte à percevoir le défocus et à différencier son sens, l’utilisation d’outils tels que l’électrorétinographie permet d’étudier ce phénomène plus en profondeur. Cette étude vise donc à mesurer la réponse rétinienne, à 5 différentes excentricités, avec l’électrorétinographie lorsqu’on soumet la rétine à un défocus myopique en utilisant des lentilles cornéennes multifocales à addition élevée et à comparer cet effet lorsque le diamètre de leurs zones optiques varie. Le flash global mfERG a été effectué sur 27 participants à trois reprises, soit avec une lentille cornéenne ne causant pas de défocus et avec deux lentilles multifocales ayant des zones optiques de différents diamètres (4mm et 7mm), permettant ainsi de varier l’aire du défocus. Les résultats montrent que l’amplitude de l’onde directe, causée principalement par les photorécepteurs et les cellules bipolaires, n’est pas influencée par le design des lentilles. L’amplitude de l’onde induite est toutefois diminuée de façon significative avec la LC ayant une zone optique plus petite et causant un défocus sur une plus grande surface rétinienne. Cette différence est présente au niveau de l’anneau 5, qui correspond à une excentricité rétinienne de 15,7o à 24,0o. Ceci précise l’endroit qui semblerait le plus sensible au défocus myopique. Ces données peuvent influencer le design des lentilles souples multifocales utilisées pour le contrôle de la myopie. / Myopia is now considered a public health issue by the World Health Organization and multiple methods have been developed to control its progression. Among these methods, soft multifocal contact lenses are used, which allow a focused image on the central retina and a myopic defocus peripherally. This retinal defocus impacts the progression of myopia and axial length. Since several studies have shown that the retina is sensitive to the type of defocus, the use of tools such as electroretinography allow the study of the retinal response in greater depth. The purpose of this study was to evaluate the retinal response, at 5 different eccentricities, with electroretinography when the retina is subjected to myopic defocus using different high addition soft multifocal contact lenses and to compare this effect when the diameter of their optical zones varies. 27 participants performed a global flash mfERG three times, either with a single vision contact lens or with two multifocal lenses carrying different optical zone diameters (4mm and 7mm), allowing for the variation in defocus area. The results show that the amplitude of the direct wave, caused mainly by photoreceptors and bipolar cells, is not influenced by the design of the lenses. The amplitude of the induced wave, however, is significantly decreased when the optical zone is smaller and the lenses cause a defocus over a larger retinal area. This difference is present at ring 5, which corresponds to a retinal eccentricity of 15.7o to 24.0o. This specifies the location that would appear to be most sensitive to myopic defocus. This data may influence the design of multifocal soft lenses used for myopia control.