El fenomen de la transformació histològica és quelcom ben conegut tant en el limfoma fol·licular (LF) com en la leucèmia limfàtica crònica (LLC). Té com a principal conseqüència clínica un escurçament de la supervivència, i en general, es considera un esdeveniment final en l'evolució clínica dels pacients. A més en la LLC històricament, s'han reconegut patrons histològics que tot i no acomplir criteris per considerar-los una transformació a un limfoma difús de cèl·lules grans (LDCG), també difereixen d'una afectació típica per LLC, poc proliferativa. Molts d'aquests casos es descriuen sota el terme LLC "accelerada", tot i que mai han estat definits els criteris histològics per identificar-los. Nogensmenys, el seu significat clínic i la seva base biològica són totalment desconeguts, tot i que alguns autors haurien suggerit que podrien tenir un comportament clínic molt agressiu comparable amb una transformació histològica.En el LF la transformació a LDCG ha estat abastament estudiada en el passat en diferents series. No obstant, en el moment de plantejar-nos l'estudi mancava una anàlisi extensa dels factors pronòstics associats a la transformació histològica, en especial, en sèries grans ben caracteritzades de LF. Així mateix, també mancava un estudi de la incidència d'aquest esdeveniment en sèries amb uns criteris ben definits per al diagnòstic de la transformació (classificació de la OMS). La hipòtesi de treball plantejada en el primer estudi consistí en que diferents característiques clíniques i biològiques al diagnòstic del LF podien associar-se a un major risc de presentar una ulterior transformació histològica. La identificació d'aquestes variables pronostiques permetria millorar la identificació de pacients amb LF que poguessin trobar-se en un grup de risc per a aquest fenomen. Pel que fa al segon treball que varem decidir centrar en la LLC, se'ns presentava un escenari més complex per a l'estudi de la transformació histològica. Cal tenir en compte que en aquesta síndrome limfoproliferativa crònica l'obtenció d'una biòpsia tissular se sol indicar en la gran majoria dels casos per tal de descartar una sospita clínica de transformació histològica. La hipòtesi d'aquest segon treball ha estat que algunes característiques histològiques en relació amb la proliferació de la LLC podrien tenir un impacte pronòstic en la supervivència dels pacients. La seva identificació ens permetria establir uns criteris histològics per tal de definir la LLC "accelerada". L'estudi comparatiu clínic i biològic d'aquests casos junt amb els dels casos amb LLC "no accelerats" i els casos amb transformació a LDCG podrien aportar informació clínica rellevant. En ambdós treballs es realitzà una anàlisi retrospectiva en dues sèries de pacients de l'Hospital Clínic de Barcelona, 276 i 614 casos amb LF i LLC, respectivament. A més es procedí a la revisió histològica de tots els casos transformats en el LF i a un estudi histològic de tots els casos amb biòpsia tissular disponible (n=100) en la LLC enfocat a avaluar la presència, mida i activitat dels centres de proliferació (CP). Les principals característiques histològiques i clíniques es van correlacionar amb la supervivència mitjançant eines estadístiques. La principal conclusió que es desprèn del primer treball és que les característiques al diagnòstic que s'associen a la transformació histològica del LF són l'índex pronòstic FLIPI i el grau histològic 3. De l'estudi en la LLC es pot concloure que la presència de centres de proliferació (CP) expandits (superiors a un camp de 20x) i/o amb un alt grau de proliferació (>2,4 mitosis/CP o > 40% Ki-67/CP) identifiquen a un grup de pacients amb LLC "accelerada" que es caracteritzen per un curs clínic agressiu. / Histological transformation is a well-known event in patients with follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) conferring an unfavorable prognosis. The concept of "accelerated" CLL is frequently used by both pathologists and clinicians. However, neither histological criteria to define this form of CLL nor its clinical correlates and prognostic impact have been formally defined in large series of patients.The aim of the first study was to analyze incidence and risk factors for histological transformation in a large series of FL patients. The aim of the second study was to evaluate the impact on survival of histological characteristics (proliferation) in CLL and to define the histological form of "accelerated" CLL according to these findings.Two-hundred and seventy-six patients diagnosed in a single institution were studied and main clinic and biological variables were assessed for histological transformation and survival. FLIPI and histology were the most important variables predicting histological transformation in FL. Tissue biopsies from 100 patients with CLL were analyzed for the size of proliferation centers (PCs) and their proliferation rate as assessed by mitosis count and Ki-67 immunostaining. Histological patterns were correlated with main clinico-biological features and outcome. The presence of expanded PCs and/or highly active PCs identifies a group of patients with "accelerated" CLL characterized by an aggressive clinical behaviour.

Les cèl.lules "natural killer" (CNK) van ser descobertes a l'inici de la dècada de 1970 per la seva capacitat de lisar de forma espontània cèl.lules tumorals. Estudis realitzats posteriorment han posat de manifest que aquesta població cel.lular està continguda en els limfòcits grans granulats (LGG) de sang perifèrica (SP) i que poseeixen unes estructures de membrana característiques definides pel CD16 i CD56.La funció de les CNK dintre de l'organisme és molt àmplia. Controla el creixement i disseminació de cèl.lules tumorals i de cèl.lules infectades pel virus, regula el creixement de la "stem cell" hemopoètica, participa en el rebuig d'empelts i produeix diverses citoquines que controlen la funció dels limfòcits B i T. La leucèmia limfàtica crònica de línia B (LLC-B) és el procés limfoproliferatiu més freqüent en el nostre ambient. Dintre de l'espectre de signes i símptomes de la malaltia s'han descrit diverses alteracions immunes que afecten tant als limfòcits B com els limfócits T. En els últims anys diversos autors han suggerit que la CNK present en pacients amb LLC-B presenta alteracions. Els treballs realitzats sobre la CNK a la LLC-B són pocs i inclouen un nombre petit de malalts. El motiu que provoca el defecte funcional trobat en la població "natural killer" (NK) no es coneix. A més, cap d'aquests treballs analitza l'activitat "natural Killer" (ANK) en relació amb les característiques clínico-analítiques dels pacients. Per aquestes raons, els principals objectius de la recerca presentada en la present tesi són els següents:1. Mesurar l'ANK en pacients amb LLC-B2. Relacionar l'ANK amb les característiques dels pacients.3. Valorar l'efecte del tractament sobre l'ANK dels pacients amb especial atenció a l'efecte de l'interferó "in vivo". / Natural killer (NK) cells play a role in immune surveillance against tumoral and infected cells, and display immunoregulatory functions over B and T lymphocytes. In B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) there exist immune alterations affecting B and T lymphocytes. Recently NK disfunction was also noticed regarding activity (NKa) and surface phenotype. NKa was analyzed in 67 patients with B-CLL using the (51)Cr release assay and the lymphocytic phenotype by means of CD2, CD4, CD8, CD16, CD11b, CXD57, CND56 and CD19.