Les leucémies aiguës lymphoblastiques et les lymphomes de type T sont des cancers très agressifs, génétiquement hétérogènes. Les pronostics sont globalement défavorables et la survie après rechute n’est que de 10%. Les plus fréquentes mutations ont pour conséquence l’activation constitutive de l’axe PI3K/AKT/mTOR favorisant la progression tumorale. La compréhension des mécanismes de la transformation cancéreuse, à l’aide d’un modèle murin (invalidation spécifique de PTEN dans les lymphocytes T), va permettre de proposer de nouvelles cibles potentielles et de futurs traitements ciblés qui peuvent agir seuls ou en combinaison avec les médicaments chimiothérapeutiques et améliorer le pronostic et la survie des patients. Dans un premier temps, je me suis intéressée au fait de cibler à la fois le métabolisme leucémique élevé et l’activation oncogénique de la voie mTOR en utilisant des activateurs du senseur de stress AMPK : metformin, phenformin et AICAR. Puis, comme il est connu que la concentration en acides aminés intracellulaire influe sur la voie mTOR je me suis intéressée à interférer avec l’action du transporteur d’acides aminés LAT-1, dont le gène slc7a5 est fortement surexprimé dans un grand nombre de cancers dont notre modèle de lymphome T tPTEN-/-. Enfin, je me suis intéressée aussi au rôle de la surrexpression du récepteur de la transferrine (CD71) par les cellules tPTEN-/-, qui suggère que ces cellules cancéreuses pourraient avoir développé une addiction au fer, co-facteur essentiel de nombreux processus métaboliques. Globalement, les résultats présentés dans ce mémoire de thèse démontrent l’intérêt de cibler le métabolisme reprogrammé des cellules cancéreuses. / Lymphoids proliferative malignancies of T-cell origin, lymphomas (T-NHL) and acute lymphoblastic leukemias (T-ALL), are genetically heterogeneous and very aggressive diseases. Their prognosis is still unfavourable and relapse-free survival is only 10%. A common feature of T-LL/T-ALL is the frequent (85% of cases) and abnormal activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway that promotes tumor progression. A better molecular understanding of tumoral transformation, using a murine model (T-cell-specific depletion of PTEN), will help identify new potential therapeutic targets for future innovative treatments, that could be efficient alone or in combination with current chemotherapeutic drugs to improve prognosis and patients survival. First of all, I was interested in studying the effects of interfering with the high metabolism and the oncogenic activation of the mTOR pathway, by using metformin, phenformin and AICAR that activates the stress and energy sensor AMPK. Next, as it was well known that intracellular amino acids concentration influences the mTOR pathway, I explored the possibility to target the amino acids transporter LAT-1 that is encoded by the slc7a5 gene, upregulated in a large numbers of cancers including our T-lymphoma murine model. Lastly, I also observed an upregulation of the transferrin receptor (CD71) in tPTEN-/- cells, suggesting that cancer cells require high levels of iron uptake, an essential element for numerous metabolic processes, to sustain high proliferation and survival. More generally, the results presented in this manuscript thesis show an interest to target the reprogrammed metabolism of tumor cells.

La leucémie T de l’adulte (ATL), caractérisée par une prolifération dérégulée de lymphocytesT CD4+ activés, se développe chez des individus infectés par le virus T-lymphotropehumain (HTLV-1). Une période asymptomatique de plusieurs décennies sépare l’infection del’apparition des symptômes cliniques de l’ATL, rendant complexe la compréhension des étapesinitiales de la leucémogenèse. Le modèle de la souris humanisée dans laquelle est reconstituéun système hémato-lymphoïde humain est pertinent pour étudier ces étapes, depuis l’infectionpar HTLV-1 jusqu’à l’apparition de la lymphoprolifération. Grâce à ce modèle, mes travaux dethèse ont aidé à mieux comprendre deux mécanismes importants. D’abord, le rôle du chimiotactisme dans le contact cellule infectée-cellule non infectée in vivo. En inhibant la sécrétion de leukotriène B4, un chimioattractant, dans des souris humanisées et infectées, la charge proviraleest plus faible que celle des souris témoins et la prolifération des CD4+ activés est égalementréduite, soulignant le rôle du leukotriène B4 dans la primo-infection. Ensuite, j’ai étudié l’implicationdes protéines PDZ dans le processus leucémogène in vivo. En effet, certaines de cesprotéines, dont Scribble, interagissent avec le PBM (PDZ-domain Binding Motif) de la protéinevirale Tax. Des souris humanisées ont été infectées avec un provirus soit sauvage soit muté auniveau du PBM et j’ai montré, dès 5 semaines après infection, que l’interaction de ce domaineavec des protéines PDZ augmente la prolifération des CD4+ activés et perturbe l’expression degènes impliqués dans la prolifération, l’organisation du cytosquelette et des voies de l’apoptose.Ces résultats attestent du rôle du PBM de Tax dans le soutien de la lymphoprolifération in vivo. / Human T-Cell Leukemia Virus 1 (HTLV-1) is the causative agent of Adult T-cell Leukemia(ATL) characterized by a deregulated proliferation of activated CD4+ T cells. An asymptomaticperiod of several decades separates the infection and the onset of the leukemia, complicating thestudy of the initial leukemogenic steps. Humanized mouse models are relevant to study thosesteps as these mice harbor human hemato-lymphoid cells that can be infected by HTLV-1.I used this animal model to better characterized two biological mecanisms during my thesis.First, the role of chemotaxis in infected-non infected cell contact in vivo. Inhibiting the secretionof leukotriene B4, a potent chemoattractant, in HTLV-1-infected humanized mice reduces theproviral load and the proliferation of activated CD4+ T cells. Those results establish the importanceof leukotriene B4 in HTLV-1 primo-infection. Next, I focused on the importance of thePDZ proteins in the leukemogenic process in vivo. The PDZ-domain Binding Motif (PBM) ofthe Tax viral protein interacts with several cellular PDZ proteins including Scribble. I infectedhumanized mice either with a wild-type or a PBM-mutated provirus of HTLV-1. I showed thatinteraction of the Tax PBM with PDZ proteins enhances activated CD4+ T cells proliferationfrom 5 weeks after infection and disrupts expression of genes implicated in cell proliferation,apoptotic processes and cytoskeleton organization. This study indicated that the PBM of Taxis important for sustaining the lymphoproliferation in vivo.