Étudier la liaison et les erreurs enfantines qu’elle entraîne (le nami, un zami) offre une perspective privilégiée sur le développement des représentations lexicales. Des travaux récents (Chevrot, et al., 2007 ; Dugua et al., 2009 ; Chevrot et al., à paraître) ont corroboré un modèle (Chevrot et al., 2009) rendant compte des étapes développementales jalonnant la segmentation des noms précédés d’une liaison. Nous avons mis en place, durant ce doctorat, trois démarches empiriques examinant des hypothèses issues de ce modèle.L’observation de 18094 groupes nominaux déterminant-nom issus d’un corpus de 118 heures de parole adressée à cinq enfants entre 1 et 3 ans fait apparaître trois tendances : 86% contiennent un nom à initiale consonantique (un garçon), la liaison (un ami) n’apparaît que dans 5% des GN, les consonnes enchainées sur l’initiale vocalique des noms sont principalement les liaisons /n/, /z/, /t/ ou le /l/ de l’élision (l’ami). La rareté des liaisons est compatible avec la complexité de leur acquisition. La prévalence des noms à initiale consonantique dans l’input est compatible avec la tendance enfantine à faire correspondre l’initiale du nom avec une consonne et ainsi à produire des segmentations de type /zami/, /nami/ ou /lami/ pour le mot ami. Cette étude aura permis de confirmer une hypothèse sur trois du modèle.Une expérience chronométrique menée chez 60 enfants de 5-6 ans montre que ces derniers ont mémorisé dans leur lexique aussi bien des variantes de type /nami/ et /zarbr/ pour les noms ami et arbre que des séquences fréquentes contenant ces variantes (un-ami, des-arbres). La même étude chez 36 adultes indique ceux-ci mémorisent dans leur lexique des séquences entières, sans retrouver de traces des variantes.Enfin, nous avons exploré l'hypothèse de Morin & Kaye (1982) qui suggéraient un statut particulier à la liaison /z/ : en effet, elle semble pouvoir être inscrite dans notre lexique comme un morphème du pluriel. De ce fait, elle bénéficierait d'un encodage encore plus abstrait, au niveau morphologique.Ces résultats sont discutés dans la perspective des théories basée sur l’usage (Tomasello, 2003) postulant un lexique constitué d’unités de longueurs et de niveaux d’abstraction variables. / Studying the liaison in French and childish mistakes it entails (un nami, un zami) offers a unique perspective on the formation of lexical representations. Recent work (Chevrot and al., 2007; Dugua and al, 2009;.. Chevrot and al, forthcoming) corroborated a model (Chevrot et al., 2009) reflecting the developmental stages during which segmentation of nouns that are preceded by a liaison. We have implemented during this PhD, three empirical approaches to examine the hypotheses which emerge from this model.Observing 18094 déterminant-noun groups from a corpus of 118 hours of speech addressed to five children between 1 and 3 years reveals three trends: 86% contain a noun with an initial consonant (un garçon), the liaison (un ami) appears only in 5% of NG's [for "Noun-Groups"], the consonants which are attached to the initial vowel of nouns are mainly the liaisons / n /, / z /, / t / or the elision / l / (l’ami). The scarcity of the liaison is consistent with the complexity of acquiring it. The prevalence of nouuns with an initial consonant in the input is compatible with children's tendency to match the initial of the name with a consonant and thus to produce segmentations like / zami /, / nami / or / lami / for the word ami. This study has confirmed one of the three hypothesis of the model.A chronometer experiment on 60 5-6 years old children shows that they have stored in their lexicon as well variants like / nami / and / zarbr / for nouns ami and arbre, as frequent sequences containing these variants (un-ami, des-arbres). The same study on 36 adults indicatesthat they store in their lexicon entire sequences, without finding any trace of these variants.Finally, we explored the hypothesis of Morin & Kaye (1982)which suggested that the liaison / z / had a special status : indeed, it seems to be written in our lexicon as a morpheme of the plural form. Therefore, it would benefit from an even more abstract encoding, morphologically.These results are discussed from the perspective of theories based on the common use (Tomasello, 2003) wich states that lexicon consists of units with varying lengths and levels of abstraction.

La dyslexie est le plus fréquent des troubles neurodéveloppementaux de l’enfant. A ce jour, 9 loci de susceptibilité ont été identifiés parmi lesquels DYX 9 en Xq27. Nous avons réalisé la première étude de liaison française suivie de l’analyse de gènes candidats sur l’ensemble du génome de 58 sujets issus de 12 familles multiplex pour la dyslexie, en utilisant un phénotype catégoriel. Des résultats significatifs sont apparus pour la région Xq27.3, au sein de DYX9. Le Lod score multipoint maximal obtenu était 3.884 entre rs12558359 et rs454992. Dans cette région, les séquences codantes de 7 gènes candidats ayant un rôle dans le développement cérébral (CXORF1, CXORF51, SLITRK2, FMR1, FMR2, ASFMR1, FMR1NB), ont été étudiées à la recherche de mutations. Nous avons également étudié les séquences 5’ non codantes des gènes FMR1 et FMR2. Aucune mutation n’a été retrouvée. Ces résultats de liaison de la région Xq27.3, au locus XFRA, dans une population française confirment la région DYX9 comme région d’intérêt dans la dyslexie de développement. / Dyslexia is a frequent neurodevelopmental learning disorder. To date, 9 susceptibility loci have been determined among which DYX9 located in Xq27. We performed the first French SNP linkage study followed by candidate gene investigation in dyslexia by studying 12 multiplex families (58 subjects) with at least two children affected, according to categorical restrictive criteria for phenotype definition. Significant results emerged on Xq27.3 within DYX9. The maximum multipoint LOD score reached 3,884 between rs12558359 and rs454992. Within this region, 7 candidate genes were investigated for mutations in exonic sequences (CXORF1, CXORF51, SLITRK2, FMR1, FMR2, ASFMR1, FMR1NB), all having a role during brain development. We further looked for 5’UTR trinucleotide repeats in FMR1 and FMR2 genes. No mutation or polymorphism co-segregating with dyslexia was found. This finding in French families with Dyslexia showed significant linkage on Xq27.3 enclosing FRAXA, and consequently confirmed the DYX9 region as a robust susceptibility locus. We reduced the previously described interval from 6.8 Mb (DXS1227- DXS8091) to 4Mb also disclosing a higher Lod score.

Nous présentons un nouveau formalisme et des nouvelles méthodes pour modéliser le déséquilibre de liaison et tenir compte de la structure en haplotypes pour les données issues de la génomique des populations. La modélisation repose sur un problème d'optimisation avec contraintes qui est résolue avec un algorithme de programmation dynamique. Les méthodes établies ont toutes l'avantage d'avoir un coût algorithmique linéaire et donc de pouvoir traiter de grands jeux de données.Dans un premier temps, nous avons appliqué notre approche à l'étude des populations métisses et plus particulièrement au problème d'inférence des coefficients de métissage locaux.Notre méthode a été appliquée à des génotypes simulés de métissage humain ainsi qu'à des vrais génotypes obtenus dans des populations métisses de peupliers.Dans un second temps, nous avons développé notre formalisme d'optimisation pour traiter de l'inférence des haplotypes à partir des génotypes d'une population.L'ensemble de ces méthodes d'optimisation a été développé dans un module Python qui s'appelle Loter. / We present a new formalism and new methods to model linkage disequilibrium and to account for haplotype structure of population genomics data. Modeling relies on an optimization problem with constraints that is solved using dynamic programming. The algorithmic cost of proposed methods is linear, which is a desirable property to process large datasets.First, we applied our framework to study admixed populations and perform local ancestry inference. Our method is applied to simulated genotypes of admixed human populations and to real genotypes from admixed Populus species.Second, we developed our optimization framework to perform haploptype phasing and imputation based on a population of genotypes. All optimization methods have been developed in a Python package called Loter.

Pour dimensionner les liaisons entre pales et disques des roues de turbines, plusieurs méthodologies sont utilisées selon qu’elles s’appliquent en pré-dimensionnement, en dimensionnement et optimisation, ou en suivi de fabrication. Dans tous les cas, elles ont pour objectif de vérifier que les fonctions des attaches pales – disques sont assurées pour la combinaison de variables d’entrée étudiée. Ce mémoire de thèse propose des modèles et des outils pour différents niveaux d’étude. Au niveau « expertise », trois sujets ont été traités : l’évaluation de la probabilité de montage des pales, le calcul de durée de vie en fluage des filets d’interpale, et l’estimation de la durée de vie en fatigue oligocyclique. Au niveau « intermédiaire », une chaîne de calcul automatisée des attaches pales – disques a été développée en s’appuyant sur les observations précédentes. Au niveau « global », des plans d’expériences lancés sur la chaîne de calcul ont permis d’obtenir une base de données exploitée pour construire des métamodèles. Ceux-ci ont été finalement intégrés dans une maquette d’outil d’aide à la décision exploitable en pré-dimensionnement et en suivi de fabrication / In most turbine engines, blades are mounted on discs by mechanical attachments called "fir-tree links". These interfaces transmit loads up to 50,000 N at temperatures between 550 and 750°C. Their resistance to various stresses must be ensured throughout the engine life in service. They should also allow the blades installation and removal during the various maintenance operations. To design and size these attachments, several methodologies are used. They are characterized by various levels of relevance, time and implementation costs. In all cases, their objective is to verify that the functions of the blade – disc link will be insured for the current combination of input variables. These thesis works have sought to propose models and tools for different levels of study. At the “expertise” level, which corresponds to the detailed study of potential link failures, three subjects were treated: blade mounting probability evaluation, disc teeth creep life calculation, low cycle fatigue life assessment of the links. For the "intermediate" level, an automated calculation chain was developed based on previous observations. At the "global" level, designs of experiments launched on the previous built calculation chain have furnished a database used next to build metamodels. These surrogate models were finally integrated into a decision support tool, dedicated to early design and production monitoring. For each case, industrial applications have been processed in order to evaluate the proposed methodologies

Les ailes d’avion sont composées d’une part croissante de pièces composites. Afin de réduire les coûts de production et de certification des assemblages, une nouvelle architecture en caissons creux, en fabrication ‘one shot’, est proposée. Cette structure contient des liaisons en T entre des sections sandwichs. Le comportement et les modes de dégradation de cette structure sont méconnus. Une méthodologie multi-échelle est mise en place pour appréhender l’endommagement de la voilure et ainsi améliorer l’outil numérique de dimensionnement.Tout d’abord, des systèmes essai – éprouvette spécifiques sont conçus pour représenter les modes de sollicitation de la liaison dans la voilure. Une analyse fine des essais instrumentés permet d’appréhender les scénarios d’endommagement pour chaque mode. Les premiers stades sont principalement pilotés par le nid d’abeille (cisaillement, déchirement). Un modèle numérique 3D permet de représenter les premiers stades d’endommagement. Il est construit avec une représentation en coque du nid d’abeille intégrant les variabilités de la structure (collage, déformation de cellules). Egalement, une loi de comportement élasto-plastique endommageable des matériaux constitutifs de la voilure (plis unidirectionnels et tissés) est développée et implémentée pour les stratifiés multi-matériaux. Sur les bases de ce modèle, une modélisation simplifiée du comportement de la liaison est développée. Elle consiste à assembler des coques par des connecteurs avec des propriétés élasto-plastiques. La création d’un calcul prédictif de voilure intègre le modèle simplifié de comportement de la liaison. / Aircraft wings are composed of a growing composite part portion. To reduce production and assembly certification costs, a new hollow box architecture is proposed with a one shot manufacturing process. This structure includes T-connections between honeycomb sandwich panels. Mechanical behavior and degradation modes are unknown for this structure. A multiscale methodology is developed to deepen the wing damage knowledge and to improve the numerical sizing tool.Firstly, specimen-testing couples are designed to represent the loading modes of the T-connections. A detailed analysis of instrumented testing allows to understand the damage scenarios for each mode. The first damage stages are mainly driven by the honeycomb behavior (shear, tear). A 3D numerical model represents the first damage stages. It is built with a shell representation of the honeycomb which integrates the structure variability (bonding, deformation of cells). An elastic-plastic damage law (unidirectional and woven plies) is developed for the wing materials. Then, it is implemented for multi material laminate. Based on this model, a simplified modeling is realized for the connection behavior. It consists of assembling shells by connectors with elastic-plastic properties. Building a predictive wing simulation requires a simplified model integration of the T-bond behavior.

Cette thèse étudie trois sujets relevant de la biologie structurale, de lagénétique et de l'immunologie.Premièrement, nous développons de nouveaux prédicteurs de l'affinité deliaison de complexes protéiques, produisant des résultats de niveau ``état del'art''. Nous calculons d'abord 12 variables modélisant diverses propriétésstructurales des complexes. Nous générons et évaluons des estimateursutilisant des sous ensembles de ces variables, de façon à identifier les plusperformants. Le logiciel associé est distribué dans la Structural BioinformaticsLibrary.Deuxièmement, nous proposons de nouvelles analyses de complexes Ig-Ag.D'une part nous concevons un classificateur distinguant les types de ligand desIg. D'autre part, nous montrons que le modèle précédent prédit fidèlementl'affinité de complexes Ig-Ag. Enfin, nous quantifions la contribution des CDR3de la chaine lourde à l'affinité de liaison, et montrons qu'il contribuesignificativement plus que les autres CDR.Enfin, nous nous intéressons à la modélisation de la diversité des répertoiresde chaîne lourde des Igs, à partir de données de séquençage de CDR3, dans unmodèle de vaccin chez le poisson. Nous analysons les répertoires dans troisconditions: naifs, vaccinés et vaccinés + infectés. Nous comparons lesrépertoires de deux individus en utilisant la « earth-mover distance », laquelleexploite la correspondance entre clonotypes de deux répertoires, révélant ainsides informations inaccessibles aux méthodes basées sur les indices dediversité.Dépôt de thèseDonnées complémentairesPour caractériser la notion de réponse immunitaire publique / privée, nousquantifions le chevauchement des clonotypes exprimés entre individus de lamême ou de différentes conditions / This thesis investigates three topics at the cross-roads of structural biology,genetics and immunology.First, we develop a pipeline to design and select binding affinity predictors forprotein complexes, yielding state-of-the art results. The first step is the designand computation of 12 different variables accounting for geometric andphysico-chemical properties of the complexes. The second step is thegeneration and evaluation of models using subsets of these variables, followedby the selection of the best performing ones. The corresponding software isdistributed within the Structural Bioinformatics Library.Second, we provide an analysis of the interface properties of Ig-Ag complexes.In particular, we design a classifier using two descriptors, which is able todistinguish ligand types. We also apply the previous binding affinity predictionmodel to Ig-Ag complexes and obtain accurate predictions. We then develop aquantitative model for the contribution of VH CDR3 to the binding affinity andinteraction specificity, and show that it contributes significantly more thanother CDRs.Third, we model the diversity of VH CDR3 repertoires from Ig RNA sequencingdata in a fish vaccination model. We analyze repertoires from three conditions:naive, vaccinated and vaccinated + infected fish. Comparison of the repertoiresof two individuals uses the earth-mover distance (EMD). By exploiting amapping between the clonotypes of the repertoires, we show that EMD revealsinformation beyond classical methods based on diversity indexes. Tocharacterize the notion of public / private immune response, we quantify theoverlap of clonotypes between individuals of the same or different conditions

L'augmentation des taux cellulaires de p53 en réponse aux dommages à l'ADN a été largement attribuée à une augmentation de la demi-vie de la protéine. Il est maintenant bien établi que la régulation traductionnelle de l'ARNm de p53 est également critique à la fois pour la répression de l'accumulation de p53 dans des conditions normales, et l'induction de la protéine en réponse aux dommages de l'ADN. Nos travaux se sont accès sur l'étude du rôle de facteur de réparation de l'ADN Ku dans la régulation traductionnelle de l'ARNm P53. Nous avons montré que Ku réprime la synthèse de la protéine p53 et l'apoptose p53-dépendante via la liaison à une structure en tige-boucle dans la 5'UTR de l'ARNm. Cependant, la répression traductionnelle exercée par Ku est levée après un stress génotoxique. Le mécanisme sous-jacent implique l'acétylation de Ku qui perturbe les interactions Ku-ARNm p53. Ces résultats suggèrent que la répression traductionnelle de p53 par Ku constitue un nouveau mécanisme cytoprotectif liant la réparation de l'ADN et la traduction des ARNm. / Increases in p53 protein levels after DNA damage have largely been attributed to an increase in the half-life of the p53 protein. It is now well accepted that translational regulation of p53 mRNA is also critical for both repression of p53 accumulation in unstressed conditions and induction of the p53 protein in response to DNA damage. Our work focused on studying the role of DNA repair factor Ku in the regulation of P53 mRNA translation. We showed that Ku represses p53 protein synthesis and p53-mediated apoptosis by binding to a stem-loop structure within the p53 5'UTR. However, Ku-mediated translational repression is relieved after genotoxic stress. The underlying mechanism involves Ku acetylation which disrupts Ku-p53 mRNA interactions. These results suggest that Ku-mediated repression of p53 mRNA translation constitutes a novel cytoprotective mechanism linking DNA repair and mRNA translation.

La plupart des sites de liaisons des cibles thérapeutiques sont hydrophobes. La majorité des molécules actives sont donc hydrophobes et difficilement soluble dans l'eau. Pour remédier à ce problème lors des test in vitro, un cosolvant est ajouté dans le milieu de réaction pour augmenter la solubilité des molécules. Le plus commun est le diméthylsulfoxyde (DMSO). Cependant, peu d'études ont regardé l'effet du DMSO sur l'affinité des ligand hydrophobes pour leurs cibles, mais toutes ont montré une modification de l'affinité induite par le DMSO. Pour mieux comprendre l'effet du DMSO il est nécessaire d'étudier un grand nombres de système ligand/récepteur différents. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet d'une concentration de 5% de DMSO sur la liaison d'un ligand hydrophobe l'acide adamantane-1-carboxylique (ADA) dans deux cavités hydrophobes la beta et la gamma cyclodextrines (CD). Les deux CD diffèrent par la largeur de leur cavité. Les mesures d'affinités ont été réalisées par mesure de vélocité ultrasonore, résonance magnétique nucléaire et par des simulations moléculaires (MS). Toutes les techniques ont montré que le DMSO n'a pas d'effet sur l'affinité de l'ADA pour la gamma-CD alors qu'il diminue fortement l'affinité de l'ADA pour la beta-CD. L'analyse des MS a montré que le DMSO entre en compétition avec l'ADA pour la petite cavité de la beta-CD alors que pour la large cavité de la gamma-CD cette compétition n'est pas présente. L'effet du DMSO semble plus important lorsque le volume du ligand est parfaitement adapté au volume de la cible. / Most therapeutic targets are proteins whose binding sites are hydrophobic cavities. For this reason, the majority of drugs under development are hydrophobic molecules exhibiting low solubility in water. To tackle this issue, a few percent of cosolvent, such as dimethyl sulfoxide (DMSO), is usually employed to increase drug solubility during the drug screening process. However, the few published studies dealing with the effect of adding DMSO showed that the affinity of hydrophobic ligands is systematically underestimated. To better understand the effect of DMSO, there is a need of studying its effect on a large range of systems. In this work, we used beta and gamma-cyclodextrins (CD) as models of hydrophobic cavities to investigate the effect of the addition 5% DMSO on the affinity of 1-adamantane carboxylic acid (ADA) to these CD. The two systems differ by the size of the CD cavity. The evaluation of binding constants was performed using ultrasound velocimetry, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and molecular simulations (MS). All techniques show that the presence of 5% DMSO does not significantly modify the affinity of ADA for gamma-CD, while the affinity is dramatically reduced for beta-CD. MS analysis show a competition between DMSO and ADA for the small cavity of beta-CD, which is not present for the large cavity of gamma-CD. The bias induced by the presence of DMSO is thus more important when the ligand volume better fits the CD cavity.

Le trifluoroéthanol (TFE) et l'hexafluoroisopropanol (HFIP) présentent des propriétés physicochimiques particulières comme un fort pouvoir ionisant élevé, une forte capacité à donner des liaisons hydrogène, et une faible nucléophilie. Ces différentes propriétés ont été avantageusement exploitées dans plusieurs réactions sans la présence de catalyseur. Dans un premier temps, l'étude de l'amination électrophile sélective d'aromatiques avec les azodicarboxylates a été réalisée dans l'HFIP pour conduire à une famille d'hydrazines aromatiques. Ensuite l'alkylation de Friedel-Crafts avec des hétéroaromatiques et des β-nitroalcènes a conduit à des dérivées de tryptamines. Ensuite, l'halogénation sélective d'aromatiques et d'hétérocycles en présence de N-halosuccinimides (NIS, NBS et NCS) a été développée. Egalement, nous avons étudié un nouveau système combinant l'HFIP et le KHSO4 qui est un sel inorganique peu coûteux. L'association de l'HFIP et de KHSO4 (10 mol%) est un système catalytique doux et efficace pour promouvoir certaines réactions. En particulier nous avons montré que ce système catalytique a été appliqué avec succès pour l'amination directe d'aromatiques peu activés avec des azodicarboxylates pour conduire à d'autres dérivés hydrazines. Ce système a aussi montré son efficacité dans la réaction directe de benzylation de Friedel-Crafts avec des alcools benzyliques. Ainsi une grande variétés de composés diarylméthanes dissymétriques a pu être obtenue avec une excellente régiosélectivité. / Due to the electron-withdrawing character of fluoroalkyl groups, fluorinated alcohols such as trifluoroethanol (TFE) and hexafluoroisopropanol (HFIP) exhibit a nearly unique set of properties that include high ionizing power, strong hydrogen bond donating ability, mild acidity, and low nucleophilicity. All of these properties have been exploited without the need of an external catalyst. At first, the para-selective amination of free anilines with azodicarboxylates in HFIP led to hydrazine derivatives. The Friedel-Crafts alkylation of indoles and electron-rich arenes with β-nitroalkenes succeeded to afford tryptamines derivatives. Then the regioselective halogenation of arenes and heterocycles with N-halosuccinimides (NIS, NBS, NCS) have been developed. Meanwhile, we have disclosed a new mild system between HFIP and KHSO4 which is a green, inexpensive and readily available inorganic salt. The association of HFIP/KHSO4 (10 mol%) is an efficient and mild catalytic system in order to promote some reactions. In particular, we showed that this system allowed the direct amination of slightly activated and neutral arenes with azodicarboxylates in order to give other families of hydrazines. This mild system has been applied successfully for the Friedel-Crafts benzylation with benzylic alcohols. These mild conditions provided a straightforward synthesis of a variety of unsymmetrical diarylmethanes in high yield with good to high regioselectivity

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / Ces dernières années, l'intérêt pour l'accumulation de silicium (Si) chez les plantes a connu un essor considérable. Cet intérêt a été stimulé par la découverte des transporteurs d'influx et d'efflux de Si chez les plantes et par les nombreuses études qui rapportent les effets bénéfiques de son accumulation dans la lutte contre les stress. Récemment, la découverte d'un transporteur d'influx de Si chez le soya a permis de confirmer que l'espèce possède la capacité d'accumuler l'élément, alors qu'elle était initialement reconnue comme non-accumulatrice. L'identification subséquente de transporteurs d'efflux chez la même espèce (GmLsi2a, GmLsi2b, GmLsi2c) fait l'objet du présent mémoire. Le classement de 328 lignées de soya en neuf différents haplotypes selon le génotype rencontré chez les gènes GmLsi2b et GmLsi2c a permis de lier l'haplotype H1 à une accumulation accrue de Si chez le soya. Ce projet visait à vérifier si l'allèle spécifique de Lsi2 retrouvé chez de rares variétés de soya confère une absorption accrue de Si. Pour ce faire, nous avons utilisé un système hétérologue d'expression soit Arabidopsis thaliana, système déjà éprouvé pour le rôle de Lsi1 (Montpetit et al., 2012). L'accumulation de Si des différents allèles des gènes GmLsi2b et GmLsi2c ont été testés chez Arabidopsis. Les résultats obtenus suggèrent l'implication de l'haplotype H1 dans l'accumulation accrue de Si.