L'objectif de cette thèse consiste à développer une approche globale couplant les procédés sol-gel, les propriétés d'auto-assemblage des tensioactifs et l'atomisation séchage afin d'encapsuler directement des principes actifs dans des microsphères nanostructurées. Nous nous attachons en particulier à étudier les variations de la localisation et l'état physique des principes actifs en fonction des paramètres de synthèse. Le but de ce travail est également de mettre en relation les propriétés de libération avec la texture et la composition des microsphères. En parallèle, cette thèse a aussi pour objectifs la découverte de nouvelles familles de matériaux texturés et l'approfondissement des connaissances sur les mécanismes de formation des microsphères mésoporeuses. / For the first time, a new one-pot synthesis approach associating sol-gel, self-assembly andspray-drying allows in forming microspheres with tuneable textures (worm-like mesophases,drug nano-domains, core-shell organisation) and drug delivery properties (from burst todelayed releases). The parameters which control these properties are the surfactant content,the nature of the couples (drug, surfactant) as well as the functionalisation of the siloxanenetwork.

La polymérisation radicalaire contrôlée par le nitroxyde SG1 (NMP) du styrène et de l'acrylate de n-butyle a été menée à partir de particules de silice mésoporeuse fonctionnalisées par un amorceur de NMP, selon la technique du grafting from. Des silices de morphologies variées ont été utilisées, et des matériaux hybrides à fort taux de polymère ont été obtenus. La cinétique de la polymérisation et les caractéristiques du polymère greffé ont été étudiées, en présence éventuellement d'amorceur libre en solution. Des particules hybrides sphériques et creuses ont aussi été synthétisées selon la technique du grafting onto. Une couche de poly(N,N-diéthylacrylamide) est greffée à l'extérieur de la particule, constituée d'une sphère creuse de silice mésoporeuse, dont les pores sont orientés radialement depuis la surface. La charge et la libération du zoledronate, dans une solution saline, ont montré que la structure creuse de la particule permet de charger plus de principe actif qu'une silice mésoporeuse conventionnelle.

Deux séries de copolymères tribloc thermo-sensibles et amphiphiles, à savoir poly(L-lactide)/poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-diméthylacrylamide) et poly(L-lactide)/poly(2-(2-méthoxyéthoxy) éthyl méthacrylate-co-oligo(éthylène glycol) méthacrylate) ont été synthétisées par polymérisation radicalaire par transfert d'atomes en utilisant le Br-PLLA-Br comme macroamorceur dans des conditions douces. Les copolymères obtenus présentent une structure de chaînes bien définie avec une dispersité étroite, et sont capable de s'auto-assembler dans un milieu aqueux pour donner des micelles sphériques de taille en dessous de 100 nm et de faible concentration micellaire critique (<0.016 mg mL-1). La température critique inférieure de solution peut être ajustée avec précision en faisant varier le rapport NIPAAm/DMAAm ou MEO2MA/OEGMA. Un principe actif hydrophobe, curcumine, a été choisi comme modèle pour déterminer les propriétés de libération des micelles à différentes températures. Une libération thermo-sensible de curcumine a été observée, indiquant que ces copolymères sont prometteurs pour la libération ciblée de principes actifs anti-tumoraux. / Two series of thermo-responsive and amphiphilic triblock copolymers, i.e. poly(L-lactide)/poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethylacrylamide) and poly(L-lactide)/poly(2-(2-methoxyethoxy) ethyl methacrylate-co-oligo(ethylene glycol) methacrylate) were synthesized by atom transfer radical polymerization using Br-PLLA-Br as macroinitiator under mild conditions. The obtained copolymers present well defined chain structures with narrow dispersity, and are able to self-assemble in aqueous medium yielding spherical micelles with size below 100 nm and low critical micellization concentration (<0.016 mg mL-1). The lower critical solution temperature is precisely adjusted by changing the NIPAAm/DMAAm or MEO2MA/OEGMA ratio. A hydrophobic drug, curcumin, is taken as a model to evaluate the drug release properties of micelles at different temperatures. Thermo-responsive drug release behavior is observed, indicating that these copolymers are promising candidate for targeted delivery of anticancer drugs.

Une méthodologie générale et efficace pour la synthèse de nanoparticules de prodrogues polymères hétérotéléchéliques à hauts taux de charge a été mise au point en combinant d’une part la méthode dite du “principe actif amorceur” pour obtenir des prodrogues polymères α-fonctionnelles par polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP), et d’autre part la réaction d'échange de nitroxyde à partir d’un nitroxyde fonctionnel pour coupler une seconde molécule d'intérêt en bout de chaîne. Une petite bibliothèque de prodrogues polymères hétérotéléchéliques avec différentes combinaisons pour diverses applications (e.g., libération de principes actifs, imagerie/théranostic, thérapie combinée, ciblage actif) a été synthétisée en utilisant le polyisoprène (PI) comme polymère.En particulier, une alcoxyamine basée sur le nitroxyde SG1 a été fonctionnalisée avec la première molécule d’intérêt et utilisée pour polymériser l'isoprène par NMP et donner la prodrogue polymère désirée. En appliquant ensuite la réaction d'échange de nitroxyde à partir du nitroxyde TEMPO fonctionnalisé avec la seconde molécule d’intérêt, le nitroxyde SG1 en bout de chaîne a été quantitativement remplacé par le TEMPO fonctionnel pour donner la prodrogues hétérobifonctionnelle. Cette approche générale a été appliquée aux combinaisons suivantes : (i) gemcitabine (Gem)/rhodamine (Rho) et Gem/cyanine pour la libération de principes actifs et l’imagerie; (ii) aminoglutethimide (Agm)/doxorubicine (Dox), Gem/Dox and Gem/Lapatinib (Lap) pour la thérapie combinée et (iii) Gem/biotine pour la libération de principes actifs et le ciblage actif in vitro et in vivo. Les propriétés d’imagerie des nanoparticules de prodrogues polymères comportant une molecule fluorescente ont été étudiées in vitro et in vivo, respectivement en termes d’internalisation intracellulaire et de biodistribution. Pour les thérapies combinées, la cytotoxicité in vitro des différentes nanoparticules a été étudiée et comparée à celle émanant d’autres strategies de délivrance de deux principes actifs (e.g., conanoprécipitation, mélange physique de nanoparticules).Enfin, des prodrogues polymères hétérobifonctionnelles comprenant l’adénosine en début de chaîne et un motif maléimide en fin de chaine ont été préparées et fonctionnalisées en surface par des protéines capables de promouvoir le passage des nanoparticules à travers la barrière hémato-encéphalique pour libérer l’adénosine au niveau du cerveau. / A facile and versatile synthetic platform to prepare high drug loading, heterobifunctional polymer prodrug nanoparticles was developed by combining the “drug-initiated” method to obtain α-functional polymer prodrugs by nitroxide-mediated polymerization (NMP), and the nitroxide exchange reaction from a functional nitroxide to attach a second molecule of interest at the ω chain-end. A library of heterotelechelic polymers prodrugs with different combinations for various purposes (e.g., drug delivery, imaging/theranostic, combination therapy, active targeting) was prepared using polyisoprene (PI) as polymer scaffold. More specifically, an alkoxyamine based on the SG1 nitroxide was functionalized with the first drug of interest and used to perform the NMP of isoprene to yield the desired polymer prodrug. Subsequently, by applying the nitroxide exchange reaction using a TEMPO nitroxide functionalized with the second molecule of interest, the SG1 nitroxide at the chain-end was quantitatively replaced by the functional TEMPO and the desired heterobifunctional polymer prodrug was formed. This general methodology was applied to the following combinations: (i) gemcitabine (Gem)/rhodamine (Rho) and Gem/cyanine for drug delivery and imaging; (ii) aminoglutethimide (Agm)/doxorubicin (Dox), Gem/Dox and Gem/Lapatinib (Lap) for combination therapy and (iii) Gem/biotin for drug delivery and active targeting in vitro and in vivo. For polymer prodrug nanoparticles bearing fluorescent dyes, in vitro and in vivo imaging studies were performed to investigate their cellular internalization and their biodistribution, respectively. As for the different combination therapies, the in vitro cytotoxicity of the nanoparticles was determined and compared to that of other strategies to deliver two different drugs (e.g., conanoprecipitation, physical mixture of nanoparticles).Finally, heterobifunctional polymer prodrugs bearing adenosine in alfa position and a maleimide moiety in omega position were synthesized to give nanoparticles that were further surface-functionalized with different proteins able to promote crossing through the blood brain barrier for drug delivery to the brain.