Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6255.pdf: 3564380 bytes, checksum: f3ee3c70b2eb86a4756e174f99d5e603 (MD5) Previous issue date: 2014-04-23 / Financiadora de Estudos e Projetos / This work evaluated ruthenium (II) complexes in biological assays in vitro on tumor cells and non-tumor, and in vivo in male Swiss and C57BL/6 mice, as well as the interactions with DNA and BSA were evaluated. The compounds (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2-N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (5) [Ru(Gly)(dppb)(phen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4'-mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(phen)] PF6; (8) [Ru(Trp) (dppb)(phen)]PF6 and (9) ct-[RuCl(CO)(dppb)(bipy) ]PF6 (where, dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino) butane; pic = picolinate; SpyMe2 = 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine, 4,4'-mebipy = 4,4'-dimethyl-2, 2'-bipyridine; phen = phenanthroline; Gly = glycine, Tyr = tyrosine, Trp = tryptophan; bipy = 2,2'- bipyridine) underwent a screening evaluation of cytotoxic activity on different tumor cell lines U251, HeLa, MCF7, HepG2 , MO59J and B16F10 and non tumour V79, in different concentrations by XTT method. The compound 9 was selected for the assessment of interactions with DNA and BSA, the genotoxic potential in vitro (V79 and HepG2 cells), in vivo (Swiss mice), as well as to evaluate the antitumor potential in vivo (C57BL/6 mice). In vitro experiments, the compoud 9 was assessed at various concentrations in the tests of interactions with DNA and BSA and micronucleus test. In vivo experiments, animals were treated with different doses of the compound 9 by intraperitoneal route in the micronucleus and comet assays, and subcutaneous route in the evaluating of the antitumoral potential. The micronucleus test in bone marrow and comet in hepatocytes were employed to study the potential genotoxic. For both assays, in vitro and in vivo, groups negative controls (water) and positive (methyl methanesulfonate and cisplatin) were included. The results of in vitro cytotoxicity assays showed that the HeLa and MCF7 tumor cells were sensitive to the majority of the complexes evaluated. However, the compound 9 showed cytotoxicity against all tumor cell lines evaluated, with low IC50 values. In the experiments of interaction with DNA and BSA, the compound 9 showed weak interactions with DNA and hydrophobic interactions for BSA. The results obtained in vitro micronucleus tests for complex 9 showed absence of genotoxicity in V79 cells and in HepG2 tumor cells showed up genotoxic at a concentration of 1.25 μmol L-1. In experiments in vivo micronucleus, the compound 9 was not genotoxic in different doses evaluated. Regarding the comet assay, the results showed an increased frequency of DNA damage in hepatocytes in a dose of 5.0 mg kg-1 b.w. In vivo antitumor test, animals treated with 5.0 mg kg-1 b.w. of compound 9, showed significant inhibition of tumor growth compared to untreated control. In the histopathological analysis, the compound 9 also showed significant inhibition of mitosis in relation to the control group. Most of the compounds evaluated in this study showed in vitro cytotoxic activity on tumor cells, especially in MCF7 cells. The compound 9 showed promising results in biological in vitro and in vivo assays, suggesting that this compound may be potential candidate for chemotherapy in cancer treatment. / O presente trabalho avaliou complexos de rutênio (II) em ensaios biológicos in vitro em células tumorais e não tumorais e, in vivo em camundongos machos Swiss e C57BL/6, assim como foram avaliadas as interações com o DNA e a BSA. Os compostos (1) [Ru(dppb)(SpyMe2-N,S)2]; (2) [RuCl (SpyMe2- N,S)2NO]; (3) [Ru(Pic)2(dppb)]; (4) [Ru(Gly)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (5) Ru(Gly)(dppb)(fen)]PF6; (6) [Ru(Tyr)(dppb)(4,4 -mebipy)]PF6; (7) [Ru(Tyr)(dppb)(fen)]PF6; (8) [Ru(Trp)(dppb)(fen)]PF6 e (9) ct [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 (onde, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano; pic = picolinato; SpyMe2 = 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina; 4,4 -mebipy = 4,4 - Dimetil-2,2 -bipiridina; fen = fenantrolina; Gly = glicina; Tyr = tirosina; Trp = triptofano; bipy = 2,2 -bipiridina) passaram por uma triagem na avaliação da atividade citotóxica em diferentes linhagens celulares tumorais U251, HeLa, MCF7, HepG2, MO59J e B16F10, e, não tumoral V79 pelo método XTT. O composto 9 foi selecionado para a avaliação das interações com o DNA e BSA, do potencial genotóxico in vitro (células V79 e HepG2) e in vivo (camundongos Swiss), bem como para a avaliação do potencial antitumoral in vivo (camundongos C57BL/6). Nos experimentos in vitro, o composto 9 foi avaliado em diferentes concentrações nos experimentos de interações com o DNA, BSA e de micronúcleo in vitro. Nos experimentos in vivo, os animais foram tratados via intraperitoneal em diferentes doses do composto 9 nos ensaios de micronúcleo e cometa, e por via subcutânea no ensaio antitumoral. Para ambos os testes, in vitro e in vivo, os grupos controles negativo (água) e positivo (cisplatina ou metilmetanosulfonato) foram incluídos. Os resultados de citotoxicidade in vitro mostraram que as células tumorais HeLa e MCF7 foram sensíveis para a maior parte dos compostos avaliados. Contudo, o composto 9 apresentou citotoxicidade frente a todas as linhagens tumorais avaliadas, apresentando baixos valores de IC50. Nos experimentos de interação com o DNA e BSA, o composto 9 apresentou interações fracas com o DNA e interações hidrofóbicas para a BSA. No ensaio de micronúcleo in vitro, o composto 9 não foi genotóxico em células V79, porém, em células tumorais HepG2 mostrou efeito genotóxico na concentração de 1,25 μmol L-1. No ensaio de micronúcleo in vivo, o composto 9 não foi genotóxico nas diferentes doses avaliadas. Em relação ao ensaio cometa, os resultados mostraram aumento na frequência de danos no DNA em hepatócitos, apenas na dose de 5,0 mg kg-1 p.c. No ensaio antitumoral in vivo, os animais tratados com 5,0 mg kg-1 p.c. do composto 9, mostraram significativa inibição do desenvolvimento tumoral em relação ao controle sem tratamento. Nas análises histopatológicas, o composto 9 também mostrou significativa inibição das mitoses em relação ao grupo controle. A maioria dos compostos avaliados neste trabalho apresentou atividade citotóxica in vitro em células tumorais, principalmente em células MCF7. O composto 9, apresentou resultados promissores nos ensaios biológicos in vitro e in vivo, sugerindo que este composto pode ser potencial candidato a quimioterápico no tratamento do câncer.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3284.pdf: 3059561 bytes, checksum: 654baced7818946562eb8faa27253415 (MD5) Previous issue date: 2010-03-26 / Universidade Federal de Sao Carlos / In this study, it was performed synthesis and characterization of the complexes of general formula cis-[RuCl2(PPh3)2(N)2], cis-[RuCl2(PPh3)2(N-N)], trans- [RuCl2(dppb)(N)2], cis-[RuCl2(dppb)(N-N)] and cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] [PPh3 = triphenylphosphine, dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane, (P-P) = bis(diphenylphosphino)methane, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane and 1,3- bis(diphenylphosphino)propane, N = pyridine (py), 4-picoline (4-pic), 4-tertbutilpyridine (4t-Bupy ), 4-vinylpyridine (4-vpy) and 4-phenylpyridine (4-Phpy), N-N = 2,2'-bipyridine (bipy), 1,10-phenanthroline (phen), 4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine (4- Mebipy), di-2-piridilcetona (dpk) and 4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine (MeO-bipy)]. The characterizations were performed using elemental analysis, conductivity, Infrared spectrometry (IR), NMR 31P {1H}, cyclic voltammetry and differential pulse voltammetry as well as X-ray diffraction, when suitable crystals were obtained. Kinetic studies of substitution of one chloride ligand from the coordination sphere of the complex by a monodentate L ligand (pyridine (py) or 4-picoline (4-pic)) were performed for the complex series of cis-[RuCl2(P-P)(N-N)] in terms of pseudo-first order conditions. The catalytic studies of some of the complex obtained in this work in hydrogenation reactions of cyclohexene were carried out. For the catalytic reactions were used a stainless steel reactor purging with H2 pressure, temperature and agitation were controlled and the analysis of results were performed in a gas chromatograph with detector flame ionization detector (GC-FID) with a capillary column DB5. The catalytic reactions performed with the complex series of [RuCl2(PPh3)2(N)2] showed a high conversion of reactant (cyclohexene - CXE) to product (cyclohexane - CXA) and a high value of TOF (turnover frequency) above 1000 h-1, during 24 hours of reaction. For complex series of [RuCl2(dppb)(N)2] the values of conversion (%) and TOF (h-1) were not as high, but still significant. For the other tested complexes, the values were low and the conversions were not significant. / Neste trabalho, realizaram-se as sínteses e caracterizações dos complexos de fórmula geral cis-[RuCl2(PPh3)2(N)2], cis- [RuCl2(PPh3)2(N-N)], trans-[RuCl2(dppb)(N)2], cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], cis-[RuCl2(PP)( N-N)] [PPh3 = trifenilfosfina, dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano, (P-P) = bis(difenilfosfina)metano, 1,2-bis(difenilfosfina)etano e 1,3-bis(difenilfosfina)propano; N = piridina (py), 4-picolina (4-pic), 4-terc-butilpiridina (4t-Bupy), 4-vinilpiridina (4-Vpy) e 4-fenilpiridina (4-Phpy); N-N = 2,2 -bipiridina (bipy), 1,10-fenantrolina (fen), 4,4 - dimetil-2,2 -bipiridina (4-Mebipy), di-2-piridilcetona (dpk) e 4,4 -dimetoxi-2,2 -bipiridina (MeO-bipy)]. As caracterizações foram realizadas por meio de análise elementar, condutividade, espectroscopia de absorção na região do infravermelho (IV), RMN de 31P{1H}, voltametria cíclica e voltametria de pulso diferencial e difração de raios X, quando se obteve cristais. Os estudos cinéticos de substituição de um ligante cloreto da esfera de coordenação do complexo por um ligante L monodentado (piridina (py) ou 4-picolina (4-pic)) foram realizados para os complexos da série cis-[RuCl2(P-P)(NN)] em condições de pseudo primeira ordem. Os estudos catalíticos de alguns dos complexos obtidos durante este trabalho em reações de hidrogenação do cicloexeno foram realizados. Para as reações catalíticas foi utilizado um reator de aço inox com pressão de H2, temperatura e agitação controladas e as análises dos resultados foram realizadas em um cromatógrafo a gás com detector de ionização por chama (GC-FID) com coluna capilar DB5. As reações catalíticas realizadas com os complexos da série [RuCl2(PPh3)2(N)2] apresentaram uma alta conversão de reagente (cicloexeno - CXE) em produto (cicloexano - CXA) e um alto valor de TOF (turnover frequency) acima de 1000 h-1, em 24 horas de reação. Para os complexos da série [RuCl2(dppb)(N)2] os valores de conversão (%) e TOF (h-1) não foram tão altos, mas ainda são significativos. Para os demais complexos testados, os valores encontrados foram baixos e as conversões não foram significativas.