L’hypertriglycéridémie (hyperTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). L’hyperTG est considérée comme un facteur de risque indépendant de la maladie cardiovasculaire, particulièrement de la maladie coronarienne athérosclérotique. Plusieurs facteurs environnementaux et génétiques ont été associés avec l’hyperTG. Cependant, près de 90% des cas d’hyperTG primaire sont encore incomplètement caractérisés au niveau moléculaire. Dernièrement, la protéine GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1), qui a un rôle clef dans le métabolisme des TG, a été associée à l’expression d’hyperTG sévère et rare chez l’humain. Ce mémoire présente les résultats de nos travaux qui ont été effectués afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires associées à l’expression de l’hyperTG dans le locus du gène GPIHBP1. Nous avons observé que le polymorphisme GPIHBP1 g.-469G>A (rs72691625), dont la fréquence de l’allèle mineure a été évaluée à 19,6% dans notre échantillon, serait associé à l’expression d’hyperTG (TG ≥ 2mmol/L) dans une population canadienne-française. Ce polymorphisme est associé à un risque 1,67 fois plus grand d’exprimer une triglycéridémie ≥ 2mmol/L chez les porteurs hétérozygotes et 5,7 fois plus grand chez les porteurs homozygotes, comparativement aux non-porteurs. Ce risque d’hyperTG serait exacerbé par la présence concomitante d’une mutation hypertriglycéridémiante dans le gène codant pour la lipoprotéine lipase. La présence de ce polymorphisme serait particulièrement associée à l’expression de la dysbêtalipoprotéinémie familiale et de l’hypertriglycéridémie familiale endogène. GPIHBP1 g.-469G>A est le premier polymorphisme fréquent identifié dans le promoteur du gène à être associé avec l’expression d’hyperTG. GPIHBP1 émerge de plus en plus comme un gène candidat intéressant pour la recherche de nouvelles bases moléculaires pouvant expliquer certaines formes d’hyperTG primaire fréquente. / Hypertriglyceridemia (hyperTG) is a frequent dyslipidemia referring to an increased fasting plasma triglyceride (TG) level ≥ 2 mmol/L. HyperTG is an independent risk factor for cardiovascular disease, such as coronary artery diseases. Several environmental and genetic factors have been associated with hyperTG. Although several gene factors were associated with hyperTG, nearly 90% of cases of primary hyperTG are still incompletely characterized at the molecular level. Recently, few cases of rare and severe hyperTG have been associated with some rare polymorphisms in the gene coding for GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1). This manuscript resumes our research regarding the identification of new molecular bases associated with the expression of frequent hyperTG subtypes in the gene locus GPIHBP1. Our results show that the GPIHBP1 g.-469G>A polymorphism (rs72691625), whose the minor allele frequency was estimated to 19.6% in our sample, was associated with the expression of hyperTG (TG ≥ 2 mmol/L) in a French-Canadian population. Subjects heterozygous and homozygous for this polymorphism respectively had a 1.67-fold and 5.70-fold increased risk to exhibit plasma TG levels ≥ 2mmol/L as compared to non-carriers. This increased risk of hyperTG observed in g.-469A carriers seems to be exacerbated by the concomitant presence of a frequent loss-of-function lipoprotein lipase gene variant. This polymorphism seems also particularly associated with dysbetalipoproteinemia and familial hypertriglyceridemia. The g.-469G>A polymorphism is the first common polymorphism in the GPIHBP1 gene promoter to be associated with the expression of hyperTG. GPIHBP1 emerges as a significant candidate for the molecular based of primary hyperTG.

Le syndrome de chylomicronémie multifactorielle (MCS) est une maladie complexe au cours de laquelle les valeurs de triglycérides (TG) dépassent 10 mmol/L. Le MCS se manifeste à l'âge adulte et a une prévalence d’environ 1 adulte sur 600 au Québec. Deux conditions doivent être réunies pour développer cette maladie : une composante génétique (oligogénique ou polygénique) ainsi que la présence de facteurs de risque reliés au style de vie (une alimentation riche en gras et en sucres raffinés, une consommation excessive d'alcool, un diabète non contrôlé ou l'obésité). Le MCS est une condition de santé grave, puisqu’il augmente considérablement le risque de pancréatites aigües et peut doubler le risque de maladies cardiovasculaires. Actuellement, il n’y a pas d’étude d’intervention nutritionnelle, réalisée dans cette population, qui permette de connaitre l’approche nutritionnelle la plus bénéfique. Ce mémoire présente les résultats d’une étude croisée randomisée dont l’objectif était d’évaluer l’impact d’une diète faible en lipides et d’une diète faible en glucides sur le profil lipidique à jeun et postprandial chez des patients atteints de MCS en fonction de la présence d’un variant rare à l’état hétérozygote du gène de la lipoprotéine lipase (LPL). Les résultats de cette étude suggèrent qu’une diète faible en lipides permettrait une diminution plus importante des TG chez les sujets porteurs d’un variant rare à l’état hétérozygote de la LPL et pourrait ultimement contribuer à réduire le risque de pancréatite aigüe sur le long terme. / Multifactorial chylomicronemia syndrome (MCS) is a complex disease in which triglyceride (TG) values exceed 10 mmol/L. MCS occurs in adulthood and has a prevalence of approximately 1 in 600 adults in Quebec. Two conditions must be met to develop this disease: a genetic component (oligogenic or polygenic) as well as the presence of lifestyle risk factors (a diet high in fat and refined sugars, excessive alcohol consumption, uncontrolled diabetes or obesity). MCS is a serious health condition, as it significantly increases the risk of acute pancreatitis and can double the risk of cardiovascular disease. Currently, there are no nutritional intervention studies conducted in this population to determine the most beneficial nutritional approach. This thesis presents the results of a randomized crossover study whose objective was to evaluate the impact of a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on the fasting and postprandial lipid profile in patients with SCD according to the presence of a rare heterozygous lipoprotein lipase (LPL) gene variant. The results of this study suggest that a low-fat diet would result in a greater reduction in TGs in subjects with a rare heterozygous variant of LPL and may ultimately help reduce the risk of acute pancreatitis in the long term.

La première partie de mon travail de thèse a été de définir le rôle joué par le récepteur nucléaire Rev-erb alpha dans les mécanismes de synchronisation par la nourriture d'une horloge circadienne putative, non encore localisée, appelée " horloge alimentaire ". La seconde partie de mon travail a consisté à étudier la participation de Rev-erb alpha dans les régulations des métabolismes glucidique et lipidique. L'ensemble de nos données indique que le répresseur transcriptionnel Rev-erb alpha joue un rôle charnière dans les fonctions circadiennes ainsi que dans le métabolisme. En effet, d'un point de vue circadien, l'absence de Rev-erb alpha altère la synchronisation à l'heure des repas - démontré par une réduction des sorties comportementales et physiologiques de l'horloge alimentaire, ainsi que par l'absence d'ajustement du rythme de la protéine d'horloge PER2 dans l'oscillateur cérébelleux. Sur le plan métabolique, la délétion de ce gène modifie notamment le métabolisme des lipides - démontré par une accumulation excessive de tissu adipeux, une utilisation préférentielle des acides gras, ainsi qu'une perte de contrôle de l'expression de la Lipoprotéine lipase.

La première partie de mon travail de thèse a été de définir le rôle joué par le récepteur nucléaire Rev-erb alpha dans les mécanismes de synchronisation par la nourriture d’une horloge circadienne putative, non encore localisée, appelée « horloge alimentaire ». La seconde partie de mon travail a consisté à étudier la participation de Rev-erb alpha dans les régulations des métabolismes glucidique et lipidique. L’ensemble de nos données indique que le répresseur transcriptionnel Rev-erb alpha joue un rôle charnière dans les fonctions circadiennes ainsi que dans le métabolisme. En effet, d’un point de vue circadien, l’absence de Rev-erb alpha altère la synchronisation à l’heure des repas – démontré par une réduction des sorties comportementales et physiologiques de l’horloge alimentaire, ainsi que par l’absence d’ajustement du rythme de la protéine d’horloge PER2 dans l’oscillateur cérébelleux. Sur le plan métabolique, la délétion de ce gène modifie notamment le métabolisme des lipides – démontré par une accumulation excessive de tissu adipeux, une utilisation préférentielle des acides gras, ainsi qu’une perte de contrôle de l’expression de la Lipoprotéine lipase. / The work performed during this PhD thesis aimed at investigating the role of the transcriptional silencer Rev-erbα in both the circadian clockwork of the food-entrainable oscillator and metabolic regulations. Firstly, by evaluating food-anticipatory components in animals fed once a day at the same time, we showed that mice lacking Rev-erbα display a reduction in locomotor activity prior to food access compared to littermate controls. Accordingly, the rises in body temperature and corticosterone that anticipate mealtime are also diminished. Interestingly, daily p-ERK expression in hypothalamic regions and daily PER2 expression in the cerebellum of Rev-erbα KO mice are not phase-adjusted to feeding time. These results indicate that Rev-erbα participates in the integration of feeding signals and in food-seeking behaviors. Secondly, by investigating energy balance in fasted, normal chow or high-fat fed animals, we revealed that Rev-erbα KO mice exhibit greater reliance on lipid fuels as energy substrates, contributing to a mild hyperglycemic state. We also found that Lipoprotein lipase (Lpl) expression, is strongly up-regulated in peripheral tissues of Rev-erbα KO mice, predisposing mice to obesity. In this regard, we uncovered a new molecular pathway that ties clock-driven Lpl expression to energy homeostasis. These findings highlight the significance of daily Rev-erbα oscillations to prevent the appearance of the metabolic syndrome.In conclusion, we provide evidence that REV-ERBα may be a part of the food-entrainable oscillator clockwork that triggers food-anticipatory components, and represents a pivotal player to link the core clock machinery to metabolic pathways.

La lipolyse est une réaction enzymatique qui influence négativement les qualités organoleptiques et technologiques du lait. La lipolyse spontanée (LS) correspond à la part de la lipolyse qui dépend de l’animal et du système d’élevage. La LS résulte de l’action de la lipoprotéine lipase (LPL) et de ses cofacteurs sur les globules gras (GG). L’objectif de la thèse a été de comprendre les variations de LS à l’échelle zootechnique et à l’échelle du lait. Les vaches (VL) ont pu être classées en 2 groupes selon leur phénotype : « susceptible » et « non susceptible » à la LS, confirmant l’importance de l’effet individu. Chez les VL susceptibles, nous avons confirmé un effet de la race/génétique, de la parité, du stade physiologique, du moment de la traite, de la fréquence de traite et de l’alimentation.La LS était plus élevée dans les laits issus de la traite du soir, chez les VL Holstein, génotypées KK au locus de DGAT-1. Elle l’était également en fin de lactation et en début de lactation uniquement chez les multipares hautes productrices. Un bilan énergétique négatif pourrait expliquer ces variations. L’augmentation de la fréquence de traite, la restriction alimentaire, l’alimentation à base d’ensilage de maïs comparé à l’herbe conservée/fraîche et la supplémentation lipidique ont également augmenté la LS. Le mécanisme d’action implique probablement une inhibition de la LS par la protéose peptone 5. La membrane des GG semblerait avoir un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité du GG, l’interaction avec la LPL et l’équilibre des cofacteurs. L’impact des facteurs zootechniq / Lipolysis is an enzymatic reaction which leads to off-flavor in milk and impairs technological properties of milk. Spontaneous lipolysis (SL) is the fraction of lipolysis which depends on cows and breeding systems. SP corresponds to the hydrolysis of milk fat in milk fat globules (MFG) by the lipoprotein lipase (LPL) and its cofactors. The aim of the PhD was to understand SL variations at both zootechnical and biochemical levels. Cows were sorted in two groups according their phenotype: “susceptible” and “non-susceptible” to SL, confirming the strong impact of the individual effect. Among cows “susceptible” to SL, we confirmed the effects of breed/genetics, parity, physiological stage, milking moment, milking frequency and feeding systems. SL was higher in evening milks of Holstein cows and of cows having the KK genotype at the DGAT-1 locus. SL was higher in late lactation and, in early lactation only for high merit multiparous cows, probably in relation to negative energy balanceAn increase in milking frequency, feeding restriction, maize silage based diets compared to fresh grass and conserved grass based diets and lipid supplementation enhanced SL. At a biochemical level, LS might be inhibited by proteose peptone 5. The MFG membrane might play an important role on MFG integrity, LPL and MFG interactions, and cofactors balance. The impact of zootechnical and biochemical factors on SL is still difficult to hierarchize