Sterically stabilized liposomes with saturated lipid as the major lipid component (DSPC:m-PEGDSPE were applied in DB-67 delivery. The drug retention in vitro and pharmacokinetic properties in vivo were investigated. Liposomal DB-67 was cleared faster from the circulation in the larger liposomes (~180 nm) than in the smaller ones (~120 nm), even though DB-67 was retained longer in smaller size liposomes in vitro. Liposomal DB-67 clearance was increased when cholesterol was present in the liposomal composition (40 mole %). It can be attributable to the faster drug release from cholesterol containing liposomes as compared to liposomes without cholesterol. Cholesterol free liposomes with smaller particle size (~120 nm) were chosen as the optimal formulation. In addition, high lipid doses led to the lower clearance of liposomal DB-67 because the liposomal carriers were retained in the circulation longer. Liposomes of larger particle size were taken up by the liver and spleen to a greater extent than the smaller ones. But cholesterol content and lipid dose did not alter the tissue uptake of liposomes. The area under the DB-67 plasma concentration-time curve (AUC) for liposomal DB-67 was 40-fold higher that for non-liposomal DB-67.

An ionic gradient source and a complimentary transport system regulates the flow of ions across a cell membrane. The major objective of the research focused on analyzing kinetic data to better understand the zinc transport mechanism. This study examined passive diffusion as a possible mode for zinc transport by using a liposome model system. There is a connection between bilayer fluidity (packing order of fatty acids) and rates of diffusion and this was evaluated by choosing lipids that vary with chain length and the degree of saturation or unsaturation. Zinc diffusion kinetics were monitored by observing spectral differences in the visible region of the spectrum in order to determine optimal wavelengths for the calculation of rate constants. The final objective was to calculate a permeability coefficient for each type of liposome and to make comparisons to the permeability of zinc into hepatocytes which has a permeability coefficient of about 1 X 10-7 cm/s. All liposomes used were phosphatidylcholine based. The values of the permeability coefficients for the liposomes used in this project were comparable to permeability in hepatocytes which suggest the potential importance of passive diffusion as a means for transporting biological zinc. / Department of Chemistry

Vesicles are simple structures, but display complex, non-linear dynamics in fluid flow. I investigate the deformation of nanometer-sized vesicles, both fully-inflated and those with excess area, as they travel in tightly confined capillaries. By varying both channel size and flow strength, I simulate vesicles as they transition from steady-state to unstable shapes, and then rupture in strong flow fields. By employing a molecular dynamics model of the vesicle, fluid, and capillary system one is able to rupture the lipid bilayer of these vesicles. This is unique in that most other numerical methods for modelling vesicles are unable to show rupture. The rupture of fully-inflated vesicles is applicable to drug delivery in which the release of the encapsulated medicine needs to be controlled. The deformation and rupture of vesicles with excess area could be applicable to red blood cells which have similar rheological properties.

In considering the concept of surface-immobilised liposomes as a drug release system, two factors need to addressed, the interfacial surface density of the liposomes for maximum drug loading and the stability of these liposomes to allow for controlled drug release. This thesis investigates a multilayer system for the affinity immobilisation of liposomes and their stability to various applied stresses. In the work presented here an allylamine monomer was used to create plasma coatings that were stable, thin and amine-rich. The aging studies using AFM showed these films to rapidly oxidise on exposure to water. The freshly deposited films were used for further surface modifications, by the covalent grafting of PEG layers of different interfacial densities under the conditions of varying polymer solvation. The AFM was used to measure the interaction forces between the grafted PEG layers and modified silica interfaces. It was found that the polydispersity of the PEG species resulted in bridging interactions of ???brush???-like PEG layers with the silica surface. These interactions were screened minimised by increasing the ionic strength of the solution. Although the densely grafted PEG layers were found to be highly protein-resistant by the XPS and QCM-D some minor protein-polymer adhesions were observed by the AFM. The densely anchored biotinylated PEG chains served as an optimum affinity platform for affinity-docking of NeutrAvidinTM molecules, which assembled in a rigid, 2-D layer as confirmed by the QCM-D. The submonolayer surface density of NeutrAvidin, as determined by Europium-labelling, was attributed to steric hindrance of the immobilised molecules. The final protein layer enabled specific binding of biotin-PEG-liposomes as a highly dissipative, dense and stable layer verified by tapping mode AFM and QCM-D. We found that these liposomes were also stable under a range of stresses induced by the shearing effects of water, silica probe and HSA layer at increased loads and velocities. The frictional response of the liposome layer also demonstrated the viscoelasticity and stability of these surface immobilised liposomes. Finally, the minimal adhesive interaction forces, as measured by the AFM, demonstrated the repellency of these liposomes to commonly found proteins, such as HSA.

Thesis (M.S.)--Texas State University-San Marcos, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 73-75).

Thesis (M.S.)--Texas State University-San Marcos, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 73-75).

Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2008. / Vita. Bibliography: p. 142-159.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1998. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [80]-88).

Προκειμένου να παρεμποδιστεί διάδοση του σεξουαλικά μεταδιδόμενου HIV είναι απαραίτητη η ανάπτυξη κατάλληλης κολπικής φαρμακομορφής για τοπική χορήγηση η οποία θα αποτρέπει την μετάδοση του ιού σε υγιείς ανθρώπους. Το κολπικό αυτό σκεύασμα είναι σημαντικό να αποτελείται από κατάλληλη βιολογικώς δραστική ουσία και ως τέτοια μπορεί να θεωρηθεί το MC-1220 και το δραστικό (R)-εναντιομερές του (MC-εναντιομερές). Πρόκειται για μικροβιοκτόνα της κατηγορίας των DABOs (3,4-Dihyro-2-Alkoxy-6-Benzyl-4-OxopyrimidineS–DABOs) αναστολέων και ανήκουν στην κατηγορία των μη-νουκλεοτιδικών αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης (NNRTI). Η εξαιρετικά χαμηλή διαλυτότητα του MC σε υδατικά διαλύματα (< 3 ppm) μας οδήγησε στην ανάπτυξη μικρογαλακτωμάτων των MC και MC-εναντιομερούς. Τα μικρογαλακτώματα αυτά χρησιμοποιήθηκαν για την παρασκευή φαρμακομορφών (απλές γέλες) στις οποίες η συγκέντρωση του MC και MC-εναντιομερούς ήταν ~1.000 και 7.000 ppm αντίστοιχα. Αντιθέτως η ανάπτυξη κατάλληλης λιποσωμικής μορφής του MC (DRV_HPC/Chol(2:1) λιποσώματα) με υψηλές τιμές εγκλωβισμού MC, μας έδωσε την δυνατότητα παρασκευής τελικών σκευασμάτων (σύνθετες - λιποσωμικές γέλες) με εξαιρετικά υψηλές συγκεντρώσεις MC (~15.000 ppm). Επιπλέον και προκειμένου να αυξηθεί η συγκέντρωση του MC στις τελικές φαρμακομορφές (λιποσωμικές γέλες), αναπτύχθηκαν σύμπλοκα υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνης/MC (HP-β-CD/MC), τα οποία επίσης ενσωματώθηκαν κατάλληλα στις τελικές λιποσωμικές φαρμακομορφές. Τέλος αναπτύχθηκαν κατάλληλες in vitro μέθοδοι, προκειμένου να γίνει συγκριτική αξιολόγηση των νέων φαρμακομορφών, ως προς την δυνατότητα σταδιακής αποδέσμευσης του MC στην περιοχή ενδιαφέροντος. Οι νέες φαρμακομορφές μελετήθηκαν in vivo σε πειραματόζωα (μακάκους), με ιδιαίτερα επιτυχή αποτελέσματα ως προς την πρόληψη και θεραπεία από τον HIV. / -

Τα λιποσώματα αποτελούν ένα από τα πιο διαδεδομένα συστήματα μεταφοράς φαρμάκων. Ένα από τα κυριότερα προβλήματά τους αποτελεί η γρήγορη απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό που αντιμετωπίστηκε με την επικάλυψη της επιφάνειάς τους με πολυμερή και κυρίως πολυαιθυλενογλυκόλες (PEG). Η ύπαρξη του PEG στην επιφάνεια αύξησε κατά πολύ τον χρόνο παραμονής των λιποσωμάτων στον οργανισμό αλλά λόγω μειονεκτημάτων, όπως το φαινόμενο αυξημένης εκκαθάρισης απ’τον οργανισμό μετά την δεύτερη δόση όπως και η ύπαρξη πολλών πατεντών, δημιουργούν την ανάγκη για την διερεύνηση νέων μορφών επικάλυψης των λιποσωμάτων. Σκοπός αυτής της εργασίας ήταν η σύνθεση νέων λιπιδικών παραγώγων από κυκλοδεξτρίνες και αιθέρες στέμματος και ο σχηματισμός λιποσωμάτων από αυτά τα παράγωγα. Έναυσμα για την χρήση αυτών των χημικών ουσιών αποτέλεσε η ήδη χρησιμοποίηση τους στην μεταφορά βιοδραστικών ενώσεων καθώς και οι χημικές ιδιότητές τους. Θεωρητικά η ύπαρξη ογκωδών υποκαταστατών στην επιφάνεια των λιποσωμάτων προκαλεί στερεοχημική παρεμπόδιση στις αλληλεπιδράσεις με ουσίες στον οργανισμό, που θα μπορούσαν να προκαλούν την γρήγορη εκκαθάριση από τον οργανισμό, αυξάνοντας έτσι τον χρόνο παραμονής τους. Αρχικά συντέθηκαν τα λιπιδικά παράγωγα από DSPE (δι-στεάρυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμίνη) και 18-crown-6-ether καθώς και β-κυκλοδεξτρίνη όμως ο καθαρισμός του παραγώγου με την κυκλοδεξτρίνη δεν κατέστει δυνατός και έτσι σχηματίστηκαν λιποσώματα μόνο από το λιπιδικό παράγωγο του αιθέρα στέμματος. Ως υλικά για την παρασκευή των λιποσωμάτων χρησιμοποιήθηκαν φωσφατιδυλοχολίνη αυγού (egg-PC), το λιπιδικό παράγωγο του αιθέρα, δι-στεάρυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμινη-πολυαιθυλενογλυκόλη(DSPE-PEG) και χοληστερόλη (CHOL) Παρασκευάστηκαν με την μέθοδο του λεπτού υμενίου πολυστοιβαδιακά λιποσώματα (MLVs) και με την χρήση υπέρηχων (probe sonicator) μικρά μονοστοιβαδιακά λιποσώματα (SUVs) και στη συνέχεια μελετήθηκε η σταθερότητα αυτών σε ορό αίματος χοίρου (FCS) Επίσης, προκειμένου να αποκτηθούν περισσότερες πληροφορίες για τα λιποσώματα που μελετήθηκαν, πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός του μεγέθους καθώς και του ζ-δυναμικού. Η μελέτη σταθερότητας των λιποσωμάτων που περιείχαν το λιπιδικό παράγωγο με τον αιθέρα στέμματος έδειξε ότι σε ποσοστά αντίστοιχα με αυτά του PEG ο αιθέρας στέμματος δεν προσδίδει μεγαλύτερη σταθερότητα. Θα μπορούσε να μελετηθεί μια σειρά λιποσωμάτων με μεγαλύτερο ποσοστό του λιπιδικού παραγώγου ούτως ώστε να αυξηθεί ο όγκος των υποκαταστατών στην επιφάνεια των λιποσωμάτων και συνεπώς η παρεμπόδιση των αλληλεπιδράσεων. / Liposomes are one of the most common drug delivery systems. One of their main problems is their rapid clearance from the blood stream which was encountered by coating the surface with polymers and especially poly-ethylenoglyglycols (PEG). The coating of the surface with PEG increased the time of stay of liposomes in the blood stream but due to disadvantages, such as the phenomenon of increased clearance after the second dose as well as the existence of many patents, created the need for new forms of coating of the liposomes. The main purpose of this thesis was the synthesis of new lipidic derivatives from cyclodextrins and crown ethers as well as the formation of liposomes from these novel derivatives. The reason behind the choice of these chemical substances was that they are already being used in drug delivery as well as their chemical properties. In theory the existence of bulk substituents on the surface of liposomes causes stereochemical hindrance in interactions with substances in the body, which could cause the rapid clearance from the body, thereby increasing the time of stay in the blood stream. Initially lipid derivatives from DSPE (di-stearylophosphatidylethanolamine) and 18-crown-6-ether-and β-cyclodextrin were synthesized but the purification of the cyclodextrin derivative was not made possible and thus liposomes were formed only from the crown ether lipid-derivative. As starting material for the formation of liposomes was used egg phosphatidylcholine (egg-PC), the crown ether lipid-derivative, di-stearylophosphatidylethanolamine- polyethyleneglycol (DSPE-PEG) and cholesterol (CHOL). Multilamellar vesicles (MLVs) were prepared by the thin film method and with the use of ultrasounds (probe sonicator) small unilamellar vesicles (SUVs) were formed, and then their stability in fetal calf serum (FCS) was studied. In addition, in order to obtain more information about the liposomes that were formed, measurements were carried to determine their size as well as magnitude of the z-potential. The study on the stability of liposomes containing the lipid derivative with the crown ether showed that coating of the surface with the crown ether derivative in percentages equivalent to those of PEG does not confer greater stability on the contrary their stability is the same with conventional liposomes. Α study of liposomes with a higher proportion of the lipid derivative in order to increase the bulkiness of the substituents on the surface of the liposomes and thus preventing interactions resulting in the increase of the stability should be considered.