京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13277号 / 論医博第2185号 / 新制||医||1039(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 河本 宏, 教授 杉田 昌彦 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Background: Repeat renal biopsies in patients with lupus nephritis (LN) are usually done to guide treatment or to establish disease chronicity. Their value is not clear from available literature. There is also no available data in Africa to guide clinicians. Methods: This was a retrospective study of patients undergoing a repeat renal biopsy between January 2003 and December 2014 from a single centre in Cape Town, South Africa. Relevant demographic, clinical and histological records of patients with repeat renal biopsies were documented. Comparison of data from 1st and 2nd renal biopsy was performed. Results: 44 patients had at least 2 biopsies done during the study period. Most patients were females (81.8%). The mean biopsy interval was 2.8± 1.8 (range 0.38 – 9.4) years. Proteinuria was the main indication for the repeat biopsy (36.1%). The glomerular filtration rate and proteinuria worsened between the two biopsies (p=0.001 and 0.019) respectively suggesting disease progression. Most patients (65.4%) with a non-proliferative class of LN at first biopsy progressed into a proliferative class whereas patients with initial proliferative LN at first biopsy (77.8%) remained as proliferative at repeat biopsy. Treatment was changed in 85% of patients at second biopsy. Conclusion: Repeat renal biopsies in patients with LN presents a useful means of assessing disease progression and provides guidance regarding modification of treatment. More studies are however required to evaluate the value of repeat biopsies and perhaps the need for protocol renal biopsies in patients with LN.

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Systemic lupus erythematosus (SLE) is a prototype autoimmune disease characterized by autoantibody production, inflammation and end organ damage resulting from an overactivation of the immune system through mechanisms that are still not completely understood. One critical component of this pernicious cycle is a loss of tolerance to self-antigen that precedes disease manifestations. Importantly, there has only been one FDA approved treatment for SLE in the last 60 years, though an additional treatment has recently been approved for lupus nephritis. Therefore, there is a need to understand how pathogenic pathways are regulated in the context of SLE. This thesis focused on not only further understanding how interferon regulatory factor 5 (IRF5) drives pathogenicity in a mouse of model of lupus but also discerning the molecular pathways important for blood dendritic cell antigen 2 (BDCA2) inhibition of type I interferon (IFN-I) release from plasmacytoid dendritic cells (pDCs). Gain-of-function polymorphisms in the transcription factor IRF5 are associated with an increased risk of developing systemic lupus erythematosus. However, the IRF5-expressing cell type(s) responsible for lupus pathogenesis in vivo is not known. This work shows that monoallelic IRF5 deficiency in B cells markedly reduces disease in the FcγRIIB−/−Yaa mouse model of lupus. Mechanistically, B cell receptor and TLR7 signaling synergize to promote IRF5 phosphorylation through IRAK4, and also increase IRF5 protein expression, with these processes being independently regulated. This synergy increases B cell-intrinsic IL-6 and TNF-𝛂 production, both key requirements for germinal center responses, with IL-6 and TNF-𝛂 production in vitro and in vivo being substantially lower with loss of one allele of IRF5. Moreover, this thesis further strengthens the notion of IRF5 as a target for the treatment of SLE by therapeutically targeting IRF5 in the FcγRIIB−/−Yaa mouse lupus model. This work shows that tamoxifen driven deletion of IRF5 after disease associated manifestations have already developed confers protection in the FcγRIIB−/−Yaa mouse model. IFN-I is a family of pleotropic cytokines that are thought to be pathogenic in the context of SLE. PDCs are a major source of IFN-I. As such, they have been shown to play a major role in anti-viral immunity and are thought to be pathogenic in context of SLE. I used the anti-BDCA2 antibody 24F4A to ligate the receptor in a human pDC cell line (Gen 2.2) and applied a variety of proteomics methods, including profiling of post-translational modifications, to evaluate signaling downstream of BDCA2. I found that phosphorylation of phosphoinositide 3-kinase adapter protein 1 (PIK3AP1)/ B cell adaptor protein (BCAP) was increased after BDCA2 engagement by 24F4A. Deletion of BCAP from Gen2.2 cells reversed BDCA2 mediated AKT phosphorylation and IFN inhibition, suggesting that PI3 kinase (PI3K) may be important for BDCA2 mediated IFN inhibition. Treatment of human pDCs with PI3kinase inhibitor followed by TLR9 stimulation confirmed that PI3K activity is critical for BDCA2 mediated IFN inhibition. This work describes a critical threshold of IRF5 expression in B cells necessary for the development of the lupus like disease in the FcγRIIB−/−Yaa mice and that systemic deletion of IRF5 after disease onset reduces the disease manifestations in the same mouse model. Additionally, this work demonstrated that BCAP and PI3K are important pathways to mediate the IFN inhibition observed with engagement of the BDCA2 pathway. This work supports IRF5 as a therapeutic target in SLE and furthermore, describes a molecular pathway important for BDCA2 mediated IFN-I inhibition from pDCs.

Diese Arbeit untersucht die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Belimumab bei Patient*innen mit systemischem Lupus erythematodes in einer monozentrischen Routinekohorte. Besonderes Augenmerk lag auf der Betrachtung des Ansprechens einzelner Organmanifestationen. Es sollten Subgruppen mit hoher oder niedriger Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen identifiziert werden. Es erfolgte eine retrospektive Auswertung von regelmäßig und standardisiert erhobenen Patient*innendaten. Betrachtet wurden dokumentierte Symptome, Laborparameter und daraus abgeleitete klinische Scores. Betrachtet wurden 4 Zeitpunkte in den ersten 12 Monaten der Therapie und ein weiterer Last visit-Zeitpunkt zur Evaluation des Langzeiterfolges. Bei Patient*innen, deren Therapie vorzeitig beendet wurde, wurden die Werte der letzten Beobachtung unter Therapie übernommen. Es erfolgte eine Auswertung in Untergruppen, abhängig vom Nachweis von Organmanifestationen zu Therapiebeginn. Untersucht wurde ein aussagekräftiges Studienkollektiv mit eher niedriger Krankheitsaktivität. Die Therapie mit Belimumab am UKD wurde für die meisten Patient*innen als erfolgreich bewertet; von 27 Therapien wurden 21 (78 %) von den behandelnden Ärzt*innen als erfolgreich eingeschätzt, was auf eine gute Wirksamkeit in der Population hinweist. Die Zahl symptomfreier Personen stieg innerhalb von 12 Monaten von 1 auf 7 und im weiteren Therapieverlauf auf 10. Es zeigten sich signifikante Änderungen von klinischen Scores und Komplementproteinen; so fiel der mediane SLEDAI von 6 auf 4 Punkte und das mediane C4 stieg von 0,09 g/l innerhalb von 12 Monaten auf normwertige 0,10 g/l sowie im weiteren Verlauf auf 0,16 g/l. Die mittlere Prednisolondosierung wurde innerhalb von 12 Monaten von 5,8 mg/d auf 5,0 mg/d und langfristig auf 3,3 mg/d gesenkt. Belimumab zeigte sich bei 6 von 6 Patient*innen mit Exanthem und 4 von 6 Patient*innen mit Arthritis mit fast vollständigem Symptomrückgang sehr gut wirksam. Von 10 Patient*innen mit einem initialem Prednisolonbedarf von ≥ 7,5mg/d konnten 6 ihre Prednisolondosis um mindestens 25 % senken. Das Symptom Fatigue wurde bei 6 von 18 Patient*innen nach 12 Monaten nicht mehr dokumentiert. Von 11 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik wurde ebendiese nach 12 Monaten nur noch von 7 dokumentiert. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit auf Leuko- oder Thrombopenie. In weiteren Studien könnte die Wirksamkeit von Belimumab bei Patient*innen mit Lupusnephritis, Raynaud-Symptomatik, Fatigue, hämatologischer Beteiligung und niedriger Krankheitsaktivität weiter untersucht werden.:INHALTSVERZEICHNIS III ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VIII 1 EINLEITUNG 10 1.1 Systemischer Lupus erythematodes (SLE) 10 1.1.1 Geschichte 10 1.1.2 Epidemiologie 11 1.1.3 Ätiologie und Pathogenese 11 1.1.4 Symptome 12 1.1.4.1 Konstitutionell 14 1.1.4.2 Hämatologisch 14 1.1.4.3 Neuropsychiatrisch 14 1.1.4.4 Mukokutan 14 1.1.4.5 Serositis 15 1.1.4.6 Muskuloskelettal 15 1.1.4.7 Renal 15 1.1.4.8 weitere Symptome 15 1.1.5 Diagnostik 16 1.1.5.1 Anamnese 16 1.1.5.2 Klinische Untersuchung 16 1.1.5.3 Labordiagnostik 16 1.1.6 Aktivitätsmessung 17 1.1.7 Letalität 17 1.1.8 Sozioökonomische Belastung und QOL-Einschränkung 18 1.1.9 Klassifikationskriterien 19 1.1.10 Aktivitätsscores 20 1.1.11 Therapie 20 1.1.11.1 Basismaßnahmen 21 1.1.11.2 Glukokortikoide 21 1.1.11.3 DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) 21 1.1.11.4 Cyclophosphamid 22 1.2 Belimumab 23 1.2.1 Wirkmechanismus 23 1.2.2 Zulassungsstudien 23 1.2.2.1 Studienpopulation 24 1.2.2.2 nachgewiesene Effekte 24 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in den Zulassungsstudien 25 1.2.2.3 Zulassung 26 1.2.3 Belimumab in der klinischen Anwendung 26 2 FRAGESTELLUNG 27 3 MATERIAL UND METHODEN 28 3.1 Studienkollektiv 28 3.2 Ethik 28 3.3 Erhobene Daten 28 3.3.1 Charakterisierung des Studienkollektivs 29 3.3.2 Datumsangaben 29 3.3.3 Zeitpunkte 29 3.3.4 Zeitpunktabhängige Parameter 30 3.3.5 Erhobene, nicht aussagekräftige Daten 32 3.3.6 Organmanifestationen 32 3.4 Quellen 33 3.4.1 Patient*innenakte 34 3.4.2 Ärztliche Verlaufsdokumentation 34 3.4.3 Medikamente 35 3.4.4 SLE-Bogen 35 3.4.5 Laborwerte 36 3.4.6 Berechnung von klinischen Scores 37 3.4.7 Therapieerfolg 37 3.4.8 Dokumentationsungenauigkeiten 37 3.5 Statistische Verfahren 38 3.5.1 Normalverteilung 38 3.5.2 Signifikanztests 39 4 ERGEBNISSE 41 4.1 Studienkollektiv 41 4.1.1 Allgemeine Zusammensetzung 41 4.1.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 43 4.1.3 Antikörperstatus 44 4.1.4 Charakterisierung der einzelnen Patient*innen 45 4.2 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 49 4.2.1 Auswertungszeitraum 49 4.2.2 Therapiedauer 50 4.2.3 Zeitpunkte und beendete Therapien 50 4.2.4 Therapieerfolg 51 4.2.5 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 52 4.2.6 weitere Medikamente 53 4.2.7 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 53 4.3 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 55 4.3.1 Datumsdifferenzen 55 4.3.2 Prednisolonbasistherapie 56 4.3.3 Symptome 56 4.3.4 Paraklinik 58 4.3.5 Scores 58 4.3.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 59 4.4 Auswertung nach Patient*innengruppen 61 4.4.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 61 4.4.2 Patient*innen mit Arthritis 62 4.4.3 Patient*innen mit Fatigue 64 4.4.4 Patient*innen mit Exanthem 67 4.4.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 68 4.4.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 70 4.4.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 74 4.4.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 76 5 DISKUSSION 78 5.1 Stärken und Schwächen der Studie 78 5.1.1 Anzahl der Patient*innen 78 5.1.2 Definition des Therapieerfolgs 78 5.1.3 Schubförmiger Verlauf der Erkrankung 79 5.1.4 Systematischer Fehler der Scores 79 5.1.5 Fortführung der letzten Beobachtung bei Patient*innen mit beendeter Therapie 80 5.1.6 Last visit-Zeitpunkt 80 5.1.7 Auswertung nach Patient*innengruppen 80 5.2 Studienkollektiv 82 5.2.1 Allgemeine Zusammensetzung 82 5.2.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 84 5.2.3 Antikörperstatus 86 5.3 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 87 5.3.1 Therapieerfolg 87 5.3.2 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 87 5.3.3 weitere Medikamente 87 5.3.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 87 5.4 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 89 5.4.1 Datumsdifferenzen 89 5.4.2 Prednisolonbasistherapie 89 5.4.3 Symptome 89 5.4.4 Paraklinik 89 5.4.5 Scores 90 5.4.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 91 5.5 Auswertung nach Patient*innengruppen 92 5.5.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 92 5.5.2 Patient*innen mit Arthritis 93 5.5.3 Patient*innen mit Fatigue 93 5.5.4 Patient*innen mit Exanthem 93 5.5.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 94 5.5.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 94 5.5.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 94 5.5.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 95 5.6 Relevanteste Ergebnisse 96 5.7 Ausblick 97 6 ZUSAMMENFASSUNG 98 7 SUMMARY 99 LITERATURVERZEICHNIS 106 ANHANG 123 DANKSAGUNG 124 ANLAGE 1: ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 125 ANLAGE 2: ERKLÄRUNG ZUR EINHALTUNG AKTUELLER GESETZLICHER VORGABEN 126

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Women with systemic lupus erythematosus (SLE) develop cardiovascular disease (CVD) earlier and at a more accelerated rate compared to women without SLE. Many women with SLE are unaware of their increased risk despite years spent in the health care system, thus giving the atherogenic process time to accrue damage. Research has not explained fully why women with SLE are unaware of their increased risk for CVD or why awareness does not correspond to risk-educing behaviors. Stage theories of behavior like the Precaution Adoption Process Model (PAPM) propose that health behavior change proceeds through qualitatively different stages, and people at one stage face similar barriers before they can progress to the next. The Common Sense Model (CSM), a self-regulatory model of health behavior, explains the emotional and cognitive processes involved in progression from one stage to the next and the formation of a personal risk/illness representation. Combining the PAPM and CSM helps understand the relationship between risk perception and adoption of risk reducing behaviors. The specific aims of this study were to assess in women with SLE: (1) general knowledge of heart disease compared to women without SLE; (2) awareness of increased CVD risk and CVD risk factors; and (3) personal and healthcare system factors that influence awareness of increased CVD risk and adoption of risk reducing behaviors. Sixty women with SLE, 18 years of age or older, were recruited to participate in this descriptive study. Data included demographic information, self-report questionnaires (perceived CVD risk, CVD risk factors, depression, physical activity), body measures (height, weight, waist circumference, blood pressure), and blood samples for physiologic markers of traditional and novel CVD risk factors (glucose, insulin, lipoprotein lipids, creatinine, C-reactive protein, homocysteine, antiphospholipid antibodies). The Beck Depression Inventory-Primary Care and the Physical Activity Disability Survey were used to determine depression and activity level respectively. General knowledge of heart disease was assessed using the American Heart Association (AHA) National Survey on women's awareness of heart disease. Logistic regression was used to categorize participants into subgroups according to perceived risk and identify important factors that influenced their PAPM stage categorization. Women with SLE in this study were more aware of women's leading cause of death than United States women who responded to the 2006 AHA survey (73% v 57%), but fewer than 25% perceived themselves at increased CVD risk. Age was a significant predictor (p=0.05) for awareness of increased risk; younger age correlated with increased awareness. Most women received information about heart disease from public media. On average, women had 4 CVD risk factors, but they perceived they had only 2. The number of perceived risk factors predicted adoption of risk reducing behaviors (p=0.03). Women in this study with SLE underestimated their CVD risk factors and did not personalize their increased CVD risk. Healthcare providers' identification and discussion of CVD risk factors in women with SLE may enhance their risk awareness and the adoption of risk reducing behaviors. This information may contribute to the development of stage-matched interventions, a potentially more effective and efficient approach than a generic program of risk-reduction, especially in individuals with SLE who face the additional burden of a chronic illness.

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