L'homéostasie des muqueuses intestinale et cutanée dépend des interactions complexes entre le microbiote, l'épithélium et le système immunitaire de l'hôte. Des mécanismes régulateurs divers coopèrent afin de maintenir l'équilibre physiologique, et un défaut dans ces mécanismes entrainent des situations pathologiques. Le glucagon like peptide 2 (GLP-2) est un neuropeptide caractérisé par des propriétés prolifératives et anti-inflammatoires. Le potentiel thérapeutique des analogues de GLP-2 est actuellement évalué dans des essais cliniques pour des maladies digestives. Les effets du GLP-2 dans l'intestin sont médiés par son récepteur GLP-2 receptor (GLP-2R). Malgré la présence des nombreuses études évaluant l'expression cellulaire et la distribution tissulaire du GLP-2R, celles-ci restent controversées, que ca soit chez l'homme ou les rongeurs. Il est admis que l'expression du GLP-2R était confinée au tube digestif, principalement à l'intestin proximal, malgré des études évoquant une expression extra-intestinale. Une meilleure compréhension de l'expression et de la distribution de GLP-2R est nécessaire pour élucider les fonctions biologiques de GLP-2. Nous avons réalisé une cartographie de l'expression de GLP-2R dans différents organes murins ainsi que dans des lignées immortalisées humaines et murines. Nous avons également évalué l'expression intestinale du GLP-2R dans 2 modèles de colites induites chez la souris et dans des biopsies intestinales des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Nous avons démontré que GLP-2R était exprimé en dehors du tube digestif notamment dans la vessie, le système nerveux central, le mésentère, les ganglions mésentériques, la rate et le foie. Nous avons également montré que la plus forte expression de GLP-2R dans le tube digestif était détectée dans le colon proximal et le rectum. Dans les modèles murins de colites et chez les patients atteints de MICI, l'expression du GLP-2R était diminuée, notamment dans les zones inflammatoires. Ceci pose la question le rôle physiopathologique des analogues de GLP-2 dans les maladies inflammatoires digestives. En conclusion, les hypothèses précédentes considérant une expression du GLP-2R majoritaire dans le tube proximal doivent être reconsidérées. Les fonctions physiologiques extra-intestinales du GLP-2 doivent être explorés afin d'anticiper des effets indésirables extra-digestifs des analogues de GLP2.

Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ce sont des inflammations chroniques du tube digestif dont les causes sont inconnues. Une meilleure connaissance de leur épidémiologie pourrait orienter vers des pistes étiologiques. Jusqu'à la création du Registre EPIMAD en 1988, il n'existait en France aucune donnée d'incidence. Nous avons créé en 1988 une étude prospective d'incidence des MICI, reconnu "Registre" par l'Inserm et l'InVS en 1992. Le territoire couvert par Epimad comporte le Nord, le Pas-de-Calais, la Somme et la Seine-Maritime avec près de 6 millions d'habitants soit 9,3% de la population française. La collection des cas repose sur une collaboration multidisciplinaire incluant les gastroentérologues (GE) (libéraux, hospitaliers, adultes et pédiatres; n=262), les services d'Epidémiologie de Lille et Rouen, la plateforme d'aide méthodologique en Biostatistiques du CHRU de Lille et les Centres Hospitalo-Universitaires de Lille, Amiens et Rouen. Neuf enquêteurs se déplacent sur les lieux de consultation des GE et recueillent les informations nécessaires à la validation des diagnostics. Deux GE experts revoient chaque dossier indépendamment et posent le diagnostic final de MC ou RCH certaine, probable ou possible, de colite indéterminée, de colite aiguë ou de colite inclassée. Pour les cas atypiques et non classés, un suivi systématique est effectué pour le classement définitif (MICI ou non MICI). Un croisement des bases du Registre et des bases hospitalières est effectué une fois par an pour mesurer l'exhaustivité. 80% des cas incidents sont diagnostiqués par les GE libéraux, 13% par les GE des hôpitaux généraux et 7% par les GE universitaires. Entre 1988 et 2008, l'incidence moyenne des MICI était de 11,3/105 habitants (6,4 pour la MC, 4,4 pour la RCH et 0,5 pour IBDU). Pendant cette période, l'incidence de la MC a augmenté de 30% (100% chez l'adolescent) alors que celle de la RCH est restée stable. Le délai diagnostique médian était de 3 mois dans la MC et de 2 mois dans la RCH. Le pourcentage de patients ayant un diagnostic posé plus de 9 mois après l'apparition des symptômes a diminué avec le temps. La validité diagnostique dans les cas non classant d'emblée a été assurée par un suivi de 2 ans et a montré que seul l'âge < 40 ans était prédictif d'une évolution vers une MICI chez un patient présentant une colite aiguë. Nous avons aussi mis en évidence des présentations cliniques différentes en fonction de l'âge. Ainsi, chez l'adulte jeune, la MC est plus étendue que chez les sujets > 60 ans au diagnostic. Grâce à un nombre élevé de cas incidents, une hétérogénéité spatiale de l'incidence des MICI a été montrée dans les zones agricoles et suburbaines sans lien avec le niveau social des populations. En utilisant la méthode des statistiques de scan rajoutant la dimension temporelle à l'analyse spatiale, nous avons trouvé plusieurs clusters de sur et sous incidence constants dans le temps. Nos perspectives sont: 1) Poursuivre l'enregistrement des cas incidents et établir des données de prévalence; 2) Etudier les facteurs de risque environnementaux par des études d'épidémiologie analytique (corrélations écologiques, études cas témoins, études exposés-non exposés); 3) Etudier les facteurs de risque génétiques (fréquence des variants NOD2) dans la population du Registre; 4) Créer une étude prospective sur les paramètres prédictifs (profil génétique, profil métagénomique du microbiote intestinal, profil sérologique) de développer une MC dans une population de sujets à haut risque (sujets indemnes de MC âgés de 10 à 35 ans et appartenant à une famille multiplexe, à la descendance de formes conjugales ou à une paire de jumeaux discordants). Conclusions: EPIMAD est le plus gros Registre mondial sur les MICI en population générale, reconnu pour la qualité de ses travaux, rendu possible par la création d'un réseau-ville-hôpital unique.

L'hépatite C est un problème majeur de santé publique qui touche environ 160 millions de personnes dans le monde. L'agent étiologique responsable de cette maladie, le virus de l'hépatite C (HCV), est un petit virus enveloppé dont le génome est codé par un acide ribonucléique (ARN) simple brin de polarité positive. Actuellement, il n'existe aucun vaccin contre ce pathogène et les traitements utilisés sont insatisfaisants du fait de leur spécificité d'action limitée. Ainsi, afin d'établir une thérapie antivirale efficace évitant l'apparition et la sélection de mutants de résistance aux antiviraux, l'utilisation de plusieurs agents antiviraux ciblant directement la particule virale (direct acting antiviral agents ou DAAs) en combinaison est préconisée. C'est pourquoi la découverte de nouveaux DAAs à large spectre d'action ciblant diverses étapes du cycle viral infectieux est indispensable.Au cours de ma thèse, nous avons identifié un nouvel inhibiteur de l'entrée du HCV : l'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG). Cette molécule, extraite du thé vert, inhibe l'infection des cellules par le HCV. Plus précisément, en utilisant des particules rétrovirales pseudotypées avec les glycoprotéines d'enveloppe E1 et E2 du HCV, nous avons démontré que cette catéchine naturelle, agit à une étape très précoce de l'entrée virale, indépendamment du génotype. De même, en nous servant du virus produit en culture cellulaire, nous avons montré que cette molécule agit directement sur la particule virale. Puis, par RT-PCR quantitative (quantitative real-time polymerase chain reaction), nous avons confirmé l'inhibition de la liaison du virus à la surface cellulaire, en présence d'EGCG. Par conséquent, nos travaux suggèrent que l'EGCG interagit avec la particule virale, probablement en se liant aux glycoprotéines d'enveloppe virales, bloquant ainsi une étape initiale d'attachement entre le virus et les facteurs cellulaires présents à la surface de l'hépatocyte. Puis, en inhibant la transmission libre du virus, à l'aide, soit d'agarose, soit d'anticorps neutralisants, nous avons démontré que l'EGCG inhibe la transmission du virus de cellule à cellule. Enfin, nous avons montré que l'EGCG élimine le virus présent dans le surnageant de culture cellulaire après quatre passages successifs sur des cellules naïves.La concentration d'EGCG nécessaire pour inhiber la moitié de l'infection virale (IC50) en culture cellulaire est 11 µM. Ainsi, afin d'identifier de nouvelles molécules présentant un mode d'action similaire à celui de l'EGCG et possédant une meilleure activité antivirale, nous avons sélectionnés différentes molécules naturelles et les avons testés pour leur potentiel effet anti-HCV. C'est ainsi que le chlorure de delphinidine, une anthocyanidine, a également été identifié en tant que nouvelle molécule inhibitrice de l'entrée du HCV. De même que l'EGCG, le chlorure de delphinidine cible directement la particule virale à une étape précoce de l'entrée, indépendamment du génotype, probablement en inhibant l'attachement du virus à la surface cellulaire et sans affecter ni l'étape de réplication, ni l'étape d'assemblage/maturation. De plus, le chlorure de delphinidine présente une activité anti-HCV améliorée avec une IC50 de 3 µM.Finalement, au cours de cette thèse, nous avons identifié deux nouvelles molécules naturelles inhibant l'étape d'entrée virale du HCV. Ces molécules pourraient être utilisées comme nouveau traitement en combinaison avec d'autres DAAs et pourraient également servir d'outil afin d'étudier les mécanismes d'entrée du HCV dans l'hépatocyte.

L'adénocarcinome pancréatique canalaire est un cancer de mauvais pronostic avec une survie à 5 ans inférieure à 5% et une médiane de survie d'environ 6 mois. Dès les stades précoces de la carcinogenèse pancréatique, la mucine membranaire MUC1, glycoprotéine de haute masse moléculaire, est surexprimée et présente des anomalies de distribution cellulaire, essentiellement une délocalisation membranaire vers le pôle basolatéral et une rétention à l'intérieur de la cellule. Sachant que MUC1 est capable d'interagir avec l'EGFR et de jouer un rôle sur la transduction des signaux, cette séquestration pourrait être à l'origine de signaux oncogéniques et est utilisée par les pathologistes comme indicateur de malignité après ponction sur des lésions pancréatiques. Cependant, les mécanismes permettant cette rétention cytoplasmique ne sont pas connus. Des études antérieures du laboratoire ont montré que le trafic de certaines glycoprotéines vers la membrane apicale des cellules épithéliales était dépendant de la Galectine 4. Dans ce travail, nous nous intéresserons à la Galectine 3, lectine endogène susceptible d'interagir avec les motifs glycanniques des mucines et aussi des récepteurs membranaires. Cette Galectine est surexprimée dans le cancer pancréatique et son expression est corrélée à une forte agressivité tumorale dans d'autres cancers. Le but de ce travail a été dans un premier temps de mettre au point des lignées cellulaires pancréatiques polarisées CAPAN-1 Knocked-down pour la Galectine-3. Dans un second temps d'étudier l'implication de la Galectine-3 : (i) dans le trafic intracellulaire de MUC1 et l'EGFR (ii) dans l'interaction entre MUC1 et l'EGFR (iii) sur les voies de signalisation de l'EGFR.Les résultats montrent que les cellules tumorales pancréatiques CAPAN-1 présentent les anomalies de distribution cellulaire de MUC1 observées dans les tumeurs pancréatiques humaines, notamment la rétention de MUC1 à l'intérieur des cellules. Le silencing de la Galectine-3 entraîne la disparition de cette anomalie de distribution cellulaire, MUC1 retrouvant la distribution membranaire normale. Nous avons montré que l'inhibition de l'expression de la Galectine-3 est associée (i) à une augmentation de la translocation nucléaire de l'EGFR (ii) à une inhibition de l'endoyctose de MUC1 et de l'EGFR en condition de sevrage. Ce phénomène s'accompagne d'une augmentation de l'interaction entre MUC1 et l'EGFR et d'une activation accrue de ce récepteur tyrosine kinase lorsqu'il est soumis à l'EGF : augmentation de la phosphorylation de l'EGFR et augmentation de la phosphorylation des MAPK Erk1 et 2. Mots clés : Galectine, Mucine, EGFR, cancer, endocytose, translocation nucléaire

Les inhalateurs à poudre sèche (DPI) sont une alternative attractive aux inhalateurs pressurisés à valve doseuse (pMDI) du fait de leur absence de gaz propulseur. Pour pénétrer dans les poumons profonds, la taille optimale du principe actif est généralement inférieure à 5 μm. Leur mélange avec un transporteur de taille plus importante, principalement le lactose alpha monohydrate, est classiquement utilisé pour améliorer leur écoulement, faciliter le remplissage dans les inhalateurs et améliorer leur dispersion. Cependant, la formulation et la production des mélanges de poudres pour inhalation demandent une optimisation adéquate pour des-agglomérer les particules cohésives de principe actif et assurer l'homogénéité de ces mélanges contenant un faible pourcentage de principe actif (1,5 à 2,5 %). De plus, l'amélioration de la performance aérodynamique de ces mélanges est nécessaire. Le contrôle des propriétés physico-chimiques du principe actif et du transporteur est critique pour atteindre et maintenir la qualité de la formulation des poudres pour inhalation. Dans cette étude, le lactose alpha monohydrate est utilisé comme transporteur. Des lactoses de grade et de qualité différents sont comparés. Le propionate de fluticasone et le sulfate de terbutaline sont utilisés comme principes actifs modèles. Différentes techniques sont utilisées pour caractériser les principes actifs et les transporteurs: la distribution granulométrique mesurée par la méthode de diffraction laser, les propriétés thermiques par la méthode de calorimétrie (DSC), l'analyse d'image par microscopie électronique à balayage (MEB), l'énergie de surface par la méthode de chromatographie gazeuse inverse (iGC)...Le mélange principe actif et transporteur est réalisé grâce au mélangeur type Turbula, l'influence des conditions opératoires a été étudiée. La performance aérodynamique est évaluée par l'impacteur à cascade en verre (Pharmacopée Européenne). Nous avons développé des techniques de caractérisation des mélanges : l'évaluation de l'adhésion par le tamiseur à dépression d'air, la perméabilité des poudres mesurée par le perméabilimètre de Blaine ; la taille des agglomérats de principe actifs déterminée par la méthode de diffraction laser en milieu liquide. Enfin, les propriétés rhéologiques de poudre et en particulier sa fluidisation sont évaluées par un nouveau rhéomètre, le Freeman FT4. La taille des particules de transporteur exerce une influence importante sur la performance des mélanges pour inhalation. La réduction de taille du transporteur diminue les interactions entre le principe actif et le transporteur. Le détachement du principe de son transporteur est ainsi facilité ce qui augmente le pourcentage de principe actif susceptible de pénétrer dans les poumons c'est-à-dire la fraction respirable de principe actif. Différents grades et qualités de lactose de répartition granulométrique similaire mais obtenus par différentes méthodes de production ont été étudiés et comparés. Ces lactoses différaient essentiellement par le procédé de préparation (broyage ou tamisage) et la teneur en fines particules de lactose. Le lactose broyé présente un potentiel d'adsorption mesuré par iGC supérieur à celui du lactose tamisé et sa teneur en fines particules de lactose est plus importante. Les fines particules de lactose peuvent former des agglomérats avec les particules de principe actif ce qui permet une libération plus facile du principe actif lors de la fluidisation car les forces d'adhésion entre ces particules sont moins importantes. Les mélanges ayant une teneur en fines particules de lactose plus importante permettent d'obtenir une fraction respirable de principe actif supérieure lors de l'évaluation aérodynamique du mélange. Dans ce cas, le pic maximal déterminé par iGC est décalé vers les valeurs supérieures de potentiel d'adsorption ce qui est en accord avec l'hypothèse d'agglomération. [...]

La maladie d'Alzheimer (MA) a un impact socio-économique majeur. Le diagnostic n'est certain qu'à l'autopsie. Il n'existe pas de biomarqueur assurant un diagnostic précoce in vivo. Les quatre traitements actuellement disponibles sont symptomatiques. Les autres traitements qui ont fait l'objet d'essais de recherche clinique, n'ont pas démontré de modification de l'évolution de la maladie. Les hypothèses sous-jacentes à cet échec sont soit l'inefficacité du traitement, soit un manque d'homogénéité de la population étudiée (diagnostic différentiel parfois très compliqué), soit l'absence de biomarqueurs fiables in vivo en mesure de détecter une modification. Dans ce contexte, il est essentiel d'identifier un biomarqueur in vivo qui permette d'établir le diagnostic différentiel entre la MA et les autres démences et d'évaluer l'efficacité des traitements. Ce travail vise à caractériser in vitro, ex vivo et in vivo le 3 - (3 - (3-fluoropropylthio) -1,2,5-thiadiazole-4-yl) -1,2,5,6-tétrahydro-1-méthylpyridine [FP-TZTP], chez les rongeurs pour évaluer son intérêt en tant que biomarqueur potentiel pour la maladie d'Alzheimer. Après avoir établi que l'expression du sous type M2 des récepteurs muscariniques était modifiée précocement dans la MA, nous avons mis en évidence une distribution du radiotraceur fluoré FP-TZTP spécifique de M2 chez la souris génétiquement modifiée 'knock out'. Afin de mieux caractériser ce radiotraceur, nous avons effectué des études de culture cellulaire in vitro ainsi que des études ex-vivo sur du tissu cérébral pour comprendre la spécificité du [18F]FP-TZTP (Résultats #1). Les résultats ex-vivo nous ont encouragés à réaliser les études in vivo. Nous avons choisi la tomographie par émission de positons (TEP) qui permet l'étude in vivo et non invasive de la biodistribution du [18F]FP-TZTP chez le rat, en utilisant le scanner pour animaux de petite taille (ATLAS) développé par " The National Institutes of Health , Bethesda, MD, USA" (Résultats #4). Pour cela, nous avons dans un premier temps testé l'ATLAS au moyen de deux études métaboliques chez le rat, avec un traceur couramment utilisé, le [18F]fluorodéoxyglucose ([18F]FDG) (Résultats #2; Résultats #3). Nos études suggèrent que le [18F]FP-TZTP est un traceur approprié pour la quantification en TEP des récepteurs muscariniques de type M2, utile pour le diagnostic précoce de la MA.

Certains composants nutritionnels sont capables de moduler la réaction inflammatoire et la réponse immune. Ils pourraient être très utiles dans l'augmentation de la résistance de l'hôte aux maladies infectieuses, en particulier dans l'infection pulmonaire à P. aeruginosa qui est caractérisée par une réponse inflammatoire excessive et dont la sévérité est associée à une réponse immunitaire de type Th2. Le premier objectif de ce travail a été de tester l'effet anti-inflammatoire d'un régime enrichi acides gras polyinsaturés n-3 (EPA/DHA) au cours d'une infection pulmonaire aigue à P. aeruginosa sur des souris déficientes pour le gène cftr. Des résultats antérieurs suggérant que les souris femelles sont plus sensibles à l'infection que les souris mâles, les bénéfices de cette alimentation ont été analysés selon le sexe des souris. Le second objectif a été d'étudier l'effet des oligosaccharides acides dérivés de la pectine de Citrus (pAOS) au cours d'une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa. L'hypothèse testée était que les pAOS en favorisant le balancement de la réponse Th2 vers une réponse Th1 pourrait améliorer le pronostic de l'infection. Leur effet immunomodulateur a été évalué chez deux fonds génétiques murins différents : des souris BALB/c et C57BL/6 connues pour développer respectivement une réponse immune de type Th2 et Th1. Ces 3 études sont basées sur l'administration endo-trachéale d'une suspension de P. aeruginosa pour l'infection aigue ou de P. aeruginosa inclus dans des billes d'agar pour une infection chronique chez des souris nourries pendant 6 semaines (souris cftr-/-) et 5 semaines (BALB/c et C57BL/6) par une diète contrôle ou d'une diète spécifique. Les paramètres cliniques mesurés sont la survie et la clairance bactérienne pulmonaire, et les paramètres biologiques sont pour la réponse inflammatoire le dénombrement des polynucléaires, des macrophages et le dosage de cytokines pro- et anti-inflammatoires et pour la réponse immune le dosage des cytokines Th1 et Th2, l'expression de marqueurs de différentiation des lymphocytes Th1, Th2 et de polarisation des macrophages M1 et M2. Les souris BALB/c et C57BL/6 survivantes à une première infection ont été réinfectées et leur charge bactérienne pulmonaire a été mesurée.

Le paludisme (ou malaria) est la parasitose la plus répandue à travers le monde (WHO, 2011).La moitié de la population mondiale est exposée à cette maladie causée par le protozoairePlasmodium. La résistance aux traitements qui se développe chez le parasite représente un véritableobstacle à la mise en place de programmes de lutte globale. Le développement de nouveauxprotocoles thérapeutiques plus efficaces ciblant les apicomplexes Plasmodium passe par uneamélioration de nos connaissances concernant la biologie fondamentale des parasites. Par ce biais,nous pourrons identifier de nouvelles cibles originales visant des mécanismes essentiels etspécifiques au développement du pathogène. Chez Plasmodium falciparum (l'espèce responsable dela forme la plus mortelle de malaria), la phase érythrocytaire qui se déroule chez son hôte humain estrelativement courte (48 heures). Le parasite y subit un grand nombre de changementsmorphologiques nécessitant une différentiation précise, spécifique et régulée au cours du temps.Parmi les éléments pouvant contrôler ces mécanismes, les phénomènes de phosphorylationréversibles semblent être des candidats de choix.Nous avons, dans un premier temps, entrepris la caractérisation de PfI2. Ce travail a permisd'identifier cette protéine comme étant un régulateur négatif de PfPP1 localisé au niveaunucléocytoplasmique et indispensable au développement érythrocytaire du parasite. Des étudesd'interaction in vitro et in vivo ont permis d'identifier un certain nombre de résidus impliqués dans lafixation et la fonction de PfI2. En nous basant sur ces résultats, nous avons entrepris une explorationplus précise des relations structure/fonction du complexe PfI2/PfPP1.Concernant l'identification de PfI3, nous avons récemment publiée dans le Journal ofBiological Chemistry (Frèville A. 2012) un travail montrant que chez le parasite, l'inhibiteur 3 estlocalisé au niveau nucléaire et est essentiel au développement asexuel du pathogène. Desexpériences d'interaction in vitro ont permis de montrer que PfI3 est capable de se fixer in vitro àPfPP1 et ce principalement via le motif primaire RVxF. Chez des levures déplétées de leur inhibiteur3, l'expression épisomique de PfI3 n'a pas permis de restaurer la croissance des cellules. Desexpériences in vitro d'activités phosphatase révèlent une action positive de PfI3 sur PfPP1. Cerésultat, inverse de celui que l'on observe chez ses homologues chez la levure ou l'humain met enévidence une fonction différente et spécifique de PfI3 et font de cette protéine un régulateurnucléaire potentiel de PfPP1 chez Plasmodium falciparum.L'ensemble de ce travail de thèse à permis d'identifier et de caractériser chez Plasmodiumfalciparum deux régulateurs potentiels de la phosphatase de type 1 mais également de mettre enévidence un certain nombre d'éléments spécifiques au fonctionnement et au développement duparasite faisant de ces protéines des cibles thérapeutiques intéressantes.

Schistosoma mansoni est un parasite helminthe responsable de la schistosomiase intestinale, qui affecte 200 millions de personnes dans les zones tropicales et subtropicales, et l'on estime que 600 millions de personnes sont exposées au risque de cette infection. Le cycle de vie du parasite est complexe et il requière, un hôte définitif, l'homme et un hôte intermédiaire, un mollusque d'eau douce appelé Biomphalaria glabrata. C'est chez le mollusque où le parasite se multiplie de forme massive de là l'importance du mollusque dans la transmission du parasite à l'homme. Lors de l'infection le mollusque met en place une réponse cellulaire et humorale très marquées pouvant dans certains cas tuer le parasite. Malgré l'importance du mollusque, les mécanismes moléculaires qui gouvernent ces réponses sont largement inconnus et donc l'étude de l'immunité du mollusque est une priorité en recherche médicale. Nous avons identifié deux orthologues de la cytokine de mammifère MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor ) BgMIF1 et BgMIF2. En utilisant des approches biochimiques et moléculaires en combinaison avec la technique de RNAi in vitro et in vivo nous avons démontré le rôle de BgMIF 1 et BgMIF2 comme régulateurs centrales de l'immunité innée du mollusque. En particulaire BgMIF1 régule l'activation des hémocytes et la réponse d'encapsulation lors de l'infection. D'un autre côté BgMIF2 régule dans la réponse antibactérienne. Nos résultats montrent que chez B. glabrata il y une régulation fine de la réponse immune innée et une capacité pour répondre de façon différente lors d'un challenge immunitaire. De plus une régulation par une cytokine de type vertébré dans un invertébré n'avait jusqu'à présent jamais été décrite. Nos travaux établissent les bases pour mieux comprendre les relations hôte-parasite dans une maladie comme la schistosomiase, et aussi constituent une avancée importante du point de vue de l'évolution de l'immunité innée en général.l

L'angiogenèse ou la mise en place de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est indispensable à la croissance tumorale et constitue donc une cible intéressante en thérapie anticancéreuse. Depuis 2004, plusieurs thérapies anti-angiogéniques ciblant les cancers du colon, poumon, sein et rein, ont été développées et sont appliquées en clinique. Le gène VE-statine/egfl7 a été découvert au sein du laboratoire en 2003 et il est majoritairement exprimé par les cellules endothéliales au cours du développement embryonnaire et du remodelage vasculaire. Plusieurs publications ont montré l'implication de la VE-statine dans la formation des vaisseaux. L'expression de la VE-statine par des tumeurs humaines a récemment été décrite, et une forte expression est associée avec un haut grade tumoral, une forte incidence métastatique et un mauvais pronostic dans les hépatocarcinomes, les gliomes et les tumeurs colorectales. L'objectif de ma thèse était de mettre au point les approches et d'étudier les effets de la VE-statine dans la croissance et l'angiogenèse tumorale. Cette analyse permet de mieux comprendre les mécanismes modulant la progression tumorale.