La prise en charge de la démence est un défi pour les cliniciens tant ces patients constituent une population hétérogène. Dans le cadre de cette prise en charge, l’intérêt des antidémentiels (anticholinestérasiques et mémantine) est débattue : l’efficacité clinique semble discutable et les effets indésirables non négligeables. En 2010, des recommandations de bonnes pratiques ont laissé libre choix aux médecins de prescrire ou non ces médicaments. Depuis des questions restent en suspens : 1/ quelle est l’évolution des taux de prescription de ces médicaments depuis ces recommandations, en d’autres termes comment l’expertise clinique des médecins, un des piliers du tryptique de l’evidence based medicine, s’est-elle exprimée ? 2/ quels sont les facteurs qui restent associés aujourd’hui au fait de prescrire ou non ces médicaments ? et 3/ y a-t-il une sur-hospitalisation liée à leurs effets indésirables ?La question de la surmédicalisation est au cœur de notre problématique de thèse. Dans ce travail, nous avons répondu à ces 3 questions posées qui ont constitué nos 3 objectifs. Nous avons pu montrer que les médecins semblaient de moins en moins confiants vis-à-vis des antidémentiels avec une diminution de leur prescription depuis 2010 et des conséquences importantes en termes de coûts évités. Lorsqu’ils continuaient d’être prescrits, ces traitements l’étaient essentiellement chez les patients les plus jeunes ou en meilleur état de santé. Enfin, les anticholinestérasiques, essentiellement la rivastigmine, augmentaient le risque d’hospitalisation via des effets indésirables cardiaques et digestifs. Nos résultats plaident en défaveur de la prescription d’antidémentiels tant du point de vue de la morbidité que des dépenses de santé. La question du point de vue du patient reste posée. / Patients with dementia raise therapeutic challenges, as they constitute a heterogeneous population. As part of this management, the interest of antidementia drugs (cholinesterase inhibitors and memantine) is debated: the clinical efficacy seems questionable and the adverse effects appear to be significant. The 2010 recommendations gave to cliniciens the choice to prescribe or not these drugs. Since questions remain unanswered: 1 / what is the evolution of prescription rates of these drugs since these recommendations, in other words how the clinical expertise of cliniciens, one of the pillars the evidence based medicine, is expressed? 2 / what are the factors that remain today associated with prescribing these drugs or not? and 3 / Is there over-hospitalization related to their side effects?The question of medical overuse is a central point of our thesis problem. In this work, we answered these 3 questions which constituted our 3 objectives. We were able to show that cliniciens seemed less and less confident about antidementia drugs with a decrease in their prescription since 2010 and significant consequences in terms of avoided costs. When they continued to be prescribed, these treatments were mainly used in the youngest or most healthy patients. Finally, cholinesterase inhibitors, mainly rivastigmine, increased the risk of hospitalization via cardiac and digestive side effects. Our results argue against the prescription of antidementia drugs both from the point of view of morbidity and health expenditures. The question from the patient's point of view remains.

Les antagonistes du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) comme la kétamine, le dextrométhorphane et la mémantine sont utilisés pour la prise en charge de la douleur neuropathique. La kétamine est très efficace contre les douleurs neuropathiques réfractaires aux traitements conventionnels. Cependant, son utilisation est limitée du fait de nombreux effets indésirables. Un relais antalgique est alors proposé. Ce travail de thèse s’insère dans un programme de recherche dédié aux antagonistes du récepteur NMDA dans la prise en charge de la douleur neuropathique. Le premier objectif était d’évaluer dans une étude clinique randomisée, en simple insu, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, les effets antalgiques du dextrométhorphane et de la mémantine, administrés en relais de la kétamine chez 60 patients souffrant de douleurs neuropathiques d’origine périphérique. L’impact de ces traitements sur le statut cognitivo-émotionnel des patients et leur qualité de vie a également été examiné, ainsi que la modulation des effets de ces médicaments par le polymorphisme génétique impliqué dans le métabolisme (CYP2D6, CYP3A4,5), la biodisponibilité et l’élimination (NR1I2) de ces deux molécules. En parallèle une étude mécanistique centrée sur le dextrométhorphane a été réalisée chez vingt volontaires sains (étude randomisée, en double aveugle, en groupes croisés). L’objectif était d’étudier dans un modèle d’hyperalgie induite par le froid « Freeze injury » les caractéristiques pharmacologiques et mécanistiques déterminant les effets anti-nociceptifs, centraux et cognitifs du dextrométhorphane ainsi que le polymorphisme génétique impliqué dans leur modulation. Chez les patients, les effets antalgiques immédiats de la kétamine ont été confirmés et s’accompagnaient de l’amélioration des scores d’anxiété et de dépression, des aspects cognitifs et affectifs et du sommeil. Toutefois, par rapport au placebo, la mémantine et le dextrométhorphane n’ont pas permis de renforcer significativement l’antalgie induite par la kétamine. Chez les volontaires sains, le dextrométhorphane a révélé des effets anti-hyperalgiques suite à une sensibilisation périphérique et centrale. Cependant, aucun effet analgésique sur la douleur thermique aiguë n’a été observé. Ces deux approches clinique et mécanistique concernant l’effet curatif des antagonistes du récepteur NMDA ont permis d’une part de montrer : 1 - chez le patient, l’effet curatif prolongé de la kétamine et l’intérêt du dextrométhorphane et de la mémantine dans la prise en charge du retentissement négatif de la douleur neuropathique sur le statut cognitivo-émotionnel et la qualité de vie des patients; 2 - chez le volontaire sain, l’efficacité anti-hyperalgique du dextrométhorphane sur les phénomènes de sensibilisation périphérique et centrale ainsi que ses répercussions sédatives et cognitives. En complément de ces deux études et dans le but de confirmer en clinique les effets curatifs du dextrométhorphane sur le triptyque douleur-cognition-émotion, une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo est en cours de réalisation chez 40 patientes souffrant de douleur neuropathique chimio-induite subséquente au traitement du cancer du sein. En conclusion de ce travail de thèse, l’étude des effets du dextrométhorphane dans deux populations différentes souligne l’intérêt de la recherche translationnelle. Chez le sujet volontaire sain, le dextrométhorphane exerce un effet anti-hyperalgique marqué et provoque des effets centraux délétères. Chez le patient présentant une douleur neuropathique d’origine périphérique et étant répondeur à la kétamine, seule une tendance est observée en faveur de l’effet anti-nociceptif du dextrométhorphane donné en relais de la kétamine. En revanche l’administration de dextrométhorphane s’accompagne d’un certain bénéfice au niveau cognitif et sur la qualité de vie des patients. / N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists such as ketamine, dextromethorphan and memantine have gained an increasing interest in the management of neuropathic pain. In Pain Clinics, ketamine is widely used in the relief of neuropathic pain. However, its use in clinical practice is limited due to its numerous side effects. It is therefore necessary to propose to patients a drug relay with other NMDA receptor antagonists. This work is part of an academic program research dedicated to NMDA receptor antagonists in the management of neuropathic pain. Its first objective was to evaluate the antalgic effects of dextromethorphan and memantine. This randomized, single-blind, parallel-group, placebo-controlled study in 60 ketamine responder patients aimed also to assess the cognitive-emotional status of patients and their quality life. In parallel, a mechanistic study focusing on dextromethorphan was performed in 20 healthy volunteers in a randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study. The objective was to investigate in a freeze-injury model the pharmacokinetic and mechanistic characteristics of the anti-nociceptive, central and cognitive effects of dextromethorphan as well as the genetic polymorphism involved in its response variability.In patients, the immediate analgesic effects of ketamine were confirmed with improved anxiety and depression scores, cognitive and affective aspects of pain, and different sleep parameters. However, memantine and dextromethorphan, compared to placebo, did not significantly increase the ketamine-induced analgesia. The analysis of the genetic polymorphism did not reveal any variability in the analgesic efficacy of these treatments. In healthy volunteers, dextromethorphan revealed anti-hyperalgesic effects following peripheral and central sensitization but no analgesic effect on acute heat pain. Moreover, the variability of the anti-nociceptive activity of dextromethorphan described in the literature seems to be more related to the genetic polymorphism of the CYP2D6 gene than to that of the CYP3A4,5 and ABCB1 genes. Finally, dextrorphan, the main active metabolite of dextromethorphan, appears to be responsible for the deleterious sedative and cognitive effects of the drug. These two clinical and mechanistic approaches concerning the curative effect of the NMDA receptor antagonists showed : 1 - in patients, the prolonged curative effect of ketamine and the interest of dextromethorphan and memantine in the management of the neuropathic pain-related cognitive-emotional and quality of life impairment; 2 - in healthy volunteers, the anti-hyperalgesic efficacy of dextromethorphan on peripheral and central sensitization and its sedative and cognitive side effects. In addition to these two studies, a randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical study is ongoing in 40 patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathic pain subsequently to the treatment of breast cancer. In conclusion the assessment of the effects of dextromethorphan in two different populations led to discordant results. In the healthy volunteer, dextromethorphan exerts a marked anti-hyperalgesic effect and causes deleterious central effects. In the patient with peripheral neuropathic pain, only a trend is observed in favor of the anti-nociceptive effect of dextromethorphan given in ketamine responder patients. More studies with larger population are needed to determine the importance of the CYP2D6, CYP3A4,5 and ABCB1 genetic polymorphisms on the anti-nociceptive activity of dextromethorphan. The translational approach of this thesis does not allow a firm conclusion on the clinical use of dextromethorphan in the curative treatment of chronic peripheral neuropathic pain. The use of dextromethorphan as a preventive agent via other administration routes (i.e. local) or in combination with other drugs, all require further exploration in order to improve the benefit/risk ratio of this molecule.