We aimed to evaluate the role of anti-TNF-alpha therapy with infliximab and adalimumab in a cohort of pediatric patients followed by our Center from 2002 to 2012. The cohort of patients examined consisted of 40 patients: 34 with Crohn disease (85%), 5 with ulcerative colitis (12.5%), one with chronic pouchitis after IPAA for ulcerative colitis (2.5%). All patients were treated with the anti-TNF-α biologic agents infliximab and adalimumab. Thirty-six received infliximab therapy: 19/36 received only infliximab, 17/36 received infliximab and then adalimumab due to loss of response to infliximab and steroid dependency; 4 patients received only adalimumab (infliximab-naïve). Anti-TNF treatment was started before 18 years of age in 34 patients: 29 received infliximab and 5 started adalimumab during childhood. Medical charts were reviewed and safety and efficacy of anti-TNF-alpha have been determined in this population. / Nel presente studio è stato valutato il ruolo della terapia con immunosoppressori e farmaci biologici anti-TNF-alfa (infliximab e adalimumab) nel trattamento delle IBD pediatriche in una coorte di pazienti seguiti presso il Centro IBD dell'Università di Bologna dal 2002 al 2012. Il gruppo consiste di 40 pazienti: 34 con malattia di Crohn (85%), 5 con colite ulcerosa (12.5%), 1 con pouchite cronica dopo intervento di IPAA per colite ulcerosa (2.5%). Tutti i pazienti sono stati trattati con anti-TNF-alfa (infliximab-IFX e adalimumab-ADA): 19/36 solo IFX, 17/36 IFX e poi ADA per perdita di risposta e steroido-dipendenza. 4 pazienti sono stati trattati solo con ADA. La terapia con anti-TNF è stata iniziata prima dei 18 anni in 34 pazienti: 29 con IFX e 5 con ADA. E' stata condotta una analisi delle cartelle cliniche, degli esami endoscopici e di laboratorio per evidenziare l'efficacia e la sicurezza di queste terapie.

Pochi sono i dati disponibili sul decorso clinico della malattia di Crohn del colon severa(CD). L'obiettivo è quello di descrivere il decorso clinico della colite di Crohn severa (CC) in una coorte di pazienti isolata con CD del colon o ileocolica, e di confrontarlo con il decorso clinico di pazienti affetti da colite ulcerosa severa (UC). 34 pazienti con CC severa sono stati identificati retrospettivamente nella nostra coorte di 593 pazienti ricoverati (2003-2012) attraverso la valutazione di CDAI score e HBI. 169 pazienti con UC severa sono stati identificati retrospettivamente in una coorte di 449 pazienti ricoverati (2003-2012) attraverso la valutazione del score di Lichtiger e di Truelove-Witts. Abbiamo valutato questi risultati: risposta agli steroidi, risposta ai farmaci biologici, tasso di colectomia acuta, tasso di colectomia durante il follow-up, megacolon e tasso di infezione da citomegalovirus. Non abbiamo trovato differenze significative nella risposta agli steroidi e biologici, della percentuale di infezione da citomegalovirus e di megacolon, mentre il tasso di colectomia in acuto è risultato essere maggiore nei pazienti con CC rispetto ai pazienti con UC; anche la differenza tra i tassi di colectomia alla fine del follow-up è risultata non significativa. Con l'analisi univariata la giovane età alla diagnosi è associata ad un aumentato rischio di colectomia in assoluto (p = 0,024) e in elezione (p = 0.022), ma non in acuto. Il tasso globale di colectomia nei pazienti con CC severa è superiore a quella dei pazienti con UC severa , ma questo dato non è supportato da una diversa risposta clinica alla terapia steroidea o terapia di salvataggio con biologici. Il vero decorso clinico della colite di Crohn severa necessita di essere chiarito da studi prospettici che includano un numero maggiore di pazienti con questo sottogruppo di malattia. / Few data are available about the clinical course of severe colonic Crohn’s disease (CD). The aim is to describe the clinical course of severe Crohn’s colitis (CC) in a patients cohort with isolated colonic or ileocolonic CD, and to compare it with the clinical course of patients with severe ulcerative colitis (UC). 34 Patients with severe CC were retrospectively identified in our cohort of 593 hospitalized patients (2003-2012) through the evaluation of CDAI score and HBI. 169 Patients with severe UC were retrospectively identified in our cohort of 449 hospitalized patients (2003-2012) through the evaluation of Lichtiger score  and Truelove-Witts score. We evaluated these outcomes: response to steroids, response to biologics, acute colectomy rate, colectomy rate during follow-up, megacolon and cytomegalovirus infection rate. We did not find significant differences in the response to steroids and to biologics, in the percentage of cytomegalovirus infection and of megacolon, while the rate of colectomy in acute turned out to be greater in patients with severe CC compared to patients with severe UC, and this difference appeared to be the limit of statistical significance (Chi square 3.31, p = 0.069, OR 0.39); the difference between the colectomy rates at the end of follow up was also not significant. By univariate analysis a young age at diagnosis is associated with an increased risk of colectomy in absolute (p = 0.024) and in election (p = 0.022), but not in acute. The overall rate of colectomy in patients with severe CC is greater than that of patients with severe UC, but this figure is not to be supported by a different clinical response to steroid therapy or rescue therapy with biologics.The real clinical course of severe CC requires to be clarified by prospective studies that include a larger number of patients in this subgroup of disease.

La sedazione palliativa come procedura terapeutica è ormai ampiamente affrontata e discussa in letteratura. A causa della delicatezza di tale procedura, molti studi affrontano le problematiche etiche ad essa relative con l’obiettivo di cercare una giustificazione morale e clinica. Questo lavoro intende affrontare la sedazione palliativa applicata ad un caso concreto. Seguendo la trama della storia di Matteo, uomo di 38 anni ricoverato in Hospice con diagnosi di cancro metastatico della mammella maschile (metastasi polmonari con incarceramento del polmone destro, metastasi diffuse a tutto il rachide, metastasi epatiche), verranno affrontate le problematiche etiche relative ad ogni fase della vicenda. In particolare i temi trattati sono i seguenti: il controllo di sé, la negoziazione della terapia e l’autodeterminazione; il principio di autonomia relazionale; l’etica del corpo; differenze tra sedazione palliativa ed eutanasia; le domande di fine vita e la spiritualità; documenti sul fine vita. Il paradigma teorico prescelto come punto di riferimento è quello dell’Etica della Cura. / Palliative Sedation is a medical procedure and it’s extensively discussed by literature. Because of the importance of this procedure, many studies analyze its ethical aspects to search a clinical and moral explanation. This thesis deal with palliative sedation in a real medical case. It follows Matteo’s history, 38 years old, admitted to hospice with a diagnosis of metastatic tumor of male breast (lung metastasis, liver metastasis, bone metastasis) and this analysis analyzes ethical dilemmas concerning every phase of the story. Particulary, these are the questions: self control, self-determination and the treatment’s negotiation; the relational autonomy; the Ethics of body; Differences between Palliative sedation and Euthanasia; The Spiritual Issues in End of life; the Importance of a law on Living will. The theoretical and ethics model for this analysis is The Ethics of Care.

L’infiammazione cronica è un fattore di rischio di insorgenza del cancro, e la citochina infiammatoria IL-6 gioca un ruolo importante nella tumorigenesi. In questo studio abbiamo dimostrato che L’IL-6 down-regola l'espressione e l'attività di p53. In linee cellulari umane, IL-6 stimola la trascrizione dell’rRNA mediante espressione della proteina c-myc a livello post-trascrizionale in un meccanismo p38MAPK-dipendente. L'up-regolazione della biogenesi ribosomiale riduce l'espressione di p53 attraverso l'attivazione della via della proteina ribosomale-MDM2. La down-regolazione di p53 produce l’acquisizione di modifiche fenotipiche e funzionali caratteristiche della epitelio mesenchimale di transizione, un processo associato a trasformazione maligna e progressione tumorale. I nostri dati mostrano che questi cambiamenti avvengono anche nelle cellule epiteliali del colon di pazienti affetti da colite ulcerosa, un esempio rappresentativo di una infiammazione cronica soggetta a trasformazione neoplastica, che scompaiono dopo trattamento con farmaci antinfiammatori. Questi risultati svelano un nuovo effetto oncogenico indotto dall’IL-6 che può contribuire notevolmente ad aumentare il rischio di sviluppare il cancro non solo in pazienti con infiammazioni croniche, ma anche in quei pazienti con condizioni patologiche caratterizzate da elevato livello di IL-6 nel plasma, quali l'obesità e e il diabete mellito di tipo 2. / Chronic inflammation is an established risk factor of the onset of cancer, and the inflammatory cytokine IL-6 has been proved to play a role in tumorigenesis. Here we showed that IL-6 down-regulates the expression and activity of the tumor suppressor p53. In human cell lines, IL-6 enhanced rRNA transcription by stimulating c-myc protein expression at post-transcriptional level in a p38MAPK-dependent manner. The up-regulated ribosome biogenesis reduced the p53 expression through the activation of the ribosomal protein-MDM2 degradation pathway of p53. The p53 down-regulation induced cells to acquire phenotypic and functional changes characteristic of the epithelial-mesenchymal transition, a process associated with malignant transformation and tumor progression. We found that these changes also occurred in the colon epithelial cells of patients with ulcerative colitis, a very representative example of a chronic inflammation prone to neoplastic transformation, and disappeared after treatment with anti-inflammatory drugs. These findings unraveled a new IL-6 induced oncogenic effect which can greatly contribute to increase the risk to develop cancer not only in patients with chronic inflammations, but also in patients with those pathological conditions which are characterized by high IL-6 plasma level, such as obesity and type-2 diabetes mellitus.

La chemioembolizzazione (TACE) è uno dei trattamenti locoregionali più largamente utilizzati nel trattamento dell’epatocarcinoma (HCC). A tutt’oggi però rimangono irrisolte alcune importanti controversie sul suo impiego. Nella presente tesi sono stati analizzati alcuni dei principali oggetti di dibattito quali (1) indicazione al trattamento, (2) trattamenti multipli e schema di ritrattamento e (3) trattamento dei pazienti candidabili a trapianto di fegato. A tal fine sono stati riportati tre studi che hanno analizzato gli argomenti sopradescritti. La TACE viene comunemente eseguita nei pazienti al di fuori delle raccomandazioni delle linee guida tra cui i pazienti con nodulo singolo, i pazienti con trombosi portale e con performance status (PS) compromesso. Dallo studio 1 è emerso che la TACE può essere considerata una valida opzione terapeutica nei pazienti con HCC singolo non candidabili a trattamenti curativi, che la trombosi portale non neoplastica ed una lieve compromissione del performance status (PS-1) verosimilmente legata alla cirrosi non hanno impatto sulla sopravvivenza post-trattamento. Multipli trattamenti di chemioembolizzazione vengono frequentemente eseguiti ma non esiste a tutt’oggi un numero ottimale di ritrattamenti TACE. Dallo studio 2 è emerso che il trattamento TACE eseguito “on demand” può essere efficacemente ripetuto nei pazienti che non abbiano scompenso funzionale e non siano candidabili a trattamenti curativi anche se solo una piccola percentuale di pazienti selezionati può essere sottoposto a più cicli di trattamento. La TACE è frequentemente impiegata nei pazienti in lista per trapianto di fegato ma non c’è evidenza dell’efficacia di trattamenti ripetuti in questi pazienti. Dallo studio 3 è emerso che il numero di TACE non è significativamente associato né alla necrosi tumorale, né alla recidiva né alla sopravvivenza post-trapianto. Un tempo d’attesa prima del trapianto ≤6 mesi è invece risultato essere fattore predittivo indipendente di recidiva riflettendo la possibile maggiore aggressività tumorale in questa classe di pazienti. / Transarterial chemoembolization (TACE) is largely used in the treatment of patients with HCC. Many unanswered questions relating to TACE are however still challenging. In the present thesis some controversies surrounding TACE were evaluated including (1) patient selection, (2) multiple TACE and schedules for repeat sessions and (3) TACE as neo-adjuvant treatment in patients awaiting liver transplantation. For the aim of the thesis three studies were reported. TACE is frequently performed outside the current treatment guidelines including a considerable percentage of patients with single nodule, patients with portal vein thrombosis and impaired performance status (PS). Study 1 showed that TACE is a valid treatment option for patients with single nodule of HCC not eligible for curative treatments and that bland portal vein thrombosis and a mild impairment of performance statue (PS-1) likely due to cirrhosis have no impact on survival. Multiple TACE are usually performed in the routine clinical practice but the optimal number of repeated TACE to be performed before switching to another or no treatment is still to be definitely established. Study 2 supported the policy of repeating TACE “on demand” in patients with preserved liver function and not eligible to percutaneous treatments or surgery even if only a limited proportion of patients can be submitted to more TACE cycles. TACE is a common treatment for patients awaiting liver transplant (LT) but no studies evaluating the impact of multiple TACE in those patients are available. Study 3 showed no impact of multiple TACE cycles on tumor necrosis, recurrence or overall survival. On the contrary, patients with a waiting time ≤6 months to LT had increased risk of recurrence after LT probably because the tumor biology in those patients had not enough time to be exposed.

Gli endocannabinoidi (EC) sono una classe di composti che mimano gli effetti del Δ9-tetraidrocannabinolo. Essi comprendono l’anandamide (AEA) ed il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), molecole che interagiscono preferenzialmente con due specifici recettori, il CB1 ed il CB2. Più recente è la scoperta di due molecole EC simili, il palmitoiletanolamide (PEA) e l’oleiletanolamide (OEA), che tuttavia agiscono legando recettori diversi tra cui il PPARα ed il TRVP1. Studi sperimentali dimostrano che il sistema degli EC è attivato in corso di cirrosi epatica ed è coinvolto nel processo fibrogenico e nella patogenesi delle alterazioni emodinamiche tipiche della malattia. Esso partecipa alla patogenesi di alcune delle maggiori complicanze della cirrosi quali ascite, encefalopatia, cardiomiopatia ed infezioni batteriche. Scopo del presente studio è stato quello di studiare il ruolo degli EC nella patogenesi delle infezioni batteriche in corso di cirrosi. A tale scopo sono stati eseguiti un protocollo clinico ed uno sperimentale. Nel protocollo sperimentale la cirrosi è stata indotta mediante somministrazione di CCl4 per via inalatoria a ratti maschi Wistar. In tale protocollo i livelli circolanti di tutti gli EC sono risultati significativamente aumentati a seguito della somministrazione di LPS. La somministrazione dell’antagonista del recettore CB1, Rimonabant, inoltre, è stata efficace nel ridurre del 50% la mortalità a 24 ore dei ratti trattati col farmaco rispetto ai ratti trattati col solo LPS. Parallelamente il Rimonabant ha determinato una riduzione dell’espressione genica di molecole pro-infiammatorie e sostanze vasoattive. Lo studio clinico, condotto su 156 pazienti, ha confermato l’attivazione del sistema degli EC in corso di cirrosi epatica. Inoltre è stata identificata una forte correlazione tra il PEA e l’OEA e l’emodinamica sistemica ed una associazione con alcune delle maggiori complicanze. L’analisi statistica ha inoltre individuato l’OEA quale predittore indipendente di insufficenza renale e di sopravvivenza globale. / Endocannabinoids (EC) are ubiquitous lipid signaling molecules, which include anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Endocannabinoid-related molecules like oleoyl-ethanolamine (OEA) and palmitoyl-ethanolamine (PEA) have also been identified. ECs central and peripheral effects are mostly mediated by the specific receptors CB1 and CB2, even if other receptors, namely the TRVP1 and the PPARα, could mediate their biological response. The EC system is highly up-regulated during chronic liver disease and consistent experimental and clinical findings indicate that it plays a role in the pathogenesis of liver fibrosis and fatty liver disease associated to obesity, alcohol abuse and hepatitis C. Furthermore, a considerable amount of studies have shown that EC and their receptors contribute to the pathogenesis of the cardio-circulatory disturbances occurring in advanced cirrhosis, such as portal hypertension and hyperdynamic circulatory syndrome. More recently, the EC system has been implicated in the development of ascites, hepatic encephalopathy and the inflammatory response related to bacterial infection. Thus we performed an experimental and a clinical study, aimed to investigate the involvement of the EC system in the pathogenesis of bacterial infection and related alteration, during liver cirrhosis. The experimental protocol was conducted on male Wistar rats with CCl4 induced cirrhosis. LPS administration to cirrhotic animals was associated to a significantly increase of circulating ECs and EC-related molecules as compared to untreated animals. Besides the CB1 receptor antagonist Rimonabant administration was associated to a 50% mortality reduction in the first 24h as compared to untreated cirrhotic rats. This effect is associated with the prevention of the up-regulation of both pro-inflammatory and vasodilating substances. The clinical study confirms the activation of the EC system during liver cirrhosis. Moreover EC-related molecules concentrations significantly correlate with specific clinical features and systemic hemodynamic, while only OEA was identified as independent predictor of renal failure and global survival of cirrhotic population.

Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato il contributo delle cellule staminali di derivazione midollare nei processi di rigenerazione epatica dopo danno tissutale. E’ cresciuto pertanto l’interesse sul loro potenziale impiego in pazienti con cirrosi. Questo studio si propone di valutare la fattibilità e la sicurezza della reinfusione intraepatica di cellule staminali midollari autologhe CD133+ in 12 pazienti con insufficienza epatica terminale definita da un punteggio di Model for End Stage of Liver Disease (MELD) compreso tra 17 e 25. L’efficacia in termini di funzionalità epatica rappresenta un obiettivo secondario. Previa mobilizzazione nel sangue periferico mediante somministrazione di granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) alla dose di 7,5 mcg/Kg/b.i.d. e raccolta per leucoaferesi, le cellule CD133+ altamente purificate vengono reinfuse in arteria epatica a partire da 5x104/Kg fino a 1x106/kg. Nei tre giorni successivi si somministra G-CSF per favorire l’espansione e l’attecchimento delle cellule. Durante la mobilizzazione, la reinfusione e nei 12 mesi successivi i pazienti sono sottoposti a periodici controlli clinici, laboratoristici e strumentali e ad attenta valutazione di effetti collaterali. Lo studio è tuttora in corso e ad oggi, 11 pazienti sono stati sottoposti a reinfusione e 4 hanno completato i 12 mesi di follow-up. Il G-CSF è stato ben tollerato e ha consentito di ottenere una buona espansione cellulare. Dopo la reinfusione sono stati documentati un ematoma inguinale e due episodi transitori di encefalopatia portosistemica. Durante il follow-up 4 pazienti sono stati trapiantati e 2 sono morti. Non è stata osservata alcuna modificazione significativa degli indici di funzione epatica. Questi risultati preliminari confermano la possibilità di mobilizzare e reinfondere un numero adeguato di cellule staminali di derivazione midollare in pazienti con malattia epatica in stadio terminale. / Bone marrow (BM) stem cells (SCs) have been shown to contribute to liver cell populations and this has sparked interest in the field of autologous SCs infusion as a possible treatment for cirrhosis. The aim of this study is to evaluate the feasibility and the safety of intrahepatic reinfusion of increasing numbers of autologous BM-derived CD133+ SCs into the hepatic artery of 12 patients with end-stage liver disease (ESLD) defined by a Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score from 17 to 25. Secondary end point is to assess the effects on residual hepatic function. Following mobilization by granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) administration at the dose of 7.5 µg/Kg/b.i.d. and collection with leukapheresis, the autologous CD133+ cells are expanded in vivo and injected into the hepatic artery starting from 5x104/Kg patient’s body weight up to 1x106/kg. G-CSF is further administered for 3 days after the reinfusion to induce expansion and selective proliferative advantage to the SCs. All patients are monitored for side effects, toxicities, and changes in the clinical, hematological, and biochemical parameters during the mobilization and the reinfusion phase and for 12 months thereafter. Up to date, 11 patients have been reinfused and 4 completed the 12-month study period. On average, G-CSF was well tolerated and a good expansion in cell number was achieved. In addition, all patients well tolerated the procedure. After reinfusion 1 patient developed inguinal haematoma and 2 had a transient episode of portosystemic encephalopathy. During the follow-up, 4 patients were transplanted and 2 died. No significant modification of liver function tests was observed. These preliminary data suggest that it is feasible to mobilize and reinfuse a substantial number of highly purified autologous CD133+ SCs in patients in patients with ESLD. The potential clinical usefulness warrants further studies.

Interculturalità, radici storiche e modelli di cura nelle istituzioni degli hospice: un percorso interdisciplinare in prospettiva comparata” è uno studio di conoscenza e punto di partenza per la formazione delle equipe mediche che curano i malati terminali di culture diverse. Attraverso il confronto delle varie realtà Hospice della Regione Emilia Romagna e con il metodo del questionario semistrutturato si è fatta una fotografia dell' esperienza assistenziale in cure palliative. Si mette in luce l'esiguità della popolazione straniera negli Hospice dell'Emilia Romagna in linea con il trend dei ricoveri oncologici ospedalieri. Tuttavia è possibile pensare a una crescita importante dei pazienti di culture diverse nei prossimi decenni e alla necessità di una adeguata preparazione dei team di cura / "Intercultural, historical roots and patterns of care in institutions hospice: an interdisciplinary course in comparative perspective" is a study of knowledge and point of departure for the training of medical teams that treat terminally ill patients from different cultures. Through the comparison of different realities Hospice of Emilia Romagna and the method of semi-structured questionnaire was made a photograph of the 'experience of care in palliative care. It highlights the paucity of the foreign population in the Hospice of Emilia Romagna in line with the trend of hospital admissions cancer. However, it is possible to think of a significant growth of patients of different cultures in the coming decades and the need for adequate preparation of the health care team

Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato il contributo delle cellule staminali (SC) di derivazione midollare nei processi di rigenerazione epatica dopo danno tissutale. E’ cresciuto pertanto l’interesse sul loro potenziale impiego in pazienti con cirrosi. Questo studio si proponeva di valutare la fattibilità e la sicurezza della reinfusione intraepatica di cellule staminali midollari autologhe CD133+ in 12 pazienti con insufficienza epatica terminale. Previa mobilizzazione nel sangue periferico mediante somministrazione di granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) alla dose di 7,5 mcg/Kg/b.i.d. e raccolta per leucoaferesi (solo se la concentrazione di CD133 + SC era > 8/μL), le cellule CD133+ altamente purificate sono state reinfuse in arteria epatica a partire da 5x104/Kg fino a 1x106/kg. Nei tre giorni successivi è stato somministrato G-CSF per favorire l’espansione e l’attecchimento delle cellule. Durante la fase della mobilizzazione e quella della reinfusione sono stati eseguiti saggi biologici quali: caratterizzazione fenotipica delle SC circolanti, saggi clonogenici, valutazione della concentrazione sierica del Hepatocyte Growth Factor (HGF), Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1) ed il Vascular-Endotelial Growth Factor (VEGF) e caratterizzazione fenotipica delle CD133+SC purificate. Fino ad oggi sono stati reinfusi 12 pazienti. Questi dati preliminari suggeriscono che è possibile mobilizzare e reinfondere un numero considerevole di SC autologhe CD133+ altamente purificate in pazienti con ESLD . Gli studi biologici mostrano che: il numero di progenitori ematopoietici ed endoteliali circolanti è aumentato dopo il trattamento con G–CSF; le SCs CD133+ altamente purificato esprimono marcatori emopoietici ed endoteliali; la concentrazione sierica di HGF, SDF-1, VEGF e la capacità clonogenica di progenitori emopoietici sono aumentati durante la mobilitazione e nelle fasi di reinfusione; il potenziale clonogenico dei progenitori endoteliali mostra espressione variabile. / Bone marrow (BM) stem cells (SCs) have been shown to contribute to liver cell populations and this has sparked interest in the field of autologous SCs infusion as a possible treatment for cirrhosis. The aim of this study was to evaluate the feasibility and safety of intrahepatic reinfusion of increasing numbers of autologous BM-derived CD133+ SCs into hepatic artery of 12 patients with end-stage liver disease (ESLD). For this purpose, granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) at 7.5 µg/Kg/b.i.d. was administered subcutaneously (sc) from day 1 until completing the peripheral blood stem cells (PBSCs) collection. PBSCs collection started on day 5 only if the CD133+SCs concentration was >8/µL. CliniMacs device was used for the positive selection of CD133+SCs from PB of mobilized standard-volume leukapheresis. After SCs mobilization, highly purified autologous G-CSF-mobilized CD133+SCs were reinfused through hepatic artery. CD133+CSs were administered according to body weight starting from 5x104/Kg and increased every 3 patients up to 1x106/Kg. G-CSF at 5µg/Kg/day was administered sc for 3 days after reinfusion of SCs for their expansion and to induce a selective proliferative advantage in vivo. Biological assays (circulating SCs phenotype, clonogenic assays, serum concentration of hepatocyte growth factor [HGF], stromal-derived factor-1 [SDF-1] and vascular-endotelial growth factor [VEGF]) were done during the mobilization and reinfusion phases together with the phenotypic characterization of the isolated CD133+SCs. Up to date, 12 patients have been reinfused. These preliminary data suggest that it is feasible to mobilize and reinfuse a substantial number of highly purified autologous CD133+ SCs in patients with ESLD. Biological studies show that: circulating hematopoietic and endothelial progenitors are increased after G-CSF treatment; highly purified CD133+CSs express hematopoietic and endothelial markers; serum concentration of HGF, SDF-1, VEGF and clonogenic capability of hematopoietic progenitors are increased during the mobilization and reinfusion phases; clonogenic potential of endothelial progenitors shows variable expression.

Nel tumore combinato epatocolangiocellulare (CHC) le componenti epatocitarie e colangiocitarie sono entrambe presenti. Obiettivo: valutare gli aspetti diagnostici radiologici e caratteristiche clinico-demografiche del CHC su cirrosi. Raccolti pazienti con CHC su cirrosi afferenti a due centri del Nord Italia (Bologna, S. Orsola-Malpighi e Milano,IRCCS Ca’ Granda Maggiore Hospital) tra 2003-2013, con diagnosi istologica di CHC. FASE 1:confronto tra ecografia con mdc (CEUS), TC cmdc e RM cmdc nella diagnosi e caratterizzazione dei noduli di CHC. Casistica di 35 pazienti e 37 noduli (due recidive CHC incluse). Mediana delle dimensioni: 25 mm. Non si è identificato un pattern contrastografico patognomonico per CHC. Pattern di enhancement arterioso ad anello periferico, suggestivo per forma colangiocitaria, atipico per HCC, presente nel 26%,50%,29% dei noduli a CEUS,TC,RM. La CEUS avrebbe portato a una errata diagnosi di HCC tipico in un numero maggiore di casi (48%) vs TC(15%,p=0.005), e RM(18%,p=0.080).L’indicazione della malignità del nodulo (presenza di wash-out dopo enhancement arterioso), era fornita con maggiore accuratezza da parte della CEUS(78%), vs TC (24%,p<0.0001) e RM(29%,p=0.002). FASE 2:analisi degli aspetti clinico-laboratoristici e prognostici del CHC e confronto tramite match 1:2 con HCC su cirrosi (36 CHC,72 HCC). Nel CHC correlano positivamente con sopravvivenza le terapie “curative” (trapianto, resezione chirurgica, terapie ablative percutanee a radiofrequenza/ alcolizzazione), stadio precoce alla diagnosi, dimensioni e essere in sorveglianza per diagnosi precoce di HCC. Correlano indipendentemente con sopravvivenza stadio precoce di malattia (unifocale, ≤ 2 cm) e essere in programma di sorveglianza(multivariata). Sopravvivenze del CHC sovrapponibili al gruppo HCC a 1 anno, e lievemente inferiori a 3/5 anni (81%, 39%, 21% vs 83%, 59% e 40%,p=0.78,p=0.080 e p=0.14). Sopravvivenza mediana per CHC (2.36 anni) inferiore vs HCC (4.09 anni) pur senza significatività statistica. / Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma(CHC) is a primary liver tumor whose imaging patterns have been poorly investigated; misdiagnosis for either hepatocarcinoma (HCC) or benign lesions can occur. Our aims were to retrospectively evaluate the enhancement pattern of CHC on cirrhosis at contrast-imaging techniques and its clinical features/prognosis. Histologically confirmed CHC on cirrhosis seen in two Italian centers between 2003-2013, in which at least one imaging technique(CEUS,CT or MRI) had been performed, were retrospectively collected (study group). Clinical and prognostic features of 36 CHC patients were compared to that of a control group of 72 HCC patients in a matched cohort 1:2 study. A total of 37 CHC nodules were identified.CEUS, CT and MRI were performed in 27,34 and 17 nodules, respectively. No specific contrast pattern was observed in CHC nodules, although rim-like arterial enhancement was found in 26%,50% and 29% nodules at CEUS, CT and MRI, respectively. CEUS was at higher risk of misdiagnosis of CHC for HCC (48%)than CT(15%,p=0.005)or MRI(18%,p=0.080).Only 6/24 CHC lesion submitted to both CEUS and CT showed coincident enhancement patterns;CEUS suggested malignancy in a higher number of cases than CT(p=0.001).Overall median survival was lower for the study group compared to control group, although not reaching statistical significance(2.36 vs 4.09 years). One,3-,and 5-year actuarial survival rate did not differ between the study and control groups (81%,39%, 21%vs83%,59% e 40%, respectively;p=0.78,p=0.080 and p=0.14).Small uninodular tumor and being into a screening surveillance program are related to survival in the study group (p=0.009 and p=0.002).CEUS misdiagnosed as HCC a higher number of CHC on cirrhosis than CT-MRI, however the latter two techniques less often were able to identify signs of malignancy. CHC group showed similar survival to HCC;being into a surveillance program and early stage at diagnosis are related to better survival in CHC group.