Il Sorafenib è l’unica terapia sistemica approvata per l’epatocarcinoma (HCC) avanzato. Tuttavia, molti tumori sviluppano resistenze. La chemioterapia metronomica sembrerebbe avere un effetto antiangiogenetico. La Capecitabina metronomica è potenzialmente efficace nell’HCC avanzato. Lo scopo dello studio è stato valutare il comportamento di un modello murino di HCC sottoposto a Sorafenib, Capecitabina e terapia combinata, per dimostrarne un eventuale effetto sinergico. Il modello è stato creato in topi scid mediante inoculazione sottocutanea di 5 milioni di cellule HuH7. I topi sono stati suddivisi in 4 gruppi: gruppo 1 sottoposto a terapia con placebo (9 topi), gruppo 2 a Sorafenib (7 topi), gruppo 3 a Capecitabina (7 topi) e gruppo 4 a terapia combinata Sorafenib+Capecitabina (10 topi). I topi sono stati studiati al giorno 0 e 14 con ecografia B-mode e con mezzo di contrasto (CEUS). Al giorno 14 sono stati sacrificati e i pezzi tumorali sono stati conservati per l’analisi Western Blot. Un topo del gruppo 1 e 4 topi del gruppo 4 sono morti precocemente e quindi sono stati esclusi. Il delta di crescita tumorale al giorno 14 rispetto al giorno 0 è risultato di +503 %, +158 %, +462 % e +176 % rispettivamente nei 4 gruppi (p<0.05 tra i 4 gruppi, tra il gruppo 1 e 2, tra il gruppo 1 e 4, tra il gruppo 2 e 3, tra il gruppo 3 e 4). Alla CEUS non si sono evidenziate differenze statisticamente significative nei cambiamenti di perfusione tumorale al giorno 14 nei 4 gruppi. L’analisi Western Blot ha mostrato livelli di VEGFR-2 inferiori nel gruppo dei topi trattati con Sorafenib. La terapia di associazione di Sorafenib e Capecitabina non comporta un beneficio, in termini di riduzione della crescita tumorale, in un modello murino di HCC rispetto al solo Sorafenib. Inoltre, può essere sospettato un incremento di tossicità. / Introduction and aim: Sorafenib, an anti-angiogenic agent, is the only approved systemic therapy for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC), but the rate of response is suboptimal. Metronomic chemotherapy is well tolerated and has been shown to act on dividing endothelial cells, resulting in an anti-angiogenic effect. Metronomic capecitabine is potentially active in human HCC. Aim of the study was to evaluate the combination of sorafenib and capecitabine to demonstrate a possible synergistic effect in a HCC xenograft mice model. Methods: heterotopic mice model was created in SCID mice. Once mass diameter of 5-10 mm was reached, mice were randomized to receive placebo (n=9), sorafenib (n=7), capecitabine(n=7) or combination of them (n=10). Animals were studied at day 0 and +14 with B-mode ultrasound (US) and with contrast-enhanced (CE) US, then they were sacrificed. Western-Blot analysis was performed. Results: four mice belonging to the combination group and 1 belonging to placebo group were found dead in cages. After exclusion of these 5 mice, increase in median tumor volume at day +14 versus day 0 was +503 mm3 (range 109-1112) in the placebo group, +158 mm3 (36-331) in the sorafenib group, +462 mm3 (254-653) in the capecitabine group and +176 mm3 (29-338) in the combination group (p=0.002 across categories; p<0.05 between placebo and sorafenib or combination and between capecitabine and sorafenib or combination). Percentage of perfused areas at CEUS did not differed across categories neither at day 0 nor at day +14. VEGF levels at Western-Blot analysis were lower in the sorafenib group. Conclusions: the combination of sorafenib and capecitabine is not superior to mono-therapy with sorafenib in the treatment of HCC and an increased toxicity appears suggested.

Introduzione e scopo: la rapida diffusione delle malattie dismetaboliche sta modificando l’epidemiologia dell’epatocarcinoma (HCC). Scopo della tesi è, attraverso quattro studi, analizzare l’impatto di questi cambiamenti nella gestione clinica del paziente affetto da HCC. Materiali e metodi: quattro studi di coorte, condotti con analisi retrospettiva del database ITA.LI.CA. Studio 1:3658 pazienti arruolati tra il 01-01-2001 ed il 31-12-2012 suddivisi in base alla data di diagnosi:2001-2004 (954 pazienti), 2005-2008 (1122 pazienti), 2009-2012 (1582 pazienti). Studio 2:analisi comparativa tra 756 pazienti con HCC-NAFLD e 611 pazienti con HCC-HCV. Studio 3:proposta di quattro modelli alternativi al BCLC originale con validazione di una proposta di sottostadiazione dell’intermedio, considerando 2606 pazienti arruolati tra il 01-01-2000 e il 31-12-2012 e riallocati secondo gradi diversi di perfomance status (PS). Studio 4:analisi di 696 pazienti con HCC in stadio intermedio diagnosticato dopo il 1999 stratificati per trattamento. Risultati: studio 1:progressivo aumento dell’età alla diagnosi e delle eziologie dismetaboliche; più frequente esordio dell’HCC in stadio precoce e con funzione epatica più conservata; aumento della sopravvivenza dopo il 2008. Studio 2:i pazienti con HCC-NAFLD mostrano più frequentemente un tumore infiltrativo diagnosticato fuori dai programmi di sorveglianza, con prognosi peggiore rispetto ai pazienti HCC-HCV. Questa differenza di sopravvivenza si elimina rimuovendo i fattori di confondimento attraverso propensity analysis. Studio 3:il PS1 non è un predittore indipendente di sopravvivenza. Il modello 4 (considerando PS1=PS0 e con la sottostadiazione proposta), ha la migliore capacità discriminativa. Studio 4:i trattamenti curativi riducono la mortalità più della TACE, anche dopo propensity analysis. Conclusioni: l’aumento delle patologie dismetaboliche comporterà diagnosi di malattia ad uno stadio più avanzato, quando sintomatica, rendendo necessario stabilire un programma di sorveglianza. Inoltre per una migliore stratificazione e gestione dei pazienti, bisogna riconsiderare il ruolo del PS ed offrire un ventaglio di opzioni terapeutiche anche per il pazienti in stadio intermedio. / Background and aim: the rapid spread of metabolic diseases is changing the epidemiology of hepatocellular carcinoma (HCC). Aim of the present thesis is, through four studies, to analyze the impact of these changes in the clinical management of patients with HCC. Materials and methods: four cohort studies, conducted with retrospective analysis of the ITA.LI.CA database. Study 1:3658 patients enrolled between 01-01-2001 and 31-12-2012 and divided by date of diagnosis: 2001 to 2004 (954 patients), 2005-2008 (1122 patients), 2009-2012 (1582 patients ). Study 2: comparative analysis of 756 patients with HCC-NAFLD and 611 patients with HCC-HCV. Study 3: proposal of four alternative models to original BCLC and validation of a proposed intermediate substaging, considering 2606 patients enrolled between 01-01-2000 and 31-12-2012 and reallocated according to different degrees of performance status (PS ). Study 4: analysis of 696 patients with HCC in intermediate stage diagnosed after 1999 and stratified by treatment. Results: Study 1: increasing of age at diagnosis and metabolic etiologies; more frequent onset of HCC in early stage and with more preserved liver function; increased survival after 2008. Study 2: patients with NAFLD-HCC show most frequently infiltrative tumour, diagnosed out of surveillance, with worse prognosis than patients HCC-HCV. This survival difference is eliminated by removing confounding factors through propensity analysis. Study 3: PS1 is not an independent predictor of survival. Model 4 (which considers PS0=PS1 and the proposed of substaging), has the best discriminative capacity. Studt 4: curative treatments reduce mortality more than TACE, even after propensity analysis. Conclusions: The widespread of metabolic diseases will involve an HCC diagnosis in a more advanced stage, when symptomatic, making it necessary to establish a screening program. T better stratify and manage patients, we must reconsider the role of PS and offer a range of treatment options for patients in the intermediate stage.

The development of anti-IFNα antibodies is an occurrence described in chronic hepatitis C patients during treatment with Interferonα/PEG-Interferonα. However, its relevance, especially in difficult-to treat patients, has not been defined. Methods: We retrospectively measured the serum levels of anti-IFNα antibodies (baseline and week 12) and IFNα levels (week 12) by ELISA in 76 previous non-responders, and in 14 naive patients treated with Pegylated-IFNα and Ribavirin. A group of 57 healthy donors (HD) was also assessed as control. Positivity to anti-IFNα antibodies was established on the values of HD. Results: Baseline anti-IFNα antibodies were detected in 15.5% of patients and in 7% of HD, with significantly higher concentrations in patients than HD (181.5±389.9 vs 95.9±143.0 ng mL−1, p=0.0023). All positive patients were IFNα-experienced. At week 12, the prevalence of positivity increased to 22.3 and 28.5% in experienced and naïve patients, respectively, and the levels of anti-IFNα antibodies did not differ between the two groups (391±792.3 vs 384.7±662.6 ng mL−1, respectively). IFNα concentrations were significantly lower in antibody-positive patients than in antibody-negatives (988.2±1402 vs 3462±830.8 pg mL−1, p≤0.0001) and the levels of antibodies and IFNα were inversely correlated (r=-0.405, p=0.0001). The antibody-positive population clustered in null responders (67%) and 19/21 patients (90%) did not achieve SVR. Conclusions: The development of anti-IFNα antibodies is a non-negligible occurrence in patients treated with PEG-IFNα, is stable over time, and has a relevant clinical impact when associated with low levels of circulating PEG-IFNα. It should be considered in patients undergoing treatments including PEG-IFNα.

Il danno epatico indotto dall'assunzione di farmaci viene comunemente indicato con il termine inglese DILI (Drug-Induced Liver Injury). Il paracetamolo rappresenta la causa più comune di DILI, seguito da antibiotici, FANS e farmaci antitubercolari. In particolare, i FANS sono una delle classi di farmaci maggiormente impiegate in terapia. Numerosi case report descrivono pazienti che hanno sviluppato danno epatico fatale durante il trattamento con FANS; molti di questi farmaci sono stati ritirati dal commercio in seguito a gravi reazioni avverse a carico del fegato. L'ultimo segnale di epatotossicità indotto da FANS è associato alla nimesulide; in alcuni paesi europei come la Finlandia, la Spagna e l'Irlanda, la nimesulide è stata sospesa dalla commercializzazione perché associata ad un'alta frequenza di epatotossicità. Sulla base dei dati disponibili fino a questo momento, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha recentemente concluso che i benefici del farmaco superano i rischi; un possibile aumento del rischio di epatotossicità associato a nimesulide rimane tuttavia una discussione aperta di cui ancora molto si dibatte. Tra le altre classi di farmaci che possono causare danno epatico acuto la cui incidenza tuttavia non è sempre ben definita sono gli antibiotici, quali amoxicillina e macrolidi, le statine e gli antidepressivi.Obiettivo dello studio è stato quello di determinare il rischio relativo di danno epatico indotto da farmaci con una prevalenza d'uso nella popolazione italiana maggiore o uguale al 6%. E’ stato disegnato uno studio caso controllo sviluppato intervistando pazienti ricoverati in reparti di diversi ospedali d’Italia. Il nostro studio ha messo in evidenza che il danno epatico da farmaci riguarda numerose classi farmacologiche e che la segnalazione di tali reazioni risulta essere statisticamente significativa per numerosi principi attivi. I dati preliminari hanno mostrato un valore di odds ratio significativo statisticamente per la nimesulide, i FANS, alcuni antibiotici come i macrolidi e il paracetamolo. / Drug-induced liver injury (DILI) is a term that describes abnormalities in liver function tests related to medication intake. Acetaminophen is the most common cause of DILI followed by antibiotics, NSAIDs, and antitubercular medications. NSAIDs represent one of the most widely used classes of drugs. Numerous case reports have described patients who develop fatal liver injury while taking NSAIDs. Several NSAIDs were withdrawn from the market because of hepatic ADRs. The latest warning signal for hepatotoxicity induced by a NSAID is related to nimesulide. In some European countries, Finland, Spain, and Ireland, nimesulide was suspended from the market because of an associated high frequency of hepatotoxicity. In contrast, a recent referral of the EMEA concluded that the benefits of the drug outweigh its risks. However, the full extent of the risk of nimesulide-induced liver injury is still a much debated issue within the EMEA. Primary objectives was to estimate the relative risk of liver injury induced by drugs with a prevalence of use in the Italian population > or = 6% This study is designed as a multicenter case–control study where cases and controls will all be recruited among patients seen in a hospital context in various parts of Italy. Information regarding demographic data, medical history, coexisting illnesses, lifestyles and dietary habits, alcohol, tobacco and coffee intake, use of herbal products, and drug use (including doses taken and indication for use on each day of exposure) will be collected directly from all patients through a structured interview. Preliminary results of this study confirm a significant relative risk (Odds Ratio) of liver injury associated with the use of nimesulide, NSAIDs, some antibiotics like macrolides and paracetamol. The results of this study could strongly affect regulatory decisions within the National Health Service.

Introduction: Antiviral therapy can prevent disease progression in patients with chronic hepatitis C . Transient Elastografy (TE; Fibroscan) is an accurate surrogate marker to liver fibrosis, by measuring liver stiffness (LS). LS decrease has been associated with sustained virologic response (SVR). Aim: to assess the changes of LS measurments in CHC patients during and one year after Interferon (IFN)-based antiviral therapy (IFN/ribavirin) or (telaprevir+IFN/ribavirin). Methods: consecutive 69 CHC patients (53.6% females, mean age 57.9 ± 11.4) who underwent antiviral therapy for at least 20 weeks were enrolled. LS was measured using FibroScan at baseline, after three months, at the end of treatment and one year after treatment discontinuation. Fibrosis was graded using METAVIR score. Results: twenty patients treated with triple therapy and 49 with IFN/ribavirin. Fifty patients had SVR and 19 were non-responders. SVR patients: F0-F1, F2 and F3 patients (39.1%, 7.2% and 17.4%; respectively) showed no significant LS decrease (P= 0.186, 0.068 and 0.075; respectively). Conversely, in F4 patients (36.2%) LS was significantly decreased (P=0.015) after one year of treatment completion. In all patients with no SVR, no significant decrease in LS was observed. Interestingly, all Patients with F4 fibrosis (even non-responders) showed an initial significant decrease in LS (P=0.024) at 3 months after the start of treatment. However, this decrease was not predictive of SVR; area under the ROC curve 0.369 (CI %: 0.145-0.592) P= 0.265. Conclusion: Our study showed that initial decrease in LSM, especially in patients with higher baseline fibrosis score is unlikely to predict an SVR. In addition no significant association was found between clinical or virological parameters and fibrosis improvement. Further studies are needed to delineate the most appropriate clinical scenarios for the LSM by Fibroscan in chronic hepatitis C and its role in monitoring the response to antiviral treatment.

Introduzione:l’interferone (IFN) usato per l’eradicazione del virus dell’Epatite C, induce effetti collaterali anche riferibili alla sfera psichica. I dati sugli eventi avversi di tipo psichiatrico dei nuovi farmaci antivirali (DAA) sono limitati. Lo scopo di questo studio è di valutare lo sviluppo di effetti collaterali di tipo psichiatrico in corso di due distinti schemi di trattamento: IFN-peghilato e ribavirina [terapia duplice (standard o SOC)]; DAA in associazione a IFN-peghilato e ribavirina (terapia triplice). Metodi: pazienti HCV+ consecutivi seguiti presso l’Ambulatorio delle Epatiti Croniche della Semeiotica Medica del Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche dell’Università di Bologna in procinto di intraprendere un trattamento antivirale a base di IFN, sottoposti ad esame psicodiagnostico composto da intervista clinica semistrutturata e test autosomministrati: BDI, STAXI-2, Hamilton Anxiety Scale, MMPI – 2. Risultati: Sono stati arruolati 84 pazienti, 57/84 (67.9%) nel gruppo in triplice e 27/84 nel gruppo SOC. Quasi tutti i pazienti arruolati hanno eseguito l’intervista clinica iniziale (82/84; 97.6%), mentre scarsa è stata l’aderenza ai test (valori missing>50%). Ad eccezione dell’ansia, la prevalenza di tutti gli altri disturbi (irritabilità, astenia, disfunzioni neurocognitive, dissonnia) aumentava in corso di trattamento. In corso di terapia antivirale 43/84 (51.2%) hanno avuto bisogno di usufruire del servizio di consulenza psichiatrica e 48/84 (57.1%) hanno ricevuto una psicofarmacoterapia di supporto, senza differenze significative fra i due gruppi di trattamento. Conclusioni : uno degli elementi più salienti dello studio è stata la scarsa aderenza ai test psicodiagnostici, nonostante l’elevata prevalenza di sintomi psichiatrici. I risultati di questo studio oltre ad evidenziare l’importanza dei sintomi psichiatrici in corso di trattamento e la rilevanza della consulenza psicologica e psichiatrica per consentire di portare a termine il ciclo terapeutico previsto (migliorandone l’efficacia), ha anche dimostrato che occorre ripensare gli strumenti diagnostici adattandoli probabilmente a questo specifico target. / Introduction : the interferon (IFN) used for the eradication of hepatitis C virus, causes psychiatric side effects. The data on adverse psychiatric events related to new antivirals (DAA) are limited. The aim of this study is to assess the development of psychiatric side effects during two distinct patterns of treatment: pegylated - IFN and ribavirin [dual therapy (standard or SOC ) ]; DAA in combination with pegylated - IFN and ribavirin (triple therapy). Methods: consecutive HCV+ patients treated at the Clinic of Chronic Hepatitis of the Medical Semiotics (Department of Medical and Surgical Sciences, University of Bologna) on the point of start an IFN-based treatment, underwent a psychodiagnostic exam composed of semi-structured clinical interview and self-administered tests : BDI , STAXI - 2 , Hamilton Anxiety Scale , MMPI - 2 . Results : We enrolled 84 patients, 57/84 ( 67.9 %) in the triple therapy group and 27/84 in the SOC . Almost all patients have performed the initial clinical interview ( 82/84 ; 97.6 % ) , while little has been adherence to the test ( missing values > 50 % ) . Generally , the prevalence of all psychiatric disorders increased during treatment. During the antiviral therapy 43/84 ( 51.2 % ) needed to use the service of psychiatric consultation and 48/84 ( 57.1 %) received a psychopharmacotherapy support, with no significant differences between the two treatment groups. Conclusion : One of the most important elements of the study was the lack of adherence to psychodiagnostic tests , despite the high prevalence of psychiatric symptoms . The results of this study as well as highlighting the importance of psychiatric symptoms during treatment and the importance of psychological and psychiatric counseling, has also shown the need to rethink the diagnostic tools probably adapting to this specific target

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Introduzione Attualmente i principali punti critici del trattamento dell’HCC avanzato sono: 1) la mancanza di predittori di risposta alla terapia con sorafenib, 2) lo sviluppo resistenze al sorafenib, 3) la mancanza di terapie di seconda linea codificate. Scopo della tesi 1) ricerca di predittori clinico-laboratoristici di risposta al sorafenib in pazienti ambulatoriali con HCC; 2) valutazione dell’impatto della sospensione temporanea-definitiva del sorafenib in un modello murino di HCC mediante tecniche ecografiche; 3) valutazione dell’efficacia della capecitabina metronomica come seconda linea dell’HCC non responsivo a sorafenib. Risultati Studio-1: 94 pazienti con HCC trattato con sorafenib: a presenza di metastasi e PVT-neoplastica non sembra inficiare l’efficacia del sorafenib. AFP basale <19 ng/ml è risultata predittrice di maggiore sopravvivenza, mentre lo sviluppo di nausea di una peggiore sopravvivenza. Studio -2: 14 topi con xenografts di HCC: gruppo-1 trattato con placebo, gruppo-2 trattato con sorafenib con interruzione temporanea del farmaco e gruppo-3 trattato con sorafenib con sospensione definitiva del sorafenib. La CEUS targettata per il VEGFR2 ha mostrato al giorno 13 valori maggiori di dTE nel gruppo-3 confermato da un aumento del VEGFR2 al Western-Blot. I tumori del gruppo-2 dopo 2 giorni di ritrattamento, hanno mostrato un aumento dell’elasticità tissutale all’elastonografia. Studio-3:19 pazienti trattati con capecitabina metronomica dopo sorafenib. Il TTP è stato di 5 mesi (95% CI 0-10), la PFS di 3,6 mesi (95% CI 2,8-4,3) ed la OS di 6,3 mesi (95% CI 4-8,6). Conclusioni Lo sviluppo di nausea ed astenia ed AFP basale >19, sono risultati predittivi di una minore risposta al sorafenib. La sospensione temporanea del sorafenib in un modello murino di HCC non impedisce il ripristino della risposta tumorale, mentre una interruzione definitiva tende a stimolare un “effetto rebound” dell’angiogenesi. La capecitabina metronomica dopo sorafenib ha mostrato una discreta attività anti-neoplastica ed una sicurezza accettabile. / introduction The main critical points of the treatment of advanced HCC are: 1 ) the lack of predictors of response to sorafenib , 2 ) the development of resistance to sorafenib , 3) the lack of second-line therapies. The aim of the study was: 1 ) to look for clinical-laboratoristic predictors of HCC response to sorafenib treatment , 2) to evaluate the impact of the temporary/permanent discontinuation of sorafenib in HCC xenografts using ultrasound-based techniques , 3) to evaluate the efficacy of metronomic capecitabine as second-line treatment in HCC patients after sorafenib. results Study-1: 94 HCC patients treated with sorafenib. The presence of metastasis and neoplastic-PVT appear not to affect the efficacy of sorafenib. Baseline AFP <19 ng / ml was a predictor of better survival. Study-2: 14 HCC-mice: group-1 treated with placebo, group -2 treated with sorafenib with temporary interruption and group-3 treated with sorafenib with permanent discontinuation. Targeted CEUS for VEGFR2 showed higher values of DTE at day 13 in the group-3 confirmed by Western -Blot analyses. Group -2 showed an increase in tissue elasticity after 2 days of re-treatment at sonoelastography. Study-3: 19 patients treated with metronomic capecitabine after sorafenib. The TTP was 5 months (95 % CI 0-10 ) and the OS was 6.3 months (95 % CI 4-8 , 6) . conclusions The development of nausea and fatigue, as well as a baseline AFP > 19 , are predictive of a lower response to sorafenib. The temporary suspension of sorafenib in a mouse model of HCC does not prevent the restoration of tumor response, while a permanent discontinuation tends to stimulate a "rebound effect" of angiogenesis. The metronomic capecitabine in patients with HCC after sorafenib showed a good anti-neoplastic activity and an acceptable safety profile .

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