El càncer d’ovari (CaOV) és el quart càncer ginecològic més comú després del càncer de mama, endometri i cèrvix i representa la cinquena causa de mort per càncer en la població femenina. El CaOV epitelial (EOC) representa el 90% de tots els tumors ovàrics i és el més letal, amb una mort anual mundial de 115.000 dones, aproximadament. La majoria de les pacients amb CaOV es diagnostiquen quan la malaltia està molt avançada. El tractament es basa en citorreducció quirúrgica seguit de quimioteràpia basada en platí i taxans, però la majoria de les pacients presenten recurrència i acaben morint a conseqüència de la metàstasi. El cisplatí (CDDP) és l’agent citotòxic utilitzat en la teràpia del CaOV, però genera quimioresistència, l’obstacle més gran per tractar les pacients amb la malaltia recurrent. Les proteïnes de resistència MDR (Multidrug resistant proteins), els processos de reparació NER o Mismatch Repair i les alteracions de la via de p53, són exemples de mecanismes que poden adquirir les cèl•lules tumorals resistents al CDDP. L'objectiu del present estudi ha estat comprendre els mecanismes de quimioresistència al CDDP del CaOV humà. L'estudi s’ha centrat en la combinació de nous fàrmacs amb el CDDP per sensibilitzar les cèl•lules resistents al CDDP. Es van establir cultius primaris de CaOV com a model ex vivo per analitzar la resposta als nous tractaments, amb origen tant de tumors sòlids com de líquid ascitic (LASC). La majoria de mostres processades van ser viables, van créixer amb èxit i es van poder congelar per l’ús experimental. El CDDP és un fàrmac genotòxic que dirigeix a les cèl•lules cap a apoptosi a través de l'activació de la via de p53. Una senyalització defectuosa en aquesta via, compromet la funció de p53, i com a conseqüència el CDDP no indueix apoptosi. Un nou grup de molècules petites no genotòxiques, les Nutlines (Nut3a) han estat desenvolupades per inhibir la unió de p53-Mdm2, induint apoptosi en tumors quimiorresistents a través de l’activació de la via de p53. En el present estudi, Nut3a es va usar per sensibilitzar la línia cel•lular resistent A2780cis al CDDP. Els resultats van mostrar que Nut3a actuava de forma sinèrgica amb el CDDP, induint aturada a la fase G2/M del cicle cel•lular i potenciant la mort cel•lular per apoptosi de la línia resistent A2780cis. A més, la combinació de CDDP+Nut3a també va induir apoptosi i senescència als cultius primaris amb p53 salvatge. Com a conclusió, la Nut3a sensibilitzava a les cèl•lules de CaOV quimiorresistents al CDDP, augmentant l’apoptosi a les línies cel•lulars i als cultius primaris de CaOV. Juntament amb la inducción d’apoptosi es va trobar una disminució del gen Survivina. Survivina, membre de la família de proteïnes anti-apoptòtiques (IAP) es troba altament expressada en tots tipus de tumors i absent en teixits adults diferenciats normals, i és responsable de la progressió del càncer i resistència a fàrmacs en molts tipus de càncer. L’YM155, és un petit compost que inhibeix selectivament l'expressió del promotor de la Survivina induint apoptosi a cèl•lules tumorals in vitro i in vivo. Estudis suggereixen que l’YM155 també és un agent que genera dany al DNA. En el present treball, es va determinar l’eficàcia de l’YM155 en combinació amb el CDDP in vitro i in vivo. Els resultats van mostrar que l’YM155 combinat amb el CDDP va intuir aturada en G2/M del cicle cel•lular, apoptosi i augment del dany al DNA a la línia A2780cis, sensibilitzant les cèl•lules al CDDP. De la mateixa manera, la combinació de l’YM155 amb el CDDP va sensibilitzar als cultius primaris de CaOV al CDDP induint també apoptosi i senescència. Treballs in vivo mostren com la combinació de CDDP i YM155 va disminuir significativament la mida tumoral dels xenoinjerts de CaOV, i va ser ben tolerat pels ratolins. Els nostres resultats suggereixen que les combinacions de Nut3a i/o YM155 amb el CDDP podrien ser una bona opció per la teràpia de CaOV resistent al CDDP, éssent la combinació amb la Nut3a exclusiva pels tumors amb p53 salvatge, i amb l’YM155 independent de l’estat de p53. / Ovarian cancer (OVCa) is the fourth most common gynecological cancer followed by breast, endometrial and cervical cancer, representing the fifth cause of death for cancer in female population. Epithelial OVCa (EOC) represents 90% of all ovarian tumors and is the most lethal, killing approximately 115.000 women annually world-wide. The majority of patients with EOC are diagnosed with advanced disease, and managed with surgical cytoreduction followed by platinum and taxane-based chemotherapy, but the majority of them will eventually suffer from recurrence of disease and death as a consequence of metastasis. Cisplatin (CDDP) is the cytotoxic agent used in OVCa as therapy, but it leads to chemoresistance, the largest obstacle in treating patients with recurrent disease. Multidrug Resistance Proteins (MDR), Mismatch Repair processes and alterations in the p53 pathway are examples of properties within tumor cells that may lead to CDDP resistance. The aim of the present study has been to understand the mechanisms of human epithelial OVCa chemoresistance to CDDP. The study was focused in the combination of novel drugs with CDDP to sensitize OVCa resistant cells to the chemotherapeutic agent. OVCa primary cell culture was established as an ex vivo model for analyzing the response to new treatments. Primary cell cultures were obtained from both solid tumors and ascites (LASC). The majorities of samples processed were viable, growth successfully and could be frozen for experimental use. CDDP is a genotoxic drug that leads cells to apoptosi through the activation of the p53 pathway. Defective signaling in this pathway compromises p53 function, and thus CDDP does not induce apoptosi. A new group of non-genotoxic small molecules called Nutlins (Nut3a) have been developed to inhibit p53-Mdm2 binding, inducing apoptosi in chemoresistant tumors through the activation of the p53 pathway. In the present study, Nut3a was used to sensitize the resistant OVCA cell line A2780cis to CDDP. The results showed that Nut3a synergized with CDDP, inducing cell cycle arrest in G2/M and potentiating apoptotic cell death in the A2780cis resistant cell line. In addition, the combination CDDP+Nut3a also induced apoptosi and senescence in wild type TP53 primary cell cultures. Nut3a sensitized chemoresistant OVCa cells to CDDP, increasing apoptosi both in cell lines and in primary tumor cell lines. Together with the induction of apoptosi, there was a decrease of the Survivin gene. Survivin, a member of the anti-apoptotic protein family (IAP), is highly expressed in all types of tumor and is missing in normal differentiated adult tissues, and it is responsible for cancer progression and drug resistance in many types of cancer. YM155 is a small chemical compound that selectively suppresses the Survivin promotor, inducing apoptosi in cancer cells both in vitro and in vivo. Studies also suggest that YM155 is a DNA damaging agent. In the present study, the efficacy of YM155 in combination with CDDP was determined both in vitro and in vivo. The results showed that YM155 combined with CDDP induced G2/M cell cycle arrest, apoptosi and increased DNA damage in the A2780cis resistant cell line sensitizing these cells to CDDP. Additionally, YM155 in combination with CDDP sensitized primary cell cultures to CDDP inducing apoptosi and senescence. Studies in vivo show how the CDDP+YM155 combination significantly decreased the tumor size of the OVCa xenografts, being well tolerated by mice. Our results suggested that the combination of Nut3a and/or YM155 with CDDP could be a good option for the therapy of CDDP resistant OVCa, being the Nut3a combination exclusive for wild type p53 tumors, and YM155 combination independently of p53 status.

Introducción: La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que comporta un importante problema sanitario y social. Un adecuado nivel de glicemia disminuye la morbilidad y la mortalidad derivadas de las complicaciones crónicas, mejorando la calidad de vida de los pacientes diabéticos (PD). Un mal control metabólico y/o la presencia de complicaciones pueden afectar a las capacidades para el trabajo. La hipótesis de este estudio fue que los diabéticos con un buen control de la enfermedad tienen un absentismo laboral por incapacidad temporal (IT) similar a la población general. El objetivo de la investigación fue evaluar la influencia del grado de control de la diabetes, la presencia de complicaciones, la educación sanitaria y los factores laborales asociados sobre el absentismo de la población ocupada diabética. Población y métodos: Se realizo un estudio observacional transversal, que incluía trabajadores diabéticos atendidos en la atención primaria de salud (n=1113) de la Regió Sanitària de Costa de Ponent y un grupo comparable en edad y sexo de trabajadores no diabéticos (n=1320). Las fuentes de información utilizadas fueron los registros de factores de riesgo y de IT, la historia clínica y un cuestionario laboral estandarizado administrado por entrevista telefónica. Resultados: Un 72,7% de la PD estudiada no presentó ningún episodio de IT. Sin embargo, el porcentaje de trabajadores diabéticos que presentaron algún episodio de IT fue superior al de la población no diabética (PND) (27,31% PD, 17,42% PND; p=0,001), incluso en aquellos que tenían un buen control metabólico (26,1%; p=0,006). El número de episodios de IT y su duración fueron similares en ambos grupos. Se ha observado mayor absentismo por IT en PD con mal control metabólico (n=368) (33%; p= 0.006) y en aquellos que presentaban complicaciones (37,4 %; p< 0.001). La presencia de IT en diabéticos bien controlados estaba asociada significativamente (p< 0,05) con la presencia de diabetes y la demanda física del trabajo. Se observaron unas condiciones sociolaborales más desfavorables para la población diabética, siendo similar la valoración de los factores de riesgo laborales percibidos para ambos grupos Discusión: Las características que presnta la enfermedad en las personas diabéticas ocupadas, facilitan su abordaje y control en el medio laboral. Los trabajadores diabéticos tienen mayor riesgo de presentar IT que aquellos que no lo son. El control metabólico y la presencia de complicaciones tienen efecto sobre la magnitud IT de la PD, siendo básicas respecto a las capacidades para el trabajo. También se asocia a la presencia de IT de la PD las demandas físicas de trabajo. Destacar la elevada proporción de diabéticos que tenía mal control metabólico. Estos trabajadores necesitan un control exhaustivo de sus planes terapéuticos. Esta situación, requiere establecer ámbitos de actuación común entre la atención primaria y las unidades sanitarias de los servicios de prevención que faciliten el diseño y seguimiento de los planes terapéuticos, así como la adecuación de la actividad laboral a sus capacidades funcionales. / Introduction: Diabetes mellitus is a chronic disease which is a major health and social problem. An adequate blood glucose level decreases morbidity and mortality resulting from chronic complications, improving the quality of life of diabetic patients (DP). A poor metabolic control and / or the presence of complications may affect the capacity for work. The hypothesis of this study was that diabetics with good control of the disease have a sickness absence (SA) similar to the general population. The objective of the research was to evaluate the influence of the degree of control of diabetes, presence of complications, health education and work related factors associated to the absenteeism of the employed diabetic population. Subjects and methods: We performed a cross-sectional study, which included diabetic workers attended at primary health care (n = 1113) of Health Area of Costa de Ponent and a comparable group in age and sex of non-diabetics (n = 1320). Information sources used were records of risk factors and sickness certification, medical records and an occupational standardized questionnaire administered by telephone interview. Results: 72.7% of the studied DP presented no spell of sickness absence. However, the percentage of workers with diabetes who had an spell of sickness absence was higher than in the non-diabetic population (NDP) (DP 27.31%, 17.42% NDP, P = 0.001), even in those with a good metabolic control (26.1%, P = 0.006). The number of spell of sickness absence and duration were similar in both groups. It has been observed increased absenteeism with sickness absence in PD with poor metabolic control (n = 368) (33%, P = 0.006) and in those with complications (37.4%, P <0.001). Sickness absence presence in well-controlled diabetics was significantly associated (p <0.05) with the presence of diabetes and physical demands of the job. There were less favorable social inclusion conditions for diabetic population, being similar assessment of perceived work related risk factors for both groups. Discussion: The characteristics of the disease in diabetic workers facilitates facilitate their approach and control in the workplace. Diabetic’s workers have higher risk of Sickness absence that those who are not. Metabolic control and presence of complications have effect on Sickness absence of DP, being basic with respect to determining the working capacities. Also associated with the presence of PD sickness absence physical working demands. Highlighting the high proportion of diabetics who had poor metabolic control. These workers require greater scrutiny treatment plans. Given this situation, it would be desirable to establish areas for common action between primary health care and occupational health services to companies. This would facilitate the design and monitoring of treatment plans and the adequacy of work activity to their functional abilities.

En este estudio prospectivo tipo cohorte con una población de 129 niños y adolescentes (74 varones, 48 prepuberales), afectos de obesidad no sindrómica, edad media 11,95 ± 2,5 DE, se determinaron parámetros antropométricos, bioquímicos, test de tolerancia oral a la glucosa, presión arterial clínica y ambulatoria. Además se evaluó la caída fisiológica nocturna de la presión arterial “DIP”. Los pacientes fueron categorizados de acuerdo al índice de masa corporal – desviación estandar (IMC-DE) así: sobrepeso +1.6 a +1.9; obesidad moderada +2 a + 2.9; obesidad severa +3 a +3.9; obesidad mórbida > +4 DE. Con esta población se encontró la prevalencia de HTA, HTA de bata blanca, HTA enmascarada mediante medición de PA por oscilometría y MAPA y se analizó la relación de HTA con el grado de obesidad y diferentes parámetros de laboratorio. Además se describió el comportamiento circadiano de la PA. Hallándose en la población estudiada una prevalencia de HTA sistólica y/o diastólica por método clínico de 36.4% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 7%) y por MAPA de 40.3% (HTA sistólica 31% y HTA diastólica 27.1%). El 34.2% de los pacientes presentó HTA severa. La prevalencia de HTA de bata blanca 20.2% y la prevalencia de HTA enmascarada 24%. El 34.2% de los pacientes presentan HTA severa, lo cual comporta un alto riesgo de compromiso de órgano blanco. El ritmo circadiano de la PA está alterado en el 76,7% de la población. La prevalencia y la severidad de la HTA sistólica y/o diastólica por MAPA guarda una relación muy estrecha con el grado de obesidad y con la presencia de criterios de síndrome metabólico, siendo los pacientes con obesidad mórbida los que presentan una mayor prevalencia de HTA (74%) y un porcentaje más alto de HTA severa (56%) . Por otro lado, se encontró que los promedios de PA sistólicos y diastólicos por MAPA, aumentan progresivamente con relación al grado de obesidad, insulinoresistencia y niveles de ácido úrico. Ademas, en un modelo univariado se encontró una correlación positiva entre HTA por MAPA y la presencia de IMC > 4 DE, HOMA >3 y concentraciones plasmáticas altas de ácido úrico, insulina, PCR y aldosterona. Según el análisis de regresión logística el riesgo de desarrollar HTA en los niños y adolescentes obesos se incrementa de forma muy significativa cuando el IMC es superior a +4 DE, el índice HOMA es superior a 3 y las concentraciones de ácido úrico sérico son superiores a 5,3 mg/dL. En conclusión este estudio confirma el riesgo de HTA que comporta la obesidad y la utilidad de MAPA para detectar alteraciones de PA en estos pacientes. Se encontró que la intensidad de la obesidad, la hiperuricemia y la insulinoresistencia pueden contribuir al desarrollo y severidad de la HTA. Existe una alteración del ritmo circadiano de la PA en una alta proporción de la población (76,9%). / In this prospective cohort study with a population of 129 children and adolescents (74 males, 48 prepubertal), all suffering a nonsyndromic obesity and with mean age in year of 11.95 ± 2.5 SD. In this population were determined anthropometric, biochemical, oral tolerance test to glucose, blood pressure and ambulatory clinic. Also it was evaluated the physiological nocturnal fall in blood pressure "DIP". Patients were categorized according to Standard Deviation of Body Mass Index (BMI-SD) and following this BMI-SD ranges: overweight [1.6 to 1.9], moderately obese [2 to 2.9], severe obesity [3.9 to 4], morbid obesity > 4 SD. In this population we found the prevalence of hypertension, white coat hypertension, masked hypertension by measuring BP using oscillometry and ABPM, also we analyzed the relation between hy pertension, degree of obesity and different laboratory parameters, moreover it was described the BP circadian behavior. In the population studied was founded a prevalence of systolic hypertension and/or diastolic clinical method of 36.4% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 7%) and ABPM of 40.3% (31% systolic hypertension and diastolic hypertension 27.1%). The 34.2% of patients had severe hypertension. The prevalence of white coat hypertension 20.2% and the prevalence of masked hypertension 24%. Also, a 34.2% of patients had severe hypertension, which carries a high risk of target organ involvement. The circadian rhythm of BP is altered in 76.7% of the population. The prevalence and severity of systolic hypertension and/or diastolic ABPM maintains a close relation to degree of obesity and presence of metabolic syndrome criteria, on the other hand, patients with morbid obesity had a higher prevalence of hypertension (74%) and a higher percentage of severe hypertension (56% of patients). In addition, we found that the average systolic and diastolic BP by ABPM increased progressively with respect to obesity degree, insulin resistance and uric acid levels. Furthermore, in a univariate model, it was found a positive correlation between hypertension by ABPM and the presence of BMI > 4 SD, HOMA > 3 and high plasma concentrations of uric acid, insulin, CRP and aldosterone. According to logistic regression analysis, the risk of developing hypertension in obese children and adolescents, increases very significantly when the BMI is greater than +4 SD, the HOMA index is greater than 3 and serum uric acid concentrations are higher than 5.3 mg/dL. In conclusion, this study confirms the risk of hypertension due to obesity. Also, it confirms the usefulness of ABPM to detect changes in BP in these patients. It was found that the intensity of obesity, hyperuricemia and insulin resistance contributes to the development and severity of hypertension. Besides, it was found that there is a circadian rhythm of BP in a high proportion of the population (76.9%).

El proceso de angiogénesis es necesario para el crecimiento de los tumores por encima de los 2-3mm y para el desarrollo de metástasis a distancia. El Factor de Crecimiento vascular endotelial (VEGF) es el factor angiogénico más potente conocido. Puede actuar de forma sinérgica junto al Factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) en algunos modelos tumorales. VEGF ejerce sus funciones principalmente en las células endoteliales a través de dos receptores con acción tirosín quinasa FLK/ KDR (VEGFR2) y Flt-1( VEGFR2). En el cáncer prostático se ha demostrado un aumento de la densidad vascular o angiogénesis en el carcinoma respecto al tejido normal, correlacionándose con otros marcadores pronósticos del cáncer prostático ya conocidos. Nuestro estudio ha demostrado un incremento de la densidad vascular y de la expresión de los factores angiogénicos VEGF y bFGF, y de los receptores FLK/ KDR y Flt-1 en la lesión precursora del cáncer de prostático, la neoplasia intraepitelial de alto grado (PINAG). Además, el aumento de la angiogénesis se ha correlacionado con los adenocarninomas prostáticos de alto grado de Gleason y estadios avanzados (pT3).El aumento de la angiogénesis y la expresión de los factores angiogénicos y de sus receptores en la neoplasia intraepitelial de alto grado, apoya un papel de esta lesión como precursora en el cáncer prostático, y plantea su posible aplicación en biopsia por aguja en la próstata como marcador pronóstico adicional del adenocarcinoma prostático. / The process of angiogenesis is necessary for tumor growth beyond 2-3mm and for the development of metastasis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most potent angiogenic factor so far detected, and can function synergistically with Basic Fibroblastic growth factor (bFGF) inducing angiogenesis. VEGF acts upon binding to two tyrosine kinase receptors FLK/ KDR (VEGFR2) and Flt-1 (VEGFR2).In prostate cancer the study of angiogenesis has revealed an increase in the microvessels density in the carcinoma compared to normal prostatic glands, and its has been correlated with pathological stage. Our results demostrated an increase in the vessels density and in the expression of the angiogenic factors VEGF and bFGF, and the receptors FLK/ KDR and Flt-1 in the prostatic intraepithelial neoplasia. Interestingly, angiogenesis also correlated with tumor grade and pathological stage (pT3).The increased angiogenesis and expression of the angiogenic factors and their receptors in the prostatic intraepithelial neoplasia, support a premalignant role for this lesion, and suggest their application in prostatic core-biopsies as an additional prognostic factor in prostatic cancer.

La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica recesiva, más frecuente en la raza caucásica. Es ocasionada por la mutación de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma siete. Este gen codifica una proteína de 1480 aminoácidos que actúa como un canal de cloro dependiente de ATP y AMPc llamado Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (RTFQ). Hasta la fecha se han descubierto más de 1.400 mutaciones y 200 variables y polimorfismos diferentes causantes de la enfermedad, y su prevalencia varía ampliamente de acuerdo al grupo étnico y el área geográfica que se estudie. Los pacientes con cuadro clásicos de la enfermedad suelen desarrollar, desde los primeros meses de vida, manifestaciones clínicas digestivas y/o respiratorias de la enfermedad. Además, existe un grupo de pacientes que pueden cursar con manifestaciones clínicas leves o atípicas de la enfermedad durante los primeros años de la vida y que son diagnosticados en la edad adulta. La gran diversidad tanto en el genotipo como en el fenotipo ha sido ampliamente investigada con el fin de tratar de correlacionar el genotipo con la variabilidad de las manifestaciones clínicas. En este sentido, se ha demostrado una correlación estrecha entre el genotipo y la insuficiencia pancreática (IP) y con la ausencia bilateral de conductos deferentes (ABCD). Sin embargo, la correlación entre el genotipo y la gravedad de la enfermedad pulmonar no ha podido ser plenamente demostrada. Pacientes y métodos. Se realizó un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes adultos con fibrosis quística, en quienes fue posible el diagnóstico de dos mutaciones del RTFQ. Los pacientes fueron clasificados en base a la clase de mutaciones del RTFQ que presentaban de acuerdo con el tipo de disfunción molecular ocasionado por las mutaciones. Posteriormente los pacientes fueron divididos en dos grupos en base a la presencia o no del RTFQ en la superficie celular, de acuerdo con la clase mutaciones del RTFQ en ambos cromosomas (I-II/I-II, I-II/III-V). Se analizaron y compararon las características demográficas, así como los valores espirométricos, progresión de la función pulmonar, probabilidad de supervivencia y riesgo de desarrollar una enfermedad pulmonar moderada-grave y su relación con la presencia o no de insuficiencia pancreática. Resultados. Se incluyeron 74 pacientes en el estudio. Los pacientes con genotipo I-II/I-II presentaron menores valores espirométricos actuales (p<0.001), mayor progresión de la enfermedad pulmonar (P < 0.04), mayor proporción de pacientes con enfermedad pulmonar terminal (P < 0.001), mayor riesgo de sufrir una enfermedad pulmonar moderada-grave [OR = 7.12 (1.3-40.5)], siendo este riesgo independiente de la presencia o no de insuficiencia pancreática y una menor probabilidad de supervivencia que los pacientes con genotipo I-II/III, I-II/IV y I-II/V (p<0.001). Conclusión. La FQ es una enfermedad también de diagnóstico en la edad adulta. Existe una diferencia en la prevalencia de las mutaciones del RTFQ entre pacientes con diagnostico en la edad adulta con respecto a los que se diagnostican en la infancia. Los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta presentaron una menor incidencia de manifestaciones digestivas, insuficiencia pancreática, diabetes mellitus y de enfermedad hepática crónica. Además, presentaron una mejor función pulmonar medida por espirometría y menor incidencia de muerte por enfermedad pulmonar terminal y transplante pulmonar. La prueba del sudor puede ser negativa o indeterminada en los pacientes con diagnostico de FQ en la edad adulta y el pronóstico más favorable. La presencia de mutaciones de las clases I o II en ambos cromosomas esta asociada con una enfermedad pulmonar más grave, una progresión más rápida de la enfermedad pulmonar y una menor probabilidad de supervivencia. / Cystic fibrosis (CF) is the most common recessively-inherited disease in white people, occurring in approximately 1 in 5,532 live births in our area. Cystic fibrosis is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene which encodes a protein expressed in the apical membrane of exocrine epithelial cells. Since the CFTR was cloned in 1989, over 1,000 mutations and 200 sequence variations in this gene have been identified so far. The CFTR functions principally as a cAMP-induced chloride channel and appear capable of regulating other ion channels. Mutations in the CFTR gene cause inspissated secretions leading to disease in the affected organs. With reference to chloride transport dysfunction, the CFTR mutations can be grouped into five classes: (I) CFTR not synthesised, (II) defective processing, (III) defective regulation, (IV) defective conductance, (V) partially defective production or processing. This classification makes it possible to predict the likely effect of a known mutation on the CFTR function, although the effect of a given mutation on cell function may not be known in full. While the CFTR protein does not reach the epithelial cell surface in presence of class I and II mutation, it is present on the cellular surface in class III, IV or V CFTR mutations, and a certain residual function could be found. This genotypic variation provides a rationale for phenotypic effects of the CFTR mutations.The relationship between genotype with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) and pancreatic insufficiency (PI) has been established in several publications. In them, it was pointed out that the pair of CFTR mutations is closely linked to the development of CBAVD and PI. However, attempts to link mutations in CFTR to severity of lung disease have not been successfully demonstrated.Methods. A prospective cohort of adult CF patients, in whom it was possible to detect two CFTR mutations, was analysed. Patients were classified according to the CFTR mutation classes. Then, patients were grouped based on the CFTR molecular position on the epithelial cell surface and the type of molecular dysfunction (I-II/I-II, I-II/III, I-II/IV, I-II/V, I-II/III-V). The demographic characteristics as well as the spirometric values, the progression of lung disease, the probability of survival and the clinical characteristics were analysed and compared.Findings. Seventy four patients, in whom two CFTR mutations were detected, were included in the study. Patients with genotype I-II/I-II had significantly lower current FVC and FEV1 predicted values than patients with genotype I-II/III, I-II/IV and I-II/V. Moreover, the progression of lung disease (p<0?04), the proportion of patients with end-stage lung disease (p=0?001) and the risk of suffering from moderate-severe lung disease in univariate and multivariate analysis were higher and the probability of survival was lower among patients with genotype I-II/I-II. Interpretation. CF can also be diagnosed in adult age. Those patients diagnosed in adulthood have less digestive affectations, better lung function and different genetic mutations. Sweat test can be negative or indeterminate. Moreover, they had a higher mean age and higher weight, less incidence of initial digestive abnormalities, pancreatic insufficiency, malnutrition, hepatic disease, chronic bronchial colonization of Pseudomonas aeruginosa, hospitalizations, lung transplantation and deaths due to CF. On the contrary, these patients had a higher incidence of pancreatitis, allergic bronchopulmanary aspergillosis at diagnosis and better respiratory function test parameters. There is a correlation between genotype and progression of lung disease. Patients with class I or II mutation on both chromosomes are associated with worse respiratory disease and lower probability of survival.

Los datos disponibles sobre el estado de la vitamina D en el paciente con obesidad mórbida son escasos hasta la fecha y poco clarificantes, ya que casi siempre se ha relacionado esta insuficiencia con la cirugía bariátrica, sin considerar que esta hipovitaminosis D ya pueda preceder a la cirugía. En este sentido, en los pacientes con obesidad no sometidos a cirugía existen mecanismos patofisiológicos que se han relacionado con este déficit de vitamina D, incluyendo el control negativo de la regeneración en la síntesis hepática de la 25(OH) Vitamina D, la disminución de la exposición ultravioleta solar y la baja biodisponibilidad de esta vitamina en estos pacientes.Por otra parte, la asociación de la deficiencia de vitamina D y el hiperparatiroidismo secundario con la obesidad mórbida ha sido descrito en pacientes tratados con y sin cirugía bariátrica previa. Los estudios realizados en esta Tesis sugieren que la cirugía bariátrica previa no parece influir significativamente en dicho efecto. Estos datos van en contra de la creencia establecida en relación a la deficiencia de vitamina D como una de las complicaciones más habituales de la cirugía bariátrica e indican que en la mayoría de los pacientes sometidos a este tipo de cirugía, el déficit ya es previo a ésta. En conclusión, teniendo en cuenta la elevada prevalencia del déficit de la vitamina D, la morbilidad asociada al mismo y la disponibilidad de tratamiento eficaz y económico que, además, revierten la situación, parece recomendable la monitorización de los niveles séricos de calcio, fosfato y vitamina D en los pacientes con obesidad grave e instaurar la suplementación de calcio y vitamina D en aquellos que ya presenten déficit. / There is scarce and flawed data regarding vitamin D status in morbidly obese patients. More often than not, vitamin D deficits have been linked with bariatric surgery not considering that the deficit may well precede surgery. Moreover, there are several patho-physiological mechanisms well described in non-surgical morbidly obese patients which partially explain vitamin D deficits including the negative feedback on hepatic 25-OH-Vitamin D synthesis, sunlight underexposure and diminished bio-availability of Vitamin D due to enhanced uptake by adipose tissue. On the other hand, the association between vitamin D deficits and secondary hyperparathyroidism in morbidly obese patients has been reported prior to and after bariatric surgery. The studies carried out in this Thesis suggest that this surgery is unlikely to cause vitamin D deficits. This latter line of thought contradicts the well established "health-belief" stating that hypovitaminosis D was frequently encountered after bariatric surgery and indicates that in the vast majority of patients undergoing these procedures, hypovitaminosis D preceded surgery. In conclusion, taken into account the elevated prevalence of vitamin D deficits in morbidly obese patients, its associated co-morbidity and the efficacy and low-cost of its treatment to restore normal serum values of 25 (OH) Vitamin D, it seems advisable to recommend routine monitoring of serum calcium, phosphorus, and 25-OH-vitamin D levels in morbidly obese patients and implement calcium and vitamin D supplementation whenever necessary.

INTRODUCCIÓN Los indicadores de calidad son sistemas de monitorización de un fenómeno, que aplicados a la asistencia sanitaria permiten analizar y cuantificar de forma objetiva cómo se realiza la misma. Los indicadores de calidad sobre uso de antimicrobiadons (ATM) en pacientes críticos pretenden evaluar aspectos relevantes en cuanto al consumo global, la adecuación de los tratamientos o la duración. El estudio nacional de vigilancia de la infección nosocomial (ENVIN) desarrollado en España incorpora el registro de los ATM utilizados en los pacientes críticos durante el periodo estudiado. OBJETIVOS Definir y desarrollar indicadores de calidad y de uso de ATM en el paciente crítico y cuantificarlos y evaluar su evolución en los últimos 10 años a partir de los registros del estudio ENVIN durante los años 2001-2010 para detectar problemas de calidad. MATERIAL Y MÉTODOS Primera parte: definición de los indicadores según el siguiente esquema: indicador, fórmula, definición de términos, tipo (estructura, proceso, resultado), fundamento, población, datos a recoger, fuente de datos, periodicidad, estándar y comentarios. Segunda parte: estudio retrospectivo de los resultados de los indicadores a partir de los datos del registro ENVIN (2001-2010). Las variables cuantitativas se expresan como media y desviación estándar y han sido analizadas mediante el análisis de varianza mientras que las variables cualitativas se expresan como porcentaje de las diferentes categorías y se han analizado mediante el test de asociación lineal de las pruebas de chi cuadrado, con una significación estadística de 0,005 debido al gran tamaño muestral. El estudio estadístico se ha realizado con el programa SPSS (versión 19,0Inc. Chicago, IL). RESULTADOS Se han definido y desarrollado los siguientes indicadores. Indicadores de calidad numéricos: 1. Tasa de uso de ATM en UCI. 2. Tasa de ATM dirigidos. 3. Tasa de ATM utilizados en tratamiento, cambiados. 4. Tasa de utilización de descontaminación digestiva selectiva. 5. Tasa de días sin utilización de ATM en UCI. 6. Tasa de días sin utilización de ATM en pacientes con infección y / o tratamiento ATM. Indicadores de calidad sobre el uso apropiado de ATM: 1. Número de días de tratamiento ATM utilizados como profilaxis. 2. Tasa de ATM utilizados en tratamiento empírico, no apropiados. 3. Tasa de cambio de ATM utilizados de forma empírica, por tratamiento inadecuado. 4. Tasa de cambio de ATM utilizados de forma empírica por ajuste. 5. Retraso en el inicio de tratamiento antifúngico en pacientes diagnosticados de candidemia. Indicadores sobre el uso de ATM por familias: 1. Tasa de uso de glucopéptidos vs linezolid / daptomicina. 2. Tasa de cefalosporinas de 3ª / 4ª generación vs carbapenémicos. 3. Tasa de colistina. Se han analizado los resultados de los indicadores según los datos de 103.415 pacientes incluidos en el registro ENVIN que a lo largo de la década estudiada han recibido 135.105 ATM. Se han encontrado tendencias estadísticamente significativas respecto al uso de ATM. CONCLUSIONES Se han definido catorce indicadores. Se han encontrado situaciones de mejora, cambios positivos y tendencias en el consumo de determinadas familias de ATM a lo largo de la década 2001-2010. / INTRODUCTION The quality indicators are monitoring systems which applied to health care, allow to analyze and quantify objectively how the asistance is done. Quality indicators for antimicrobial (ATM) use in critically ill patients, are defined to assess relevant aspects regarding the global consumption, the adequacy of treatment or duration. The national surveillance study of nosocomial infection (ENVIN) accounting records of all ATM used in critically ill patients during the study period. OBJECTIVES Define and develop quality indicators on ATM use in critically ill patients and to quantify and assess its evolution over the last 10 years from ENVIN study records for the years 2001-2010 to identify quality problems. MATERIAL AND METHODS Part One: definition of indicators according to the following scheme: flag, formula, definition of terms, type (structure, process, outcome), basis, population, data collection, data source, frequency, standard and comments. Part Two: retrospective study of the results of the indicators from ENVIN registry data (2001-2010). Quantitative variables were expressed as mean and standard deviation and were analyzed by analysis of variance Qualitative variables are expressed as percentage of the different categories and were analyzed by linear association test chi square tests, with 0.005 statistical significance because of the large sample size. Statistical analysis was performed using SPSS (version 19.0 Inc. Chicago, IL). RESULTS We have defined and developed the following indicators. Numerical quality indicators: 1. ATM usage in intensive care unit (ICU) rate. 2. Non empirical ATM rate. 3. ATM used in treatment, changed rate. 4. Selective digestive decontamination utilization rate. 5. Rate of days without use of ATM in ICU. 6. Days without utilization of ATM, on patients with infection or ATM treatment rate. Quality indicators on the appropriate use of ATM: 1. Number of days of ATM treatment used prophylactically. 2. ATM used in empirical treatment, inappropriate rate. 3. ATM used empirically changed by inadequate treatment, rate. 4. ATM used empirically changed by de-escalation, rate. 5. Delayed start of antifungal treatment in patients diagnosed with candidemia. Indicators on the use of ATM by families: 1. Rate glycopeptides vs linezolid / daptomycin. 2. Rate cephalosporins 3rd / 4th generation vs carbapenems. 3. Rate colistin. We analyzed the results of the indicators based on data from 103,415 patients enrolled in the registry ENVIN that over the decade studied, received 135,105 ATM. Found statistically significant trends regarding the use of ATM. CONCLUSIONS Fourteen indicators are defined. There were found improving situations, positive changes and trends in the consumption of certain families of ATM over the decade 2001-2010.

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La mediastinitis aguda se define como la infección del tejido conectivo laxo que envuelve las estructuras mediastínicas. Sus causas son la infección postesternotomía, la perforación esofágica, la mediastinitis necrosante descendente (MND), y la lesión traqueobronquial. Es una enfermedad grave, poco frecuente y sobre la cual no existe consenso en las pautas diagnósticas y terapéuticas a seguir. Al revisar la literatura se obtienen pocas series, con escaso número de pacientes y con criterios discordantes.Nuestro objetivo ha sido establecer un protocolo multidisciplinar de actuación diagnóstica y terapéutica, y para ello fue necesario evaluar la incidencia de mediastinitis aguda en nuestro centro, conocer las características epidemiológicas y clínicas de la enfermedad, establecer cuales eran los gérmenes causantes más frecuentes, valorar la mortalidad asociada, analizar los factores que se asocian a mayor mortalidad y evaluar el papel actual de la cirugía en el tratamiento. Se recogen de forma retrospectiva los pacientes diagnosticados de mediastinitis aguda en el Hospital Vall d´Hebron entre 1995-2006. Se excluyen los pacientes con mediastinitis tras cirugía cardíaca y los menores de 18 años. Se realiza un estudio descriptivo, y un análisis estadístico bivariado y multivariado.Se identifican 74 pacientes, 50 hombres y 24 mujeres, con una edad media de 54 años. Había 43 pacientes con MND y 31 pacientes con mediastinitis por perforación esofágica. El 50% de los pacientes eran fumadores, el 32% bebedores y el 18% presenta obesidad. Se observa diabetes mellitus en el 21% de los casos y comorbilidad en el 51%. La demora diagnóstica fue de 102 horas (rango 6-480h). Sólo el 51% de los pacientes presenta fiebre en el momento del diagnóstico, pero que el 76% presenta ya leucocitosis. El 60% de los pacientes se clasifican en ASA I-II. En la TC observamos aire (42%), infiltración grasa (39%) y abscesos (19%). Es frecuente el derrame pleural (72%), y en ocasiones el derrame pericárdico (26%).Los cultivos fueron positivos en el 80% de los casos.Se realizó desbridamiento en 67 pacientes. Se descartaron 7 por su mal estado general, y todos fallecieron en menos de 1 semana. Los pacientes presentaron complicaciones en el 70% de los casos. Se presentó choque septico en el 35% de los casos.La mortalidad global fue el 35%, 21% en las MND y 55% en las mediastinitis por perforación esofágica. Al dividir la serie en dos periodos (1995-2000, 2001-2006) se observa un importante descenso de la mortalidad en las MND, del 40% al 4,3%, asociada a una mayor vigilancia, a una coordinación interdisciplinar y a un tratamiento quirúrgico más eficaz y precoz.Los factores de riesgo de mortalidad según el análisis bivariado fueron: edad mayor de 66 años, período diagnóstico 1995-2000, antecedentes de diabetes mellitus o alteraciones inmunológicas, la mediastinitis por perforación esofágica, el cultivo positivo, número de intervenciones = 1, lateralidad izquierda y choque séptico.Sólo el choque séptico se mantiene como factor de riesgo en el análisis multivariado.Las conclusiones del trabajo son:- La mediastinitis aguda en una enfermedad de baja incidencia en nuestro ámbito (8.8 casos por millón de habitantes). Dicha incidencia persiste similar en los doce años del estudio- Los gérmenes causantes más frecuentes son los saprótrofos de la cavidad orofaríngea.- La mortalidad asociada es del 35%, y ha mejorado de forma significativa con los años.- Los pacientes con MND presentan mejor pronóstico que los que padecen mediastinitis por perforación esofágica.- El choque séptico fue el único factor que se asoció a mayor riesgo de mortalidad en el análisis multivariado- El tratamiento quirúrgico agresivo, basado en el desbridamiento, mejora el pronóstico de los pacientes con mediastinitis aguda, según el análisis bivariado. / Acute mediastinitis is an infection of the connective tissue that involves mediastinal structures. The most frecuent causes are: surgical-site infection after cardiac surgery, esophageal perforation, descending necrotizing mediastinitis (DNM) and traqueobronquial lesion. It is a serious and infrequent disease with no consensus about diagnostic and treatment. When reviewing the literature few series can be obtained, with reduced number of patient and with discordant treatment approaches.The aim of the study was to establish a multidisciplinar protocol of diagnostic and therapeutic performance by evaluating the incidence of acute mediastinitis in our center, also to know the epidemic and clinical characteristics of the disease, the most frequent germs, associate mortality, factors associated with mortality and to evaluate the current importance of surgery in the treatment. Retrospective analysis was carried on with patients with acute mediastinitis in the Hospital Vall d'Hebron among 1995-2006. Patients with history of cardiac surgery and patients younger than 18 years were excluded from the study. We carried out a descriptive study, and a univariate and multivariate analysis was perform.Seventy four patients were included, 50 male and 24 female, with a 54 mean of age. There were 43 patients with MND and 31 with esophageal perforation mediastinitis. 50% of the patients were smokers, 32% alcohol consumers and 18% with high BMI. Diabetes mellitus is observed in 21% of the cases and comorbidity in 51%. The delay between onset of primary infection and surgical treatment was 102 hours (range 6 - 480 hours). 51% of the patients presented fever as an only clinical feature in the moment of the diagnosis, 76% with leucocitosis and 60% of the patients were classified in ASA I-II. In CT we observed free gas bubbles in the mediastinum (42%), attenuation of mediastinal fat (39%) and localized mediastinal fluid collections (19%). It was frequent the presence of pleural effusions (72%), and in some cases with pericardial effusions (26%). The bacteriology cultures were positive in 80% of the cases.The treatment of choice was surgical debridament in 67 patients. Seven were discarded because of bad general state, and all died in less than 1 week. The patients presented complications in 70% of the cases, and sepsis in 35%.The global mortality was 35%, 21% in MND and 55% in the esophageal perforation mediastinitis group. When dividing the series in two periods (1995-2000, 2001-2006) an important decreced of the mortality it is observed in MND, 40% to 4,3%, associated to a bigger surveillance, coordination interdisciplinar and a surgical more effective and more precocious treatment.The factors related to mortality according to the bivariate analysis were: patients older than 66 years, period diagnosis between 1995-2000, diabetes mellitus or immunologic alterations, esophageal perforation mediastinitis, positive bacteriology cultures, number of interventions = 1, left sided approach and sepsis. Sepsis stays as a risk factor in the multivariate analysis.The conclusions of the study are:- Acute mediastinitis in an disease of low incidence in our environment (8.8 cases for million of inhabitants). This incidence persists similar in the twelve years of the study- The most frequent germs are the saprotrophs of the orofaringeal cavity.- Associate mortality is 35%, with a clearly improving during the 12 year study. - The patients with MND present better prognosis compared to those with esophageal perforation mediastinitis.- Sepsis was the only factor associated to risk of mortality in the multivariate analysis- Surgical aggressive treatment, based on debridement, improves the prognosis of the patients with acute mediastinitis, according to the bivariate analysis.

Tesi realitzada al Laboratori de Tumors del Desenvolupament, Hospital-Fundació Sant Joan de Déu / El neuroblastoma (NB) agrupa un espectro muy heterogéneo de tumores que evolucionan de forma radicalmente distinta. La variedad de comportamiento clínico del NB determina el enfoque terapéutico, que puede variar entre un abordaje terapéutico intensivo multimodal o una actitud expectante. Por lo tanto, la clasificación precisa de los diferentes subtipos de NB es importante para determinar el tratamiento más apropiado. Actualmente los sistemas de clasificación de riesgo clínico en NB se basan en distintos parámetros clínicos, biológicos y morfológicos. No obstante, todavía existen casos donde estos sistemas de clasificación muestran una utilidad clínica limitada. Existen perfiles de expresión génica que definen el comportamiento biológico de cada subgrupo de NB y que permiten predecir el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, las listas de genes son demasiado extensas para poder implementarlas en la rutina clínica. En esta tesis, hemos desarrollado un modelo estadístico de predicción de pronóstico basado en la combinación lineal de los niveles de expresión de tres genes, CHD5, NME1 y PAFAH1B1, diferencialmente expresados en subgrupos de NB con comportamiento clínico distinto y asociados de forma estadísticamente significativa con la evolución clínica del paciente. Su potencial predictivo ha sido validado utilizando datos de expresión obtenidos experimentalmente mediante qRT-PCR y de dos bases de datos públicas de microarrays de expresión. En todas las cohortes analizadas el modelo muestra una excelente capacidad para clasificar a los pacientes con una evolución clínica distinta. Los distintos análisis multivariantes ha identificado el modelo como un marcador de predicción de pronóstico independiente a los marcadores actualmente aceptados para NB. En conclusión, se ha desarrollado un modelo estadístico de predicción de pronóstico basado en una técnica convencional (qRT-PCR), que podría ayudar a refinar los actuales sistemas de estratificación de riesgo clínico en NB. Uno de los genes incluidos en este modelo, CHD5, es un potencial gen supresor de tumores localizado en la región cromosómica 1p36.31, recurrentemente perdida en NB. Estudios previos han identificado que CHD5 se expresa en tejidos neurales normales y en NB de bajo riesgo clínico. Nosotros hemos descrito por primera vez el perfil inmunofenotípico de CHD5. En tejidos neurales normales se identificó expresión nuclear en células de estirpe neuronal mientras que las células gliales mostraron ausencia de tinción. La caracterización en los tumores neuroblásticos (TN) ha identificado la expresión proteica circunscrita al núcleo de las células neuroblásticas en diferenciación y de las células ganglionares, y ausente en los neuroblastos indiferenciados y las células de tipo Schawnn. En los TN, la tinción nuclear muestra una correlación estadísticamente significativa con una evolución clínica más favorable de los pacientes. Sugiriendo que la tinción inmunohistoquímica de CHD5 podría representar un marcador útil para refinar los actuales sistemas de determinación del pronóstico en NB. El análisis de la expresión de este gen en muestras apareadas de NB obtenidas al diagnóstico y post-tratamiento, también sugiere podría representar un marcador inmunohistoquímico clínicamente útil para una identificación rápida de pacientes que no se benefician del tratamiento convencional ya que actualmente en NB no existe ningún biomarcador de respuesta a tratamiento. Las modificaciones epigenéticas representan uno de los principales mecanismos de modulación de la expresión génica. Alteraciones en estos mecanismos, como la alteración del patrón de metilación del ADN, podrían estar implicadas en las variaciones de expresión génica identificadas entre subgrupos de NB. En NB se han identificado numerosos genes que sufren hipermetilación así como la asociación entre subgrupos clínicos de riesgo y genes hipermetilados. Sin embargo el patrón global de metilación del NB es aún considerablemente desconocido. Mediante microarrays hemos realizado un análisis global del estado de metilación del genoma del NB que nos ha permitido identificar patrones de metilación específicos del NB, así como patrones distintivos entre subgrupos clínicos y biológicos de NB. Nuestras observaciones muestran como el ADN del NB se ve afectado por una elevada disminución de los niveles de metilación. Dicha hipometilación es gen-específica y afecta a funciones biológicas relacionadas con cáncer así como a genes relevantes para la patogénesis del NB como CCND1. Cabe destacar que la metilación diferencial de CCND1 afecta principalmente a una región evolutivamente conservada y funcionalmente relevante localizada en 3’UTR, sugiriendo que la hipometilación fuera de las regiones promotoras puede tener un papel en el desarrollo del NB. La hipermetilación afecta genes involucrados en el desarrollo celular y en la proliferación, como RASSF1A, POU2F2 o HOXD3 entre otros. Los resultados obtenidos proporcionan nuevos candidatos a biomarcadores epigenéticos asociados al NB, así como nuevos conocimientos sobre las bases moleculares de estos tumores. / Neuroblastoma (NB) is heterogeneous in terms of their biological, genetic and morphological characteristics and exhibit radically different outcomes. Since treatment strategies vary from a “watch and wait” approach to multimodal intensive regimens, precise risk assessment is critical for therapeutic decisions. Various combinations of prognostic markers have been used successfully for risk group distinction, yet there remain cases where these markers have demonstrated limited clinical utility. Microarray gene studies have contributed to identify set of genes with prognostic importance in NB. However, it use in clinical practice is limited by the large sets of genes identified. We developed a PCR-based predictor model using the expression patterns of three genes (CHD5, NME1 and PAFAH1B1) associated with NB patient’s outcome. The validation process showed that our model could stratify patients into groups with markedly divergent clinical outcome. Multivariate analysis corroborated that the proposed model was an independent predictor marker for survival on NB patients. In conclusion, we propose a robust and technically simple PCR-based one score predictor model, which could help refine current stratification systems of clinical risk stratification of NB. CHD5, one of the genes included on the predictor model, is a tumor suppressor gene located on chromosome 1p36.31, a region recurrently lost in high risk NB. Previous data showed a restricted gene expression to neuronal-derived tissues and in NB with low risk features. We have described for the first time the immunophenotypic profile of CHD5 in normal human neural tissues as well as primary neuroblastic tumors (NT). In TN, CHD5 immunoreactivity was found restricted to differentiating neuroblasts and absent in undifferentiated neuroblasts and stromal Schwann cells. A strong correlation of CHD5 expression with favorable clinical evolution was found. Our results suggest that CHD5 could represent an outcome marker in NB that can be tested by conventional immunohistochemistry. Disruption of DNA methylation is a hallmark of human cancer. Several genes have been described as hypermethylated in NB and have been related to NB clinical risk groups and patient outcome. However, genome-wide DNA methylation patterns have not been extensively studied. Differential microarray-based DNA methylation analyses, allowed us to identify patterns characteristic for NB so as NB clinical and biological subtypes. We observed that gene-specific loss of DNA methylation is more prevalent than gene promoter hypermethylation. Remarkably, such hypomethylation affected cancer-related biological functions and genes relevant to NB pathogenesis as CCND1. In particular, CCND1 differential methylation affects mostly an evolutionary conserved functionally relevant 3’-UTR region, suggesting that hypomethylation outside promoter regions may play a role in NB pathogenesis. Hypermethylation targeted genes involved in cell development and proliferation such as RASSF1A, POU2F2 or HOXD3, among others. Our results provide new epigenetic biomarkers candidate associated with NB as well as insights into the molecular pathogenesis of this tumor.