c-H-ras és un gen essencial per a varis processos del cicle cel·lular com són la proliferació cel·lular, aturada del cicle, diferenciació i apoptosis. El seu paper com a oncogen és degut al fet que es presenta mutat en un 30% dels tumors testats i que a més a més s'han demostrat correlacions entre la presència de mutacions i capacitat transformant. El producte del gen c-H-ras és la proteïna p21, que es troba ancorada a la part interna de la membrana plasmàtica i transdueix les senyals extracel·lulars mitjançant canvis de la seva estructura, dramàticament regulats per intercanvi de GDP a GTP (i al contrari). El canvi d'estructura de p21 cap a la forma activa, amb més GTP unit, provoca que la zona efectora de p21 sigui accessible a varis efectors que són el punt de partida d'una cascada d'interaccions que com a últim terme regularan el cicle cel·lular cap a una situació determinada. El nostre grup d'investigació ha descrit que el gen c-H-ras codifica per una segona proteïna, p19, producte de splicing alternatiu, que es troba entre el citoplasma i el nucli. Degut que p19 no es troba ancorada a la membrana plasmàtica i que a més a més només presenta una activitat residual unidora a GTP, se suposa que aquesta nova proteïna exerceix una funció complementària del gen c-H-ras, que en altres paraules indicaria que la funció d'aquest gen es porta a terme per l'acció de dues proteïnes amb localització cel·lular diferent. Per tant, els nostres objectius han estat estudiar la localització, funció i regulació de la proteïna p19 H-Ras en funció de diferents factors proteics que interaccionen amb ella. Al mateix temps, s'han realitzat estudis que demostren la regulació de l'expressió i activació de varis factors implicats en la via del complex d'esclerosi tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) o via de mTOR, per part de p19. Per fer-ho s'ha utilitzat un ampli ventall de tècniques moleculars, com les PCR en temps real, els microarrays d'ADN, o assajos de cicle cel·lular, entre d'altres.Les nostres investigacions han revelat que la proteïna p19 regula TCTP, un factor amb activitat GEF (guanine exchange factor) envers Rheb, així com hipo- i hiperfosforila Akt i ERK, respectivament, dos inhibidors del complex TSC. Hem proposat que la funció de p19 en la via TSC és regular la fosforilació de p70S6K. A més a més, hem observat que p19 indueix l'expressió dels miRNAs miR-342, miR-206, miR-330, miR-138 i miR-99b. D'altra banda, la proteïna p19 indueix una aturada del cicle cel·lular en la fase G1, efecte que s'atenua parcialment quan inhibim el miR-206. També hem observat la interacció de p19 amb la proteïna p73 tot incrementant l'activitat telomerasa, però no amb p53. De forma interessant, p19 estimula l'expressió de FoxO, aspecte que juntament amb l'aturada en G1/S i la hipofosforilació d'Akt i p70 S6K, dóna lloc al manteniment d'un estat de quiescència reversible, tot prevenint una entrada en el procés d'apoptosi. / c-H-ras is an essential gene for many processes such as proliferation, cycle arrest, differentiation and apoptosis. Its role as an oncogene is due to the fact that it is mutated in 30% of the tumors tested, and that also have shown correlations between the presence of mutations and transforming ability of cancer cells. The product of the c-H-ras gene is the p21 protein, which is anchored on the inner side of the plasma membrane and controles extracellular signals through changes in its structure, dramatically regulated by the exchange of GDP for GTP. The change of structure of p21 into the active form, coupled with GTP, promotes the interaction of p21 to several effectors, which are the starting point for a cascade of interactions that will regulate the cell cycle.Our research group has reported that the c-H-ras gene encodes for a second protein, p19, a product of alternative splicing, which is located between the nucleus and cytoplasm. Due to the fact that p19 is not anchored in the plasma membrane and that also only has a residual GTP-dependent activity, it is assumed that this protein plays a complementary role of the c-H-ras gene.Therefore, our objectives have been the study of location, function and regulation of the p19 protein based on various factors that interact with it. At the same time, we performed assays that show the regulation of the expression and activation of several factors involved in the path of tuberous sclerosis complex (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) or mTOR pathway by P19. To do this we have used used a wide range of molecular techniques, such as real-time PCR, the DNA microarrays, or cell cycle assays.Our investigations have revealed that the p19 protein regulates TCTP, a factor with GEF activity (guanine exchange factor) towards Rheb, as well as hypo-and hiper-phosphorilates Akt and ERK, respectively, two inhibitors of the complex TSC. We have proposed that the role of p19 in the TSC is regulated through phosphorylation of p70S6K. In addition, we found that p19 induces the expression of miRNAs miR-342, miR-206, miR-330, miR-138 and mir-99b. On the other hand, the p19 protein induces a cell cycle arrest in the G1 phase, effect that is partially attenuated whit the inhibition of miR-206. We have also observed the interaction of p19 and p73 protein increasing telomerase activity, but not with p53. Interestingly, p19 stimulates the expression of FoxO, something that along with the arrest in G1 / S and hipo-phosphorylation of Akt and p70 S6K, given rise to the maintenance of a reversible state of quiescence, but preventing an entry in apoptosis.

The present PhD thesis is a compilation of four empirical studies and one review that try to better understand the clinical presentation of Bulimia Nervosa (BN) by investigating three important aspects: (1) gender differences in eating disorder (ED) symptomatology, associated traits and therapy outcome (study 1 and study 2), (2) phenomenology and boundaries of BN-purging, BN-non-purging and BED diagnoses (study 3) and (3) new technological approaches for the treatment of EDs with bulimic symptomatology (study 4 and study 5). In the first study, 60 male and 60 female ED patients were compared to 120 healthy controls to find out similarities and differences in ED clinical features, psychopathology and personality traits by gender. The goal of the second study was to examine the efficacy of CBT treatment delivered in a group for BN male individuals compared with BN female individuals. In the third study, 34 females suffering from binge eating disorder (BED), 34 BN purging and 34 BN non-purging were compared to explore similarities and differences on clinical, psychopathological and personality variables. The forth study was a book chapter-review of ED interventions (specifically BN and BED) through new technologies. In the last study, an effectiveness analysis of an Internet-based therapy program (IBT) for BN was compared to a waiting list (WL). Results regards to gender showed important clinical similarities between male and female ED participants. However, specific aspects related to shape or thinness were differently considered by them. Taking into account treatment response, results indicated that CBT treatment for BN was beneficial for both male and females ED patients. Moreover, the differences found in personality traits by gender appeared to be more related to gender differences in the general population rather than to ED per se. Regards to BED, BN purging and BN non-purging spectrum, a linear trend in general psychopathology was observed between disorders showing a continuum were BNpurging represented the most severe disorder and BED the least severe. And obesity was a clinical variable strongly associated with BED. And finally, regards to Internet programs data suggested that the IBT program was useful for BN patient when compared to a waiting list. All the studies presented in this dissertation have been published in international and national journals. Studies: 1) "Do men with eating disorders differ from women in clinics, psychopathology and personality?" Authors: Núñez- avarro, A.; Agüera, Z.; Krug, I.; Jimenez-Murcia, S.; Sánchez, I.; Araguz, N; Gorwood, P.; Granero, R.; Penelo, E.; Karwautz, A.; Moragas, L; Saldaña, S; Treasure, J.; Menchón, J.M. and Fernández-Aranda, F. (2012) European Eating Disorders Review 20 (1) 23-31. 2) “Male eating disorders and therapy: a controlled pilot study with one year follow-up” Authors: Fernández-Aranda, F.; Krug, I.; Jiménez-Murcia, S.; Granero, R.; N úñez, A.; Penelo, E.; Solano, R. and Treasure, J. (2009) J. Behav. Ther. & Exp. Psychiat. 40 (3) 479–486. 3) “Differentiating purging and nonpurging bulimia nervosa and binge eating disorder” Authors: úñez- avarro, A., Jiménez-Murcia, S., Álvarez-Moya, E., Villarejo, C., Sánchez, I.; Masuet, C., Granero, R., Penelo, E., Krug, I., Tinahones, FJ. Bulik, C. and Fernández-Aranda, F. (2011) International Journal of Eating Disorders 44(6)488-496. 4) “Nuevas tecnologías en el tratamiento de los trastornos de la alimentación” Authors: Fernández Aranda, F.; Martínez, C.; N úñez, A., Álvarez, E. y Jiménez-Murcia, S. (2007) Cuadernos de Medicina Psicosomática y Psiquiatría de enlace, 82, 7-16. 5) “Internet-based cognitive-behavioral therapy for bulimia nervosa: a controlled study” Authors: Fernández-Aranda, F.; Núñez, A.; Martínez, C.; Krug, I.; Cappozzo, M.; Carrard, I.; Rouget, P.; Jiménez-Murcia, S.; Granero, R.; Penelo, E.; Santamaría, J. and Lam, T. (2009) Cyberpsychology & behavior 12 (1) 37-41. / Aquesta tesi doctoral és un recull de quatre estudis empírics (format article) i una revisió que tenen com objectiu comprendre en major profunditat tres aspectes específics de la Bulímia Nerviosa (BN): (1) diferències de gènere en la simptomatologia, trets associats i resposta a la teràpia (2) fenomenologia i límits entre la BN-purgativa, BNno-purgativa y Trastorn per Afartament (TA) i (3) enfocament terapèutic basat en noves tecnologies. A la primera àrea d'investigació, els resultats suggereixen que la presentació clínica entre homes i dones amb TCA es força similar. No obstant això, algunes especificitats de gènere deuen tenir-se en compte: desig de primesa (dones) versus desig de musculatura (homes). Al segon estudi, el tractament amb teràpia cognitiu-conductual (TCC) per a la BN es va trobar beneficiós tant per a dones com per a homes, tots dos sexes van presentar una resposta similar i positiva al tractament. Considerant la segona línia d'investigació, es va observar una tendència lineal en la psicopatologia general dels trastorns estudiats, mostrant un continu on la BN-purgativa era la de major gravetat i TA el de menor. A més l'obesitat va aparèixer fortament associada amb el TA, molt més que amb qualsevol de les formes de la BN. Finalment, en l'última línia d'investigació, es van revisar les potents possibilitats de les noves tecnologies com a intervencions específiques per a la simptomatologia bulímica. I les persones que van participar en el programa online van mostrar una disminució significativa tant en els índexs psicopatològics com en la gravetat de les conductes bulímiques. Quatre dels estudis presentats han estat publicats en revistes científiques internacionals i el cinquè en una revista científica nacional

DE LA TESIS:La presente Tesis Doctoral investiga los efectos del ejercicio físico con suplementación de vibraciones mecánicas de cuerpo completo (VMCC) sobre la principal sintomatología, funcionalidad diaria, actividad electromiográfica (EMG) y niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) en pacientes con fibromialgia (FM). Se observa que las pacientes que son sometidas a un programa de 6 semanas consistente en ejercicio físico aeróbico y trabajo de amplitud de movimiento y relajación con suplementación de VMCC mejoran significativamente el dolor y la fatiga en comparación a pacientes que no son sometidas a ninguna terapia (grupo control), mientras que las pacientes sometidas al mismo programa de ejercicio físico convencional sin la suplementación de VMCC (grupo placebo) no modifican sus valores de dolor y fatiga de modo significativo con respecto a ninguno de los grupos. Existe además una tendencia hacia la mejora funcional (medida mediante el Fibromyalgia Impact Questionnaire) en el grupo con VMCC reales respecto al grupo control. La realización de ejercicios estáticos sobre una plataforma vibratoria disminuye la actividad EMG tras 6 semanas de exposición en pacientes con FM. Los niveles séricos de IGF1 ante la exposición aguda (durante una sesión) y crónica (durante 6 semanas) a VMCC no se modificaron en este estudio. Se concluye que las VMCC son un método seguro y efectivo para mejora la principal sintomatología de la enfermedad, pero no se encuentra una explicación fisiológica a estos resultados, sugiriéndose futuras investigaciones para determinar el mecanismo a través del cual esta modalidad de entrenamiento induce beneficios en pacientes con FM.

El dany produït per isquèmia/reperfusió (I/R) pot ser un problema clínic per a diferents òrgans com el cervell, cor, ronyó o fetge, i és un fenomen on el dany cel·lular en un òrgan hipòxic és accentuant per la subsegüent arribada d'oxigen.El dany hepàtic per I/R pot donar-se durant transplantaments, xocs circulatoris i reseccions de fetge per a tumors, i a més, contribueix a disminuir la quantitat de fetges disponibles per a ser trasplantats a causa de l'elevada susceptibilitat dels fetges marginals a la isquèmia. En efecte doncs, minimitzar els efectes adversos del dany per I/R podrien significar un augment dels èxits en els trasplantaments hepàtics.La isquèmia ja causa certa mort cel·lular per se, però el principal dany hepàtic es manifesta durant el procés de reperfusió. El procés del dany produït per I/R combina molts factor interrelacionats que produeixen una cascada de respostes que culminen amb una fallida hepàtica. Hi ha una clara activació de cèl·lules de Kupffer, cèl·lules polimorfonuclears i cèl·lules endotelials. L'apoptosi, o mort cel·lular programada, és reconeguda com a clau en el dany produït per isquèmia/reperfusió, essent el factor de necrosi tumoral (TNF) un element crític en aquest procés. En aquest context, la ceramida ha emergit com un lípid intermediari que juga un rol important en la resposta a l'estrès i mort cel·lular induïda per TNF. Tot i que els nivells de ceramida poden incrementar per la via de síntesis de novo, la hidròlisi de la esfingomielina mitjançant l'activació d'esfingomielinases (SMases), tant l'àcida com la neutra, constitueix una via efectora ràpida i habitual per a la generació de ceramida després de la unió del TNF al seu receptor de membrana. En particular, resultats previs han demostrat que l'esfingomielinasa àcida està implicada en l'apoptosi hepatocel·lular i el dany hepàtic induït pel TNF. Els radicals lliures generats durant la reperfusió i la influència del TNF en el dany hepàtic per isquèmia/reperfusió apunten als esfingolípids com a possibles mediadors. A més, s'han observat increments en els nivells hepàtics de ceramida en processos d'isquèmia freda i reperfusió en calent, tot i que les seves conseqüències i regulació no han estat prèviament caracteritzades. Per altra banda, el factor de transcripció nuclear κB (NF-κB) es coneix com a regulador de vies d'inflamació i de supervivència, és a dir que participa tant en mecanismes protectors com en la generació de citocines inflamatòries, i el balanç d'aquests dos efectes controla finalment el grau de dany hepàtic durant la I/R. S'ha observat que les espècies reactives d'oxigen (ROS) poden interferir en l'activació d'NF-κB, i els ROS juntament amb el TNF s'han descrit com a participants claus en el desenvolupament del dany causat per la I/R hepàtica. De manera que els objectius d'aquest estudi van ser en primer lloc examinarel paper rol de l'esfingomielinasa àcida en l'homeòstasi de la ceramida i la seva contribució en el dany provocat per I/R hepàtica, i en segon lloc ens vàrem proposar analitzar el paper d'NF-κB en la isquèmia/reperfusió.Vàrem observar que durant la I/R hi ha acumulació transitòria de ceramida degut a l'activació seqüencial de l'esfingomielinasa àcida seguit de l'activació de la ceramidasa àcida. També vam demostrar que la generació de ceramida via esfingomielinasa àcida (ASMasa) activa JNK provocant la fosforilació i translocació de BimL a la mitocòndria, i que tant l'administració d'inhibidors farmacològics de l'esfingomielinasa àcida (imipramina), com la regulació a la baixa d'aquest enzim amb ARNs d'interferència disminueixen el dany hepàtic causat per I/R. En definitiva, s'observa que la generació de ceramida via ASMasa contribueix a la mort hepatocel·lular induïda per I/R mitjançant un mecanisme apoptòtic depenent de la mitocòndria, i estratègies encaminades a disminuir la generació de ceramida poden protegir front el dany hepàtic causat per I/R. Paral·lelament, vam observar que l'activació hepàtica d'NF-κB després de la I/R és sensible a l'estat redox cel·lular, i que hi ha una activació diferencial dels gens κB depenents segons el tipus cel·lular: en els hepatòcits, el mecanisme d'activació d'NF-κB és dependent de Src i provoca una subsegüent activació de gens protectors κB depenents, en canvi en les cèl·lules de Kupffer, hi ha una activació canònica d'NF-κB i es transactiven els gens proinflamatoris κB depenents. Vam observar que isquèmies llargues indueixen estrès oxidatiu a l'hepatòcit disminuint l'activació d'NF-κB i l'expressió de gens antiapotòtics com la MnSOD i cIAP, i en canvi, la inactivació de les cèl·lules de Kupffer durant la I/R, disminuïa la producció de gens proinflamatoris κB depenents com TNF i IL-1β. De manera que, vam demostrar que estratègies antioxidants específiques encaminades a disminuir la producció de radicals als hepatòcits pot contribuir no només a reduir l'impacte directe dels radicals en la generació de dany hepàtic, sinó també en el manteniment de l'activació dels gens protectors κB depenents durant la isquèmia/reperfusió.

La intolerancia al ejercicio que sufren los pacientes con EPOC se debe no solo a factores pulmonares sino a la disfunción de músculos periféricos presente en este grupo de pacientes que se engloba dentro de los denominados efectos sistémicos de la enfermedad. La disfunción muscular en pacientes con EPOC responde a dos fenómenos diferenciados pero íntimamente relacionados como son la alteración en la función muscular normal y la pérdida de masa muscular que ocurre en un subgrupo de pacientes. La rehabilitación basada en el entrenamiento muscular es una herramienta terapéutica orientada a restaurar la función muscular normal. Ésta consigue incrementar la tolerancia al ejercicio conjuntamente con la mejoría de la función muscular caracterizada por un incremento en la capacidad de desarrollar fuerza, una disminución de la fatigabilidad del músculo y un incremento en la resistencia. Esto impacta positiva y significativamente en la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo, el entrenamiento físico en pacientes con EPOC raramente alcanza a normalizar la función muscular por completo. Por ello, el entrenamiento constituye una herramienta que permite profundizar en el entendimiento de los mecanismos etiopatogénicos responsables de la disfunción muscular periférica que afecta a estos pacientes. La disfunción muscular responde a causas multifactoriales. Entre ellas, factores inflamatorios como determinadas citocinas, fundamentalmente el TNFα y el estrés oxidativo han obrado relevancia en los últimos años. Esta tesis profundiza en el análisis de las relaciones entre el efecto del entrenamiento físico en pacientes con EPOC y el estado redox muscular. También examina la relación entre estrés oxidativo y la pérdida de masa muscular que tiene lugar en un subgrupo de pacientes con EPOC. Finalmente, la tesis explora las interacciones entre inflamación y estrés oxidativo. Asimismo, se describen por primera vez alteraciones en la eficiencia de la fosforilación oxidativa en pacientes con índice de masa corporal disminuido y su relación con los cambios fisiopatológicos responsables de la disfunción muscular. / Exercise intolerance in COPD patients is caused not only by pulmonary factors but also by peripheral muscle dysfunction. The latter is one of the so called systemic effects of the disease. Muscle dysfunction in COPD patients is probably characterized by two different, but possibly related, phenomena: 1) dysfunction or malfunction of the muscle; and, 2) net loss of muscle mass. Pulmonary rehabilitation based on exercise training constitutes a therapeutic tool aimed at restoring muscle function. Exercise training improves exercise tolerance together with muscle function in terms of strength, endurance and fatigability. The latter has a significant impact on health related quality of life. Nevertheless, exercise training rarely completely restores normal muscle function. Thus, pulmonary rehabilitation facilitates a better understanding of the mechanisms responsible for peripheral muscle dysfunction in COPD patients. Mechanisms underlying muscle dysfunction are multifactorial. Systemic inflammation, specially the role of TNFα and oxidative stress are possibly the most relevant factors.The present doctoral thesis analyzes the relationship between training effect in patients with COPD and cellular redox status. It also assesses the relationship between oxidative stress and muscle wasting present in a subpopulation. Finally it evaluates the interactions between inflammation and oxidative stress. Likewise, abnormalities in oxidative phosphorilation in peripheral muscle of COPD patients with low body mass index as well as the association of mitochondrial respiratory chain uncoupling with the physiophatology of muscle dysfunction are described for the first time.

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La rentabilidad del cribado electrocardiográfico neonatal está en discusión. El objetivo es conocer los valores normales del intervalo QT en recién nacidos de diferentes orígenes étnicos. Durante 12 meses entre 2005 y 2006 se realizó un ECG a 1.305 neonatos a término en el Hospital del Mar (Barcelona), en las primeras 48 h de vida. El intervalo QTc medio fue 417,79 ± 28,47 ms. Se halló un QTc > 440 ms en 240 (18,33%) neonatos. Se encontró un 17,9% de QTc patológicos en neonatos autóctonos, frente a un 27,7% en el grupo de Magreb y Próximo Oriente (p = 0,016) y un 28,2% en el grupo de India-Pakistán (p = 0,033). El intervalo QTc puede ser diferente por causas genéticas. Sería recomendable hacer un ECG neonatal sólo en los grupos étnicos con QTc más largos, para evitar un posible mayor riesgo de muerte súbita del lactante. / The cost-effectiveness of neonatal electrocardiographic (ECG) screening has been questioned. The objective of this study was to establish normal values for the QT interval in newborns of different ethnic origin. Between 2005 and 2006, ECGs were obtained during the first 48 h of life from 1305 at-term newborns at the Hospital del Mar in Barcelona, Spain. The mean corrected QT interval (QTc) was 417.79±28.47 ms. A QTc longer than 440 ms was observed in 240 newborns (18.33%). The frequency of a pathologic QTc in Spanish newborns was 17.9%, compared with 27.7% in those of Maghreb or Near Eastern origin (P=.016), and 28.2% in those of Indian or Pakistani origin (P=.033). The QTc may vary for genetic reasons. A routine neonatal ECG is advisable only in ethnic groups in which the QTc is lengthened, to help counter the greater risk of sudden death in these infants.

Esta tesis se compone de dos articulos:1.Profilaxis con anfotericina B nebulizada contra la infección por Aspergillus en el trasplante de pulmón: Estudio de factores de riesgo. J Heart Lung Transplant 2001;20: 1274-1281.Introducción: La infección por Aspergillus spp. permanece como una causa importante de morbilidad y mortalidad en el trasplante de pulmón (TP). Algunas estrategias de profilaxis han sido ensayadas. Una de ellas es la anfotericina B nebulizada (nAB). Sin embargo, la eficacia de esta profilaxis no ha sido claramente demostradas. El objetivo de este estudio fue determinar si la profilaxis con nAB puede proteger contra la infección por Aspergillus spp. en los receptores de TP.Pacientes y métodos: Un estudio de factores de riesgo fue realizado en 55 pacientes con TP. 22 potenciales factores de riesgo fueron analizados. En 44 (80%) de los pacientes la nAB fue indicada como profilaxis. Se realizó un estudio multivariante utilizando regresión logística.Resultados: Dieciocho de 55 pacientes (33%) desalloraron infección por Aspergillus spp. El análisis multivariante mostró que la nAB es un factor protector (odds ratio: 0,13; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,02-0,69; p< 0,05) y la enfermedad por citomegalovirus (CMV) fue un factor independiente de riesgo para desarrollar infeccion por Aspergillus spp. (odds ratio:5,1; CI95%: 1,35-19,17; p<0,05). Sólo un paciente requirió suspensión de la profilaxis por broncoespasmo. La profilaxis con nAB fue bien tolerada en el resto de los pacientes con sólo pocos, ligeros y fácilmente controlables efectos adversos.Conclusiones: Los resultados demuestran que la profilaxis con nAB puede ser eficiente y segura en la prevención de la infección por Aspergillus spp. en pacientes con TP, y que la enfermedad por citomegalovirus incrementa la probabilidad de esta infección.2. Concentración y distribución de la anfotericina B nebulizada en el tracto respiratorio de pacientes con trasplante de pulmón. Transplantation 2003;75:1571-1574.Introducción: El problema de utilizar anfotericina B nebulizada (nAB) como profilaxis contra la infección por Aspergillus spp. después del trasplante de pulmón (TP) es el escaso conocimiento de su farmacocinética y distribución en el pulmón. El objetivo de este estudio fue determinar la concentración y distribución de la nAB en el tracto respiratorio de pacientes con TP.Método: En el estudio de concentración del fármaco, 120 broncoscopias fue realizadas en 39 pacientes con TP después de la administración de 6 mg de nAB/día durante un mínimo de 7 días. La media de las concentraciones de nAB en las secreciones bronquiales aspiradas (BAS) y en el lavado broncoalveolar (BAL) fueron determinadas a las 4, 12, 24 y 48 horas post-nebulización. En el estudio de distribución, 17 pacientes inhalaron 6 mg de anfotericina B marcada con Tecnecio99m(nAB-99mTc) y la distribución fue medida utilizando una gamma cámara. La perfusión pulmonar también fue determinada. Ambas pruebas fueron cualitativamente evaluadas.Resultados: En el estudio de concentración del fármaco, la media de concentraciones alcanzada a las 4 horas post-nebulización fue de 1,46 &#61549;g/mL en BAS y 15,75&#61549;g/mL en BAL. A las 24 horas las concentraciones fueron 0,37 &#61549;g/mL y 11,02 &#61549;g/mL en BAS y BAL respectivamente. En el estudio de distribución, la distribución de nAB-99mTc fue uniforme en 12 de 13 injertos sin Síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) y en uno de 4 injertos con BOS. Una cercana correlación fue observada entre la distribución regional del fármaco y la perfusión (r= 0,82, p< 0,01).Conclusiones: Las concentraciones de nAB permanecen elevadas durante las primeras 24 horas en BAL y durante menos tiempo en el BAS. La distribución del fármaco es uniforme en pacientes sin BOS. Además, los estudios de perfusión pulmonar parecen ser útiles para determinar la distribución de la nAB en pacientes que recibieron un TP. / Esta tesis se compone de dos artículos:1.J Heart Lung Transplant. 2001 Dec;20(12):1274-81.Nebulized amphotericin B prophylaxis for Aspergillus infection in lung transplantation: study of risk factors.Monforte V, Roman A, Gavaldà J, Bravo C, Tenorio L, Ferrer A, Maestre J, Morell F.BACKGROUND: Aspergillus infection remains a major cause of morbidity and mortality after lung transplantation. Therefore, some strategies have been attempted, one of which is nebulized amphotericin B (nAB); however, the efficacy of this prophylaxis has not been shown clearly. The aim is to study whether nAB can protect against Aspergillus infection in lung transplant recipients.PATIENTS AND METHODS: A study of risk factors was conducted in 55 consecutive lung allograft recipients. Twenty-three potential risk factors were analyzed. In 44 (80%) patients, nAB was indicated as prophylaxis. Multivariate analysis using logistic regression was performed. RESULTS: Eighteen of the 55 patients (33%) developed infection due to Aspergillus spp. Multivariate analysis showed nAB to be a preventive factor (odds ratio: 0.13; 95% confidence interval [CI] 0.02-0.69; p < 0.05) and cytomegalovirus (CMV) disease was an independent risk factor for developing Aspergillus infection (odds ratio: 5.1; 95% CI 1.35-19.17; p < 0.05). Only 1 patient required withdrawal of the prophylaxis owing to bronchospasm. nAB was well-tolerated in the remaining patients with only a few, mild, easily controlled side effects. CONCLUSIONS: The present results show that nAB prophylaxis may be efficient and safe in preventing Aspergillus infection in lung-transplanted patients, and CMV disease increases the probability of Aspergillus infection.2.Transplantation. 2003 May 15;75(9):1571-4.Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung-transplanted patients.Monforte V, Roman A, Gavaldà J, López R, Pou L, Simó M, Aguadé S, Soriano B, Bravo C, Morell F.BACKGROUND: A criticism of using nebulized amphotericin B (nAB) as prophylaxis against Aspergillus infection after lung transplantation is the lack of knowledge of its pharmacokinetics and distribution in the lung. The aim of this study was to ascertain the concentrations and distribution of nAB in the respiratory tract of patients receiving lung transplantations.METHODS: In the drug-concentration study, 120 bronchoscopies were performed in 39 patients receiving lung transplantions after administration of 6 mg of nAB once daily for a minimum of 7 days. Mean nAB concentration in bronchial aspirated secretions (BAS) and bronchoalveolar lavage (BAL) was determined at 4, 12, 24, and 48 hours postnebulization. In the distribution study, 17 patients inhaled 6 mg of 99m technetium-labeled AB, and pulmonary distribution was measured using a gamma camera. Pulmonary perfusion was also measured. Both tests were quantitatively evaluated.RESULTS: In the drug-concentration study, mean concentrations of 1.46 microg/mL in BAS and 15.75 microg/mL in BAL were reached at 4 hours. At 24 hours, concentrations were 0.37 microg/m and 11.02 microg/mL in BAS and BAL, respectively. In the distribution study, 99m technetium-labeled AB distribution was uniform in 12 of 13 allografts without bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) and in 1 of 4 allografts with BOS. A close correlation was observed between regional drug distribution and regional perfusion (r=0.82, P<0.01).CONCLUSIONS: nAB concentrations remained high for the first 24 hours in BAL and for less time in BAS, with distribution of the drug being uniform in patients without BOS. Furthermore, lung-perfusion studies appear to be useful to ascertain nAB distribution in patients receiving lung transplantions.

Introducción: En la literatura existen pocos datos prospectivos procedentes del seguimiento de una cohorte poblacional desde el nacimiento acerca de la relación entre las infecciones respiratorias de vías bajas (IRVB) y el desarrollo de asma y sibilancias durante la infancia. En muchos pacientes con asma y especialmente en los niños, las infecciones respiratorias provocan sibilancias. Los estudios prospectivos han indicado de forma concluyente que las infecciones víricas pueden desencadenar asma. La descripción de la historia natural de los cuadros con sibilancias en la infancia, incluyendo los distintos fenotipos, y los factores causados relacionados puede permitir disponer de una cohorte de niños que podrán ser seguidos hasta la edad adulta para valorar la relación del asma en la infancia y el asma del adulto.Hipótesis: Las infecciones respiratorias de vías inferiores que ocurren durante el primer año de vida son un factor de riesgo para la posterior aparición de asma y de sibilancias en los niños.Objetivos: (1) Evaluar el papel de las infecciones respiratorias de vías bajas (IRVB) que ocurren durante el primer año de vida como factor de riesgo del posterior desarrollo de asma y de sibilancias en los niños. (2) Progresar en el conocimiento de la historia natural de los trastornos con sibilantes en la infancia, incluyendo los fenotipos episódico, transitorio y persistente. (3) Determinar la prevalencia e incidencia de niños que desarrollan asma y sibilancias durante la infancia. (4) Determinar la relación de otras variables con las IRVB y el desarrollo del asma y sibilancias. (5) Disponer de una cohorte de niños que podrán ser seguidos hasta la edad adulta para valorar la relación del asma en la infancia y el asma del adulto.Metodología: El estudio sigue un diseño de la cohorte poblacional de recién nacidos AMICS (del área de influencia del Hospital del Mar, Barcelona), con seguimiento prospectivo de los niños hasta los 6 años de edad. Como variables dependientes se han estudiado: asma y sibilancias; como variable independiente se ha estudiado: infecciones respiratorias de vías bajas (IRVB), además de diversas covariables como prematuridad, peso al nacer, antecedentes maternos de asma, exposición prenatal al tabaco y otras.Resultados: Se obtuvo información hasta el final del estudio, en el 6º año de vida, de 368 niños. La prevalencia de asma a los 6 años de edad fue del 9,3 %. Las variables asociadas al desarrollo de asma son las IRVB, ser prematuro, tener madre atópica y haber tomado lactancia artificial. Los niños que fueron diagnosticados de sibilancias precoces y de sibilancias persistentes tuvieron con más frecuencia IRVB en el primer año de vida.Conclusiones: Los resultados obtenidos en este estudio confirman que las IRVB que tienen lugar durante el primer año de vida están relacionadas con el diagnóstico de asma y con los fenotipos clínicos de sibilancias precoces y de sibilancias persistentes. Estos resultados concuerdan con el concepto de que las IRVB producidas en un período crítico del desarrollo, como son los primeros años de vida, tienen un papel importante en la aparición posterior de asma y de sibilancias. / Introduction: A review of literature shows that there is few data from studies with a neonatal cohort design about the relation between lower respiratory tract infections (LRTI) and asthma and wheezing in children. In many patients with asthma, especially in children, LRTI induce wheezing. Prospective studies have indicated that viral infections may cause asthma. Description of the natural history of wheezing during childhood in different phenotypes and the risk factors related can provide a neonatal cohort that may be followed up until adulthood, to assess the relationship between asthma in childhood and asthma in adults.Hypothesis: LRTI that occur during the first year of life are a risk factor for the later appearance of asthma and wheezing in children.Objectives: (1) Assess the role of LRTI that occur during the first year of life as a risk factor for the development of asthma and wheezing in children. (2) Progress in the knowledge of the natural history of wheezing during childhood, including early, late, and persistent phenotypes. (3) Determine the prevalence and incidence of children who develop asthma and wheeze during childhood. (4) Determine the relationship of other variables than LRTI with asthma and wheezing. (5) To have a neonatal cohort that may be followed up until adulthood to assess the relationship of asthma in childhood and asthma in adults.Methods: The study is a neonatal cohort design, from general and non selected population. Mothers and newborns were recruited during the visit to the Hospital del Mar, Barcelona. The newborn cohort was followed up until 6 years of age. The outcomes were asthma and wheezing diagnoses; the independent variable studied was LTRI that occur during the first year, in addition of various covariables as prematurity, newborn weight, maternal history of asthma, environmental tobacco smoke and others.Results: We obtained information to the end of the study, in 6th year of life, for a total of 368 children. The prevalence of asthma at 6 years was 9.3 %. Variables identified as risk factors for asthma were: LRTI, prematurity, have atopic mother, and have taken formula feeding. LRTI during the first year of age are a risk factor to early and persistent wheezing.Conclusions: Results from this study confirm that the LRTI that occur during the first year of age are a risk factor to the asthma and with the clinical phenotypes of early wheezing and persistent wheezing.

Antecedentes: La nutrición materna e infantil se ha descrito como uno de los principales factores que influyen en el crecimiento y desarrollo infantiles. Tanto los países desarrollados como los que están en desarrollo presentan cambios en el estilo de vida que comprometen la nutrición y están en la llamada transición nutricional. Esta transición se asocia con mayor morbi-mortalidad por causas cardiovasculares, diabetes tipo II y ciertos tipos de cáncer. Por consiguiente, existe una necesidad global de prevención de estas enfermedades crónicas desde la infancia por medio de una nutrición adecuada y, así mismo, se requiere tener evidencias sólidas para las decisiones informadas de los clínicos y del personal que toma las decisiones en el área de la nutrición infantil. Desde esta perspectiva, el presente trabajo tiene como objetivo revisar tres temas de la nutrición materna e infantil con la metodología de la Medicina Basada en la Evidencia Metodología: Se llevaron a cabo dos revisiones sistemáticas que se publicaron en revistas internacionales indexadas: la primera, sobre la efectividad de la suplementación de la madre lactante con LCPUFA (Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids) en el crecimiento y neurodesarrollo de sus hijos; la segunda, una evaluación de la calidad de las guías sobre prevención y tratamiento de la obesidad infantil por medio del instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation). En la misma línea de investigación, se ha realizado una revisión sistemática que actualmente está en proceso editorial sobre la efectividad de las intervenciones en el ámbito escolar para incrementar el consumo de frutas y verduras. Tanto la primera como la tercera revisiones sistemáticas realizaron un análisis cuantitativo o metanálisis. Resultados: En la primera revisión sobre la eficacia de la suplementación con LCPUFA a las madres lactantes en el crecimiento y neurodesarrollo de sus hijos se identificaron seis estudios de calidad moderada, pero no se encontró un efecto consistente de la suplementación en los distintos estudios. Respecto a la evaluación de las guías sobre prevención y tratamiento de la obesidad infantil, se identificaron 23 guías que cumplían con los estándares metodológicos, recomendándose sólo la utilización de seis de mayor calidad. En relación a la revisión de las intervenciones a nivel escolar para promocionar el consumo de frutas y verduras, se observó que las intervenciones realizadas con ordenador fueron efectivas, si bien las intervenciones multicomponente estuvieron cerca del nivel de significancia. Conclusión: La evidencia de un efecto beneficioso de la suplementación con LCPUFA a madres lactantes en el crecimiento y desarrollo de sus hijos es escasa y por lo tanto, no se recomienda. Futuros estudios deben contar con mediciones más uniformes, con plazos más largos y que evalúen los efectos secundarios de esta suplementación. La calidad de las GPC sobre la prevención y tratamiento de la obesidad infantiles no es suficientemente adecuada y por ello es necesario mejorar su calidad y elaborarse en base al instrumento AGREE. La revisión sobre la eficacia en el consumo de frutas y verduras mostró la efectividad de las intervenciones llevadas a cabo con ordenadores. También se encontraron limitaciones en algunos aspectos metodológicos que deben mejorarse en futuros estudios. / Background: Maternal and infant nutrition has been reported as one of the main factors influencing children's growth and development. Both developed and developing countries show changes in lifestyle that jeopardise nutrition. This situation is called nutrition transition and it is associated with increased morbidity and mortality from cardiovascular causes, type II diabetes and certain types of cancer. Consequently, there is a global need to prevent these chronic diseases since childhood by means of an appropriate nutrition. In addition, solid evidence-based research is now required to provide a sound basis for informed decisions of doctors and policymakers working on child nutrition area. In this perspective, the aim of this work is to review three maternal and child nutrition issues with evidence-based methodology. Methodology: We conducted two systematic reviews that were published in international journals. The first one was on the effectiveness of supplementation with Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids (LCPUFA) to breastfeeding mothers for improving child growth and development. The second review was a quality assessment of clinical practice guidelines (CPGs) on the prevention and treatment of childhood obesity using the AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) instrument. In the same line of research, we conducted another systematic review (currently in editorial process) on the effectiveness of school-based interventions to increase consumption of fruits and vegetables. Both the first and the third systematic reviews provided a metaanalysis. Results: In the first review of the effectiveness of LCPUFA supplementation to breastfeeding mothers for the growth and neurodevelopment of children, we identified six studies of moderate quality but no consistent effect of supplementation among the studies was observed. Regarding the evaluation of CPGs on the prevention and treatment of childhood obesity, we identified 23 CPGs that met the methodological standards but we only recommended the use of six of higher quality ones. In relation with the review of school-based interventions to promote consumption of fruits and vegetables, we found that computer-based interventions were effective and multicomponent interventions were near the level of significance. Conclusion: The evidence of a beneficial effect of LCPUFA supplementation to breastfeeding mothers for the growth and development of their children is limited and therefore, not recommended. Future studies should have more uniform measurements, should be of longer duration and should also assess adverse effects of supplementation. The quality of CPGs on the prevention and treatment of obesity in children is not adequate enough and it is necessary to improve it and to develop CPGs in accordance with the AGREE instrument. The review on the effectiveness of school-based interventions in consumption of fruits and vegetables showed the effectiveness of computer-based interventions. We also found some methodological limitations that need to be improved in future studies.