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Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurden hämodynamische und behaviorale Korrelate bei der simultanen Präsentation räumlich kognitiver Aufgaben und sexuell relevanter Distraktoren untersucht. Dazu untersuchten wir 22 heterosexuelle Probanden ohne pädophile Neigungen und psychische Erkrankungen mittels funktioneller Magnetresonanztomtographie (fMRT), um eine Vergleichsgruppe für dasselbe Experiment mit pädophilen Probanden zu schaffen. Wir nutzten ein indirektes Studiendesign zur Erfassung sexuellen Interesses, wir arbeiteten also nicht mit der alleinigen Darbietung visueller sexueller Reize, für die wir unterschiedliche Präferenz annahmen, sondern simultan räumlich-kognitive Reize (Aufgabe zur mentalen Rotation) präsentierten. Dieser Ansatz der Erfassung sexuellen Interesses baut teilweise auf dem Modell der Verarbeitung sexueller Reizmerkmale durch Spiering und Everaerd von 2007 auf. Die Autoren gingen davon aus, dass bewusst wahrgenommene sexuelle Reize und neutrale Reize auf eine bewusste, kontrollierte Weise verarbeitet werden und somit limitierter Aufmerksamkeit unterliegen. Darauf gründeten sich unsere Annahmen zu behavioralen Korrelaten der simultanen Darbietung eines sexuellen mit einem kognitiven Reiz. Dabei erwarteten wir im Sinne eines Sexual Content Induced Delay SCID (Geer und Bellard 1996) längere Bearbeitungszeiten bei der Aufgabe zur mentalen Rotation wenn simultan der sexuell präferierte Reiz gezeigt wird. Außerdem nahmen wir an, dass bei der simultanen Darbietung der präferierten Reize höhere Fehlerraten bei der Aufgabe zur mentalen Rotation auftreten. In Bezug auf Annahmen zu hämodynamischen Korrelaten der Darbietung sexueller Reize bildete die wichtigste Grundlage die von Stoléru et al. (2012) überarbeitete Version des Vier- Komponenten-Modells sexueller Erregung, in dem sexuelle Erregung in vier Komponenten unterteilt wird, denen jeweils charakteristische Hirnregionen zugeordnet werden. Um sexuelle Präferenz zu erfassen, nutzten wir ein einfaches Design, indem wir hämodynamische Antworten auf unterschiedliche sexuelle Reize miteinander verglichen. Grundlage dafür bildeten Studien, die präferierte sexuelle Reize mit nicht präferierten sexuellen Reizen bezüglich der hämodynamischen Antworten verglichen haben wie Safron et al. (2007), Ponseti et al. (2006 und 2012), Kranz und Ishai (2006) und Savic et al. (2005). Außerdem nutzten wir ein indirektes Design zur Erfassung der sexuellen Präferenz, indem wir simultan 94 die sexuellen Reize mit den kognitiven Reizen darboten. Wir adaptierten ein Modell zur Emotions-Kognitons-Interaktion aufgrund der Analogie von Emotion und Sexualität (Everaerd 1988). Dieses beschreibt eine Suppression der emotionalen Hirnantwort bei Anwesenheit eines kognitiven Stimulus (Drevets und Raichle 1998, Kellermann et al. 2012, Blair et al. 2007). Wir nahmen an, dass diese Suppression geringer ausfällt, wenn der präferierte sexuelle Reiz gezeigt wird. Dies macht eine Differenzierung zwischen präferiertem und nicht präferiertem Reiz möglich. Bezüglich der Verhaltensdaten bestätigte sich ein präferenzabhängiges SCID anhand signifikant höherer Reaktionszeit für die Richtigantworten, wenn die Aufgabe zur mentalen Rotation simultan mit den weiblichen sexuellen Reizen gezeigt wurde. Dieser Effekt auf der Verhaltenseben kann zur Erfassung sexueller Orientierung genutzt werden. Es ergab sich keine Bestätigung einer höheren Fehlerquote, wenn die Aufgabe zur mentalen Rotation simultan mit den weiblichen sexuellen Reizen gezeigt wurde. Diese kann möglicherweise in der blockweisen Darbietung unserer Stimuli begründet liegen. Erkenntnisse bezüglich der hämodynamischen Daten untermauerten in der Literatur bekannte Netzwerke (Zacks 2008, Jordan und Wüstenberg 2010) im Zusammenhang mit mentaler Rotation. Des Weiteren bestätigten sich Annahmen für die Darbietung sexuell präferierter Reize über Antworten in visuellen Arealen sowie in Arealen der kognitiven Komponente (präzentraler Kortex, supplementär motorisches Areal), der autonomen Komponente (Insula) und der emotionalen Komponente (Insula, Amygdala) des Vier-Komponenten-Modells. Entsprechend der motivationalen und der inhibitorischen Komponente wurden keine signifikant stärkerern Antworten gefunden. Wenn sexuell präferierte Reize passiv wahrgenommen wurden, riefen sie stärkere hämodynamische Antworten in visuellen und motorischen Arealen hervor als sexuell nicht präferierte Reize. Es bestätigte sich eine Emotions-Kognitions-Interaktion sowohl für die weiblichen als auch für die männlichen sexuellen Reize. Relevante Komponenten sind die kognitive Komponente (temporalen Regionen), die emotionale Komponente (Amygdala) und für das Cingulum die autonome und motivationale Komponente sexueller Erregung. In der Erfassung sexueller Orientierung in der Experimentalbedingung konnten wir trotz der aufmerksamkeitsfokussierenden Aufgabe eindeutige Effekte im Zusammenhang mit sexueller Orientierung ermitteln. Die weiblichen Reize riefen stärkere hämodynamische Antworte in den relevanten Regionen hervor als die männlichen. Dabei spielten Regionen, die für die 95 Verarbeitung sexueller Gedächtnisinhalte (Hippocampus, Spiering und Everaerd 2007), das Vorstellen sexueller Handlungen (präzentraler Kortex, Moulier et al. 2006), die Wahrnehmung der sexuellen Charakters eines Stimulus (temporale Regionen) und das Betrachten sexueller Stimuli (inferiorer Frontalkortex, Mohlenberghs et al. 2011) angenommen werden, die wichtigste Rolle. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dieses indirekte Verfahren zur Erfassung sexueller Orientierung vielversprechend ist. Außerdem unterstreichen sie die Bedeutung des inferioren Frontalkortex und des Hippocampus als Korrelate sexueller Präferenz. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden bereits auf dem Symposium für empirische Forschung in der forensischen Psychiatrie, Psychologie und Psychotherapie (EFPPP) vorgestellt und im EFPPP-Jahrbuch von 2014 veröffentlicht (Wieser et al. 2014).

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Cellular therapies using chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells to eradicate tumor cells have been a major breakthrough in the treatment of hematologic malignancies. However, there are no measures to control CAR T cell activity after infusion, which is mostly required in cases of CAR T cell overreaction, e.g. cytokine release syndrome, or in the case of T cell failure, e.g. caused by exhaustion. In our study, we identified the tyrosine kinase inhibitor (TKI) dasatinib (© Sprycel) as a suitable agent to steer CAR T cells in vitro and in vivo. We show that single treatment of CD4+ and CD8+ CAR T cells with dasatinib conferred either partial or complete inhibition, depending on the applied concentration. The blockade was immediate and encompassed spe-cific lysis, cytokine secretion and proliferation following antigen encounter. The mechanism relied on reduced phosphorylation of key kinases in the CAR signaling cascade, which led to abrogation of nuclear factor of activated T-cells (NFAT) signaling. Importantly, inhibition was fully reversible by dasatinib withdrawal. In vivo, dasatinib blocked CAR T cell function without impairing the engraftment of CAR T cells or their subsequent anti tumor function once dasatinib administration was discontinued. We therefore introduce dasatinib as a new tool to efficiently block CAR T cells in vitro and in vivo, with data suggesting that dasatinib can be used in a clinical setting to mitigate toxicity after adaptive transfer of CAR modified T cells and other forms of T cell based immunotherapy. Additionally we show that intermittent inhibition of CAR T cells by dasatinib im-proves the efficacy of CAR T cell therapy. By pausing T cells for short periods of time in vi-vo, upregulation of programmed death protein 1 (PD-1) and subsequent induction of exhaus-tion was prevented, which increased the expansion of T cells and the rate of tumor eradica-tion. Our data therefore suggest that dasatinib can additionally be used to overcome T cell exhaustion that is induced by massive tumor burden and upregulation of inhibitory receptors. / Zelluläre Therapien, die das patienteneigene Immunsystem zur Tumorbekämpfung nutzen, gehören zu den großen medizinischen Fortschritten unserer Zeit. T Zellen, die einen chimären Antigen Rezeptor (CAR) exprimieren, sind dabei in der Lage, entartete Zellen aufzuspüren und zu eliminieren. Trotz vielversprechender Erfolge sind zellbasierte Immuntherapien häufig von gravierenden Nebenwirkungen wie Zytokinsturm oder neurologischen Ausfallerschei-nungen begleitet, und es gibt es bis heute keine Möglichkeit, die einmal injizierten Zellen zu kontrollieren. Kontrolle ist nicht nur im Falle einer Überreaktion der CAR T Zellen nötig, sondern auch, wenn der Tumor nicht effektiv bekämpft wird. Ein Versagen der CAR T Zellen wird oft mit T Zell Exhaustion, einer Ermüdung der T Zellen aufgrund von Überstimulation in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Studie haben wir den Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) Dasatinib als möglichen CAR T Zellen Inhibitor beschrieben und seine hemmenden Eigenschaften in vitro und in vivo näher charakterisiert. In vitro war eine einzelne Behandlung von CD4+ bzw. CD8+ CAR T Zellen ausreichend, um – abhängig von der verwendeten Dosis – eine komplette oder partielle Hemmung zu bewirken. Die Blockade setzte unmittelbar ein und umfasste alle rele-vanten Funktionen einschließlich spezifischer Lyse, Freisetzung von Zytokinen und Prolifera-tion nach Antigen Kontakt. Der zugrunde liegende Mechanismus basierte auf einer reduzier-ten Phosphorylierung von Kinasen der CAR-Signal Kaskade, und verhinderte im weiteren Verlauf die Freisetzung des Transkriptionsfaktors nuclear factor of activated T-cells (NFAT). Diese Blockade war ohne Einschränkungen reversibel. Auch in vivo konnte eine komplette Hemmung der injizierten CAR T Zellen beobachten werden; gleichzeitig war weder das An-wachsen noch die nachfolgende Anti Tumor Funktion nach Absetzen des Medikaments be-einträchtigt. Aufgrund der in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse schlagen wir Dasatinib als neues Werkzeug zur effizienten Blockade von CAR T Zellen vor. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass kurzzeitige Unterbrechungen der T-Zell Akti-vierung durch Dasatinib einer Ermüdung von T Zellen entgegen wirken. Dies zeigte sich in einer verringerten Expression von programmed death protein 1 (PD 1) auf der Zelloberfläche sowie einer verbesserten Anti Tumor Wirkung. Unsere Daten deuten daher darauf hin, dass Dasatinib zusätzlich eingesetzt werden kann, um eine Ermüdung von T-Zellen zu verhindern, die durch massive Tumorbelastung und Hochregulation entsprechender Rezeptoren hervorge-rufen wird.