Die perkutane Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz (MI) ist eine Therapieoption für Patienten mit hohem Operationsrisiko. Der Einfluss der perkutanen Edge-to-edge-Mitralklappenrekonstruktion (PMKR) mittels MitraClip® auf die Geometrie der Mitralklappe ist noch nicht gänzlich verstanden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartiges 4-dimensionales Mitralklappenmodell, das auf Real Time 3-dimensionaler transösophagealer Echokardiographie (RT3DTEE) basiert, dazu genutzt, die morphologischen Veränderungen der Mitralklappe während des gesamten Herzzyklus vor und nach PMKR zu bestimmen. Dazu wurden retrospektiv prä- und postprozedurale RT3DTEE-Datensätze von 28 Patienten mit sekundärer MI analysiert, an denen eine elektive PMKR vorgenommen wurde. Mit Hilfe einer halb-automatischen Mitralklappen-Modellierungssoftware wurde die Mitralklappenmorphologie über den gesamten Herzzyklus in 10%-Schritten quantifiziert. Es wurden signifikante Veränderungen in der Mitralklappengeometrie der Segel und des Anulus nachgewiesen: Nach PMKR zeigten die Patienten eine sofortige signifikante Reduktion der Mitralklappenöffnungsfläche und des anteroposterioren Durchmessers über den gesamten Herzzyklus, sowie eine signifikante Vergrößerung des anterolateral-posteromedialen Durchmessers und des kommissuralen Durchmessers ausschließlich in der Diastole. Nach bestem Wissen wird in dieser Arbeit die erste 4D-Analyse der Mitralklappe über den gesamten Herzzyklus vor und nach PMKR vorgelegt. Die Ergebnisse ermöglichen ein besseres Verständnis der funktionellen und anatomischen Mechanismen der Mitralklappe.

Die perkutane Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz (MI) ist eine Therapieoption für Patienten mit hohem Operationsrisiko. Der Einfluss der perkutanen Edge-to-edge-Mitralklappenrekonstruktion (PMKR) mittels MitraClip® auf die Geometrie der Mitralklappe ist noch nicht gänzlich verstanden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartiges 4-dimensionales Mitralklappenmodell, das auf Real Time 3-dimensionaler transösophagealer Echokardiographie (RT3DTEE) basiert, dazu genutzt, die morphologischen Veränderungen der Mitralklappe während des gesamten Herzzyklus vor und nach PMKR zu bestimmen. Dazu wurden retrospektiv prä- und postprozedurale RT3DTEE-Datensätze von 28 Patienten mit sekundärer MI analysiert, an denen eine elektive PMKR vorgenommen wurde. Mit Hilfe einer halb-automatischen Mitralklappen-Modellierungssoftware wurde die Mitralklappenmorphologie über den gesamten Herzzyklus in 10%-Schritten quantifiziert. Es wurden signifikante Veränderungen in der Mitralklappengeometrie der Segel und des Anulus nachgewiesen: Nach PMKR zeigten die Patienten eine sofortige signifikante Reduktion der Mitralklappenöffnungsfläche und des anteroposterioren Durchmessers über den gesamten Herzzyklus, sowie eine signifikante Vergrößerung des anterolateral-posteromedialen Durchmessers und des kommissuralen Durchmessers ausschließlich in der Diastole. Nach bestem Wissen wird in dieser Arbeit die erste 4D-Analyse der Mitralklappe über den gesamten Herzzyklus vor und nach PMKR vorgelegt. Die Ergebnisse ermöglichen ein besseres Verständnis der funktionellen und anatomischen Mechanismen der Mitralklappe.

Die Morphologie der Mitralklappe bei primärer und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz ist noch nicht hinreichend Untersucht. Mit Hilfe einer neuartigen 4D-Software kann durch eine hohe zeitliche und räumliche Auflösung eine umfassende Analyse der Mitralklappe sowohl bei primärer und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz als auch bei gesunder Mitralklappe erfolgen. Die hierdurch gewonnen Erkenntnisse haben eine hohe klinische Relevanz und verbessern das Verständnis der Erkrankung erheblich.

Einleitung: Die Mitralklappeninsuffizienz ist die zweithäufigste Herzklappenerkrankung in Europa. Sekundäre bzw. funktionelle Mitralklappenregurgitationen (FMR), die durch Deformationen des linken Ventrikels infolge von Kardiomyopathien, Ischämie oder rheumatologischen Erkrankungen entstehen, sind assoziiert mit höherer Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die vorherrschenden Patientencharakteristika wie höheres Alter, bestehende Komorbiditäten und hochgradige Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion lassen eine operative Versorgung meist nicht zu. Daher können interventionelle Techniken wie das Carillon® Mitral Contour System eine Therapieoption darstellen. Dabei handelt sich um ein metallisches Implantat, welches mittels eines entsprechenden Katheters in den Coronarsinus eingeführt wird und zu einer Verkleinerung des Mitralringdiameters mit konsekutiver Reduktion der Regurgitation über die Klappe führen soll. Methoden: Es wurden echokardiographische Datensätze von 30 Patienten mit mittel- oder hochgradiger FMR retrospektiv analysiert, denen im Zeitraum von 2012 bis 2017 im Universitätsklinikum Leipzig AöR ein Carillon® Device implantiert wurde. Die Auswertung erfolgte anhand transthorakaler echokardiographischer Untersuchungen (TTE) vor und direkt nach Implantation des Systems sowie mittels periinterventioneller transösophagealer echokardiographischer (TEE) Daten. 11 Patienten erhielten zusätzlich Follow-up Untersuchungen nach 2-6 Monaten. Analysiert wurden die Auswirkungen auf die linksventrikuläre und linksatriale Morphologie sowie die systolische und diastolische Funktion des linken Ventrikels. Eine semi-quantitative Beurteilung der Mitralklappeninsuffizienz erfolgte anhand der Tenting Area, der Vena contracta und des Verhältnisses der Geschwindigkeits-Zeit-Integrale von transmitralem Einstrom und Ausstrom über den linksventrikulären Ausflusstrakt (VTIMV/VTILVOT). Als zusätzlicher Parameter diente die aus 3D-TEE Datensätzen gewonnene Vena contracta Fläche (VCA). Die Quantifizierung des Regurgitationsvolumens (RV), der Regurgitationsfraktion (RF) sowie der effektiven Regurgitationsöffnungsfläche (EROA) wurde mittels der 2D PISA-Methode in Verbindungen mit Kalkulationen des totalen Schlagvolumens nach Planimetrie des linken Ventrikels nach der Simpson Methode vorgenommen. Das RV wurde zusätzlich Doppler-echokardiographisch als Differenz des effektiven Vorwärtsschlagvolumens über dem links- bzw. rechtsventrikulären Ausflusstrakt (SVLVOT, SVRVOT) zum biplanen Schlagvolumen (SV) bestimmt. Die Messung des Mitralklappendiameters erfolgte sowohl in der apikalen langen Achse (DiamMV LAX) als auch aus dem 4-Kammerblick (DiamMV 4CH). Ergebnisse: Bei 25 Patienten wurde postinterventionell eine Reduktion der RF erreicht. Insgesamt sank die RF von 49 ± 11% auf 34 ± 13% (n=30, p<0,001), das RV um 8 ml (p<0,001) und die EROA von 0,24 ± 0,1cm2 auf 0,19 ± 0,1cm2 (p<0,05). Signifikante Veränderungen konnten auch für die Tenting Area, die Vena contracta, die VCA sowie den Quotienten der Geschwindigkeits-Zeit-Integrale (VTIMV/VTILVOT) gezeigt werden. Der MV Diameter verringerte sich im Mittel von 3,8 ± 0,5cm auf 3,5± 0,5cm (p<0,001). Im Follow-up zeigte sich eine weitere Abnahme der RF sowie ein beginnendes linksventrikuläres Reverse Remodeling mit einer Verkleinerung des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV) von initial 151 ± 68ml auf 141 ± 55ml und einer Verringerung des linksatrialen enddiastolischen Volumens (LAEDV). Patienten mit Sinusrhythmus oder Schrittmacherstimulation (n=16) schienen mit einer durchschnittlichen RF-Reduktion um 20 ± 12% mehr zu profitieren als Patienten mit Vorhofflimmern (n=14), deren RF sich um 10 ± 12% verkleinerte. Auch Patienten mit globaler kardialer Dekompensation hatten einen geringeren Benefit bei gleichzeitig erhöhter 30-Tage-Mortalität. In 27% der Eingriffe traten Komplikationen auf. Häufigstes unerwünschtes Ereignis war dabei die Entstehung von Perikardergüssen. Innerhalb der ersten 30 Tage verstarben 3 Patienten im Stadium einer dekompensierten Herzinsuffizienz, eine Assoziation zur Device Implantation selbst lag nicht vor. Schlussfolgerung: Das Carillon® Mitral Contour System kann bei FMR eine wirksame Therapieoption darstellen. Bereits unmittelbar nach Implantation ist ein Akuteffekt mit Abnahme der Mitralklappendeformation sowie Reduktion des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz echokardiographisch nachweisbar.:Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis ........................................................................................................III Abkürzungsverzeichnis ...............................................................................................VI 1. Einleitung ................................................................................................................. 1 1.1. Die Mitralklappeninsuffizienz ................................................................................ 1 1.1.1. Epidemiologie .................................................................................................... 1 1.1.2. Pathophysiologie und Klassifikation .................................................................. 1 1.1.3. Symptome und Diagnostik ................................................................................. 3 1.1.4. Therapie und Prognose ..................................................................................... 4 1.2. Das Carillon® Mitral Contour System ................................................................... 7 1.2.1. Aufbau und Funktionsweise............................................................................... 7 1.2.2. Effektivität und Sicherheit .................................................................................. 9 2. Aufgabenstellung ................................................................................................... 11 3. Methodik und Studienpopulation ........................................................................... 12 3.1. Studiendesign ..................................................................................................... 12 3.2. Ein- und Ausschlusskriterien .............................................................................. 12 3.3. Methodik der echokardiographischen Analyse ................................................... 13 3.3.1. Technische Grundlagen ................................................................................... 13 3.3.2. Grundlagen der Datenanalyse und Normwerte ............................................... 13 3.3.3. Echokardiographische Parameter zur Charakterisierung der linksventrikulären Größe und Morphologie ............................................................................................. 14 3.3.4. Echokardiographische Parameter zur Charakterisierung der systolischen und diastolischen linksventrikulären Funktion ...................................................................14 3.3.5. Echokardiographische Parameter zur Charakterisierung der Mitralklappen-morphologie und zur Quantifizierung des Schweregrades der Mitralklappeninsuffizienz............................................................................................ 15 3.4. Echokardiographische Normwerte zur Quantifizierung einer Mitralklappeninsuffizienz............................................................................................ 18 3.5. Statistik ............................................................................................................... 19 4. Ergebnisse ............................................................................................................. 20 4.1. Allgemeine Aspekte und Patientenmerkmale ..................................................... 20 4.2. Vergleich prä- und postinterventioneller echokardiographischer Parameter ...... 24 4.2.1. Parameter zur Charakterisierung des linksventrikulären Remodelings ........... 24 4.2.2. Parameter zur Charakterisierung der systolischen und diastolischen Funktion.......................................................................................................................25 4.2.3. Parameter zur Charakterisierung der Mitralklappenmorphologie und der Mitralklappeninsuffizienz............................................................................................ 27 4.3. Vergleich prä- und postinterventioneller echokardiographischer Parameter zwischen Patienten mit Sinusrhythmus bzw. Schrittmacherstimulation und Patienten mit Vorhofflimmern ..................................................................................................... 33 4.3.1. Parameter zur Charakterisierung des linksventrikulären Remodelings sowie der systolischen und diastolischen Funktion ................................................................... 33 4.3.2. Parameter zur Charakterisierung der Mitralklappenmorphologie und der Mitralklappeninsuffizienz............................................................................................ 35 4.4. Parameter ohne Beeinflussung der Wirksamkeit des Carillon® Mitral Contour Systems ..................................................................................................................... 38 4.5. Vergleich echokardiographischer Parameter im Follow-up ................................ 40 4.5.1. Parameter zur Charakterisierung des linksventrikulären Remodelings ........... 40 4.5.2. Parameter zur Charakterisierung der systolischen und diastolischen Funktion .....................................................................................................................................42 4.5.3. Parameter zur Charakterisierung der Mitralklappenmorphologie und der Mitralklappeninsuffizienz............................................................................................ 43 [...]

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Hintergrund: Die funktionelle Mitralklappeninsuffizienz (fMI) tritt häufig sekundär bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Linksherzinsuffizienz auf. Zur Quantifizierung der fMI werden von den Leitlinien der European Association of cardiovascular Imaging (EACVI) bisher vorwiegend 2D-echokardiographische Methoden, insbesondere die 2D Proximal Isovelocity Surface Area (PISA) als Teil einer semiquantitativen Evaluation zur Schweregrad-Einteilung empfohlen. Allerdings weisen diese Verfahren aufgrund des asymmetrischen Querschnitts des Regurgitationsjets und der proximalen Konvergenz bei fMI deutliche Limitationen in der Quantifizierung auf. Der Unterscheidung einer moderaten von einer schweren fMI kommt eine entscheidende Rolle zu, weil diese Abgrenzung den Zugang zur interventionellen oder chirurgischen Therapie beschränkt. Für die 3D-echokardiographischen Methoden bestehen bislang weder Leitlinienempfehlungen noch feste Grenzwerte zur Unterscheidung von moderater und schwerer fMI. Fragestellung/Hypothese: Das Ziel der Arbeit liegt in einem umfassenden Vergleich der bestehenden 2D- und 3D-echokardiographischen Methoden zur Quantifizierung der fMI. Mithilfe dieser Daten sollen die Unterschiede der verschiedenen Verfahren herausgearbeitet, die Vorteile der 3D Methoden belegt und an der weiteren Validierung der 3D-Methoden mitgewirkt werden. Darüber hinaus sollen Grenzwerte zur Unterscheidung von moderater und schwerer fMI für die unterschiedlichen Verfahren berechnet werden. Material und Methoden: Bei allen Patienten, die für eine perkutane interventionelle Mitralklappentherapie zwischen 01.01.2015 und 31.12.2018 im Herzzentrum Dresden vorgesehen waren, wurden sukzessive 2D- und 3D-Datensätze mit und ohne Farbdoppler anhand eines standardisierten Untersuchungsablauf mittels transösophagealer Echokardiographie durch erfahrene Fachärzte akquiriert. Aus diesem Kollektiv im „Dresdner Register Perkutane Mitralklappentherapie“ wurden anhand von Ausschlusskriterien 105 Patienten mit symptomatischer fMI in die endgültige Analyse eingeschlossen. Die klinischen Charakteristika und Begleiterkrankungen der Patienten wurden erhoben und mit dem Gesamtkollektiv verglichen. Die echokardiographischen Studienparameter wurden entsprechend der Empfehlungen der EACVI bestimmt und als Mittelung aus dreifacher Messung berechnet. Die Analyse der 3D Datensätze wurde offline mit der Multiplanaren Rekonstruktionsmethode durchgeführt. Anschließend erfolgte ein Vergleich der unterschiedlichen Verfahren nach der Bland-Altman-Methode. Für die untersuchten Verfahren wurden außerdem mittels einer Receiver-Operating-Characteristic-Analyse Grenzwerte zur Unterscheidung von moderater und schwerer fMI generiert, welche auf der Einteilung des Schweregrades nach dem Grenzwert des bisherigen Standardverfahrens, der effektiven Regurgitationsfläche (EROA) nach 2D PISA von ≥ 0,2 cm², basieren. Ergebnisse: In den durchgeführten Untersuchungen konnten die 2D Methoden eine akzeptable Validität und gute Reproduzierbarkeit der Messungen belegen. Allerdings wiesen sowohl die EROA 2D PISA als auch die biplanen Vena Contracta Weiten (VCW) eine größere Messvariabilität als die 3D-basierten Verfahren auf. Die 3D-Methoden, insbesondere die 3D hemielliptische PISA, konnten geringere Messungenauigkeiten aufgrund einer besseren Approximation der asymmetrischen Regurgitationsfläche als die 2D-Verfahren belegen. Die 3D VCA konnte durch die direkte Messung in der planimetrischen Aufsicht bei asymmetrischem Querschnitt der Regurgitationsfläche bei fMI valide und reproduzierbare Werte erreichen, die sich auch beim Vorliegen exzentrischer oder multipler Regurgitationsjets stabil zeigten. Für die 3D VCA konnte ein Grenzwert von 0,42 cm² zur Unterscheidung einer moderaten von einer schweren fMI generiert werden. Mittels eines direkten Vergleichs der beiden anatomischen Regurgitationsflächen (AROA) konnte erstmals gezeigt werden, dass beide Approximationen der AROA trotz Bestimmung aus unterschiedlichen Bilddatensätzen analoge Werte messen. Dabei besitzen beide AROA-Verfahren eine sehr gute Validität und eine geringe Messabweichung insbesondere für große Beträge der Regurgitationsfläche. Außerdem konnte ein Grenzwert von 0,21 cm² für beide AROAs zur Unterscheidung von moderater und schwerer fMI vorgeschlagen werden. Schlussfolgerungen: Die 2D-echokardiographischen Verfahren zeichnen sich durch eine unkomplizierte, ubiquitär verfügbare Bestimmbarkeit und eine große Anzahl an beschreibenden Studien aus. Die größere Messvariabilität der 2D Methoden besteht aufgrund der suboptimalen geometrischen Näherung mittels der hemisphärischen (2D PISA) oder elliptischen (VCW) Approximation. Die 3D-Verfahren hingegen weisen eine durchweg höhere Messgenauigkeit als die 2D Methoden auf. Am Beispiel der hemielliptischen 3D PISA-Methode zeigt sich, dass mittels einer verbesserten, aber auch aufwendigeren Approximation der asymmetrischen Form der proximalen Konvergenz eine höhere Messgenauigkeit erreicht werden kann. Im Rahmen von Studien wurde mittels (semi-)automatischer Software eine weniger benutzerabhängige Messung der 3D PISA entwickelt. Momentan stellt die 3D VCA aufgrund der exzellenten Reproduzierbarkeit sowie der validen Messung der Regurgitationsfläche die robusteste Methode zur Quantifizierung der fMI dar. Die 3D VCA weist die geringste Unterschätzung der Regurgitationsfläche im Vergleich zu unabhängigen Vergleichsmethoden (MRT; quantitativer Doppler) auf. Darüber hinaus überzeugt der im Rahmen dieser Studie kalkulierte Grenzwert zur Schweregrad-Einteilung der fMI nach 3D VCA mit einer sehr hohen Reliabilität und kann somit bei vergleichbaren Werten wie in früheren Studien zur Bestätigung eines Grenzwerts für die 3D VCA beitragen. Die AROA ist durch die planimetrische Bestimmung der Regurgitationsfläche unabhängig von geometrischen Annahmen und ist somit weniger anfällig für Fluss-bedingte Phänomene. In dieser Arbeit konnte erstmals die universelle und reproduzierbare Bestimmbarkeit der AROA anhand unterschiedlicher Bilddatensätze belegt werden. Bei bisher geringer Datenlage stellt die AROA eine vielversprechende Methode zur Quantifizierung der schweren fMI dar, die noch in weiteren Studien validiert werden muss. In Zukunft wären eine Integration der im Rahmen dieser Arbeit und diverser weiterer Studien belegten 3D-Verfahren in die Schweregrad-Einteilung bei fMI sinnvoll. Es wird deswegen eine zweistufige Beurteilung als Screening mittels 2D PISA und biplaner VCW im TTE und anschließend eine Bestimmung der 3D VCA zusammen mit bereits etablierten Parametern (retrograder Pulmonalvenenfluss; Regurgitationsfraktion) im TEE zur semiquantitativen Schweregrad-Einschätzung vorgeschlagen. Die 3D-echokardiographischen Methoden stellen eine Weiterentwicklung mit Zugewinn an Validität und Messgenauigkeit im Vergleich zu den bestehenden 2D-echokardiographischen Verfahren dar.:Danksagung 3 Inhaltsverzeichnis 4 Tabellenverzeichnis 6 Abbildungsverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 10 1. Einleitung 12 1.1 Epidemiologie der Mitralklappeninsuffizienz 12 1.2 Morphologie und Anatomie der Mitralklappe 12 1.3 Ätiologie und Verlaufsformen der MI 12 1.4 Pathophysiologie der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz 13 1.4.1 Ischämische Kardiomyopathie (ICM) 14 1.4.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie (nICM) 15 1.4.3 Isolierte linksatriale Dilatation bei Vorhofflimmern 16 1.5 Hämodynamische Auswirkungen bei ausgeprägter MI 16 1.6 Klinik der symptomatischen MI 17 1.7 Diagnostik der MI 18 1.7.1 Echokardiographische Beurteilung bei fMI 18 1.7.2 Echokardiographische Quantifizierung der fMI 20 1.7.3 Magnet-Resonanz-Tomographie zur Quantifizierung der MI 25 1.8 Prognose bei fMI 26 1.9 Therapie der fMI 27 1.9.1 Chirurgische Therapieverfahren 27 1.9.2 Perkutane, interventionelle Therapieverfahren 30 1.10 Ziele der Arbeit 33 2. Material und Methoden 34 2.1 Studiendesign und Datenakquisition 34 2.2 Parameter der Patientencharakteristika und Vergleichsgruppe 36 2.3 Echokardiographische Methodik 37 2.3.1 Technische Voraussetzungen der Echokardiographie 37 2.3.2 Echokardiographische Bildakquisition 37 2.3.3 Analyse 3D-Zoom-Datensatz für fMI-Ätiologie & AROA nach Morphe 37 2.3.3 Analyse 2D-Doppler-Datensätze mit PISA- und VCW-Verfahren 39 2.3.4 Analyse 3D-Doppler-Datensätze mit PISA-Methoden 41 2.3.5 Analyse 3D-Doppler-Datensätze mit VCW, VCA & AROA ohne Farbe 43 2.3.6 Analyse 2D-&3D-Datensätze linksventrikuläre Volumina und Funktion 46 2.4 Statistische Methoden und Analysen 47 3. Ergebnisse 51 3.1 Charakteristika des Patientenkollektivs 51 3.2 Deskriptive Statistik der echokardiographischen Methoden 55 3.2.1 Regurgitationsflächen 57 3.2.2 Regurgitationsvolumina 60 3.3 Vergleich der Zusammenhänge der Methoden anhand von Korrelationen 62 3.3.1 Regurgitationsflächen 62 3.3.2 Regurgitationsvolumina 67 3.4 Vergleich echokardiographischer Methoden mittels Bland Altman-Verfahren 69 3.4.1 Regurgitationsflächen 71 3.4.2 Regurgitationsvolumina 81 3.5 Graduierung fMI mittels ROC-Analyse anhand Schweregrad nach 2D PISA 84 3.5.1 Regurgitationsflächen 85 3.5.2 Regurgitationsvolumina 88 4. Diskussion 90 4.1 Charakteristika des Patientenkollektivs 90 4.2 2D-Methoden 95 4.2.1 2D PISA 95 4.2.2 2D VCW und 3D VCW 97 4.2.3 Biplane 2D VCA und biplane 3D VCA 99 4.3 3D-Methoden 101 4.3.1 3D PISA-Methoden 102 4.3.2 3D VCA-Methode 108 4.3.3 AROA-Methoden 113 4.4 Limitationen 118 4.4.1 Limitationen der Bilderfassung 118 4.4.2 Messfaktoren 120 4.4.3 Doppler-bedingte Faktoren 121 4.4.4 Spezielle Charakteristika der fMI 122 4.4.5 Systematische Einschränkungen 123 4.5 Zusammenfassung 124 4.6 Summary 127 Anhang 130 Literaturverzeichnis 133 / Background: Functional mitral valve regurgitation (fMR) secondarily occurs in patients with advanced stages of ischemic or dilated cardiomyopathy. Quantification of fMR is mainly conducted by echocardiography. The guidelines of the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) recommend 2D echocardiographic methods, especially the 2D Proximal Isovelocity Surface Area (PISA) for the quantification of fMR. However, due to the asymmetric cross section of both the regurgitation jet and the proximal convergence in fMR, these methods exhibit clear limitations in quantification. The discrimination between moderate and severe fMR poses an important distinction, because severe symptomatic fMR represents an indication for interventional or surgical therapy. For 3D echocardiographic methods, there are neither recommended guidelines nor fixed thresholds for differentiating moderate from high-grade fMR. Aim and objectives: The purpose of this thesis is a comprehensive comparison of the existing 2D and 3D echocardiographic methods for the quantification of fMR. Based on this data, the aim was to describe the differences between several methods, to prove the advantages of the 3D methods and to contribute to the further validation of the 3D methods. In addition, it was intended to calculate threshold values for the different methods to differentiate between moderate and severe fMR. Material and methods: In all patients scheduled for percutaneous interventional mitral valve therapy at the Dresden Heart Center between January 1, 2015 and December 31, 2018, successive 2D and 3D data sets with and without color Doppler were acquired by experienced specialists using a standardized examination procedure based on transthoracic (TTE) and transesophageal echocardiography (TEE). From this collective in the 'Dresden Register Percutaneous Mitral Valve Therapy' 105 patients with symptomatic fMR were included in the final analysis based on exclusion criteria. The clinical characteristics and concomitant diseases of the patients were assessed and compared to the overall collective. The echocardiographic study parameters were determined according to the recommendations of the EACVI and calculated as an average of three repeated measurements. The analysis of the 3D data sets was performed offline using the Multiplanar Reconstruction Method. Subsequently, we performed the comparison of the different procedures using the Bland-Altman method. Furthermore, threshold values for the differentiation of moderate and severe fMR were generated for the investigated methods according to the preexisting limit value of the previous standard method of effective regurgitation area (EROA) according to 2D PISA from ≥ 0.2 cm² by means of a Receiver Operating Characteristic (ROC). Results: In the presented investigations the 2D PISA method convinced with a good temporal resolution of the data sets and prove stable measured values. However, the EROA 2D PISA showed the greatest measurement variability of all methods, which was attributed to a suboptimal geometric approximation of the asymmetric proximal convergence using a hemispherical model. Despite this limitation, the EROA 2D PISA was utilized as a reference method, since this procedure has been investigated in numerous studies analogous to our measurement methodology and is recommended by the EACVI guidelines for distinguishing moderate and severe fMR. The 2D and 3D Vena Contracta Width (VCW) also demonstrated moderate validity and reproducibility, especially as an average from determination in 2 planes (biplane VCW). Moreover, the vena contracta methods showed stable measurements even with eccentric jets. The 3D methods, on the other hand, substantiated lower measurement inaccuracies due to a better approximation of the asymmetric regurgitation surface than the 2D methods. The 3D PISA methods showed the lowest absolute measurement variability of all methods. Despite good results in previous studies, the 3D hemielliptic PISA exhibited the strongest mean deviation compared to the other methods. The 3D VCA was able to achieve valid and reproducible values in particular by direct measurement in planimetric top view with asymmetrical cross section of the regurgitation surface at fMR. Therefore, the 3D VCA could account for stable results even in the presence of eccentric or multiple regurgitation jets. For the 3D VCA a threshold value of 0.42 cm² was generated to distinguish a moderate from a severe fMR. With this data it was proven for the first time that the anatomical regurgitation area (AROA) produces analogous values by determination from different image data sets. The method shows a very good validity with low measurement error. In addition, a limit value of 0.21 cm² for AROA was proposed to distinguish between moderate and severe fMR. Conclusion: Despite a wide range of echocardiographic methods, the EACVI guidelines mainly recommend 2D echocardiographic procedures as part of a semi-quantitative evaluation for classification of severity for fMR. The 2D methods are characterized as uncomplicated, ubiquitously available technology, and many descriptive studies exist. However, they show an underestimation of the regurgitation area and larger measurement inaccuracy than the 3D methods probably due to suboptimal geometric approximations of the asymmetric shape of regurgitation area and proximal convergence. The 3D PISA with improved, but complex approximation of the surface of proximal convergence nevertheless performs an indirect determination of the regurgitation surface, which is more susceptible to flow-related interference in acquisition and measurement. However, some former studies presented approaches to enable a less user-dependent measurement of the 3D PISA using (semi-)automatic software. In previous studies, the 3D VCA was able to demonstrate the smallest underestimation of the regurgitation area compared to independent comparison methods such as MRI or thermodilution. At present, the 3D VCA is the most robust method for quantifying fMR due to its excellent reproducibility and valid measurement of the regurgitation area despite demanding determination. The threshold value for the severity classification of fMR according to 3D VCA, determined by this study, is in a comparable range to values from previous studies and can therefore possibly contribute to confirm a general threshold value for the 3D VCA. Due to the planimetric determination of the regurgitation area, AROA does not require geometric assumptions and is less susceptible to flow-related impact. However, AROA is strongly dependent on the image quality of the data sets and shows a higher measurement inaccuracy for small amounts of the regurgitation area. With little data available so far, AROA represents a promising method for quantifying severe fMR, which still needs to be validated in further studies. In the future, it would be desirable to integrate the 3D methods substantiated in this work and in numerous studies into the severity classification of fMR. There could be a two-tiered assessment, screening by 2D PISA and biplanar VCW in the TTE and then a determination of the 3D VCA together with already established parameters (retrograde pulmonary venous flow; regurgitation fraction) in the TEE for semi-quantitative severity assessment. The 3D echocardiographic methods represent a further development with increased validity and measurement accuracy compared to the existing 2D echocardiographic methods.:Danksagung 3 Inhaltsverzeichnis 4 Tabellenverzeichnis 6 Abbildungsverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 10 1. Einleitung 12 1.1 Epidemiologie der Mitralklappeninsuffizienz 12 1.2 Morphologie und Anatomie der Mitralklappe 12 1.3 Ätiologie und Verlaufsformen der MI 12 1.4 Pathophysiologie der funktionellen Mitralklappeninsuffizienz 13 1.4.1 Ischämische Kardiomyopathie (ICM) 14 1.4.2 Nicht-ischämische Kardiomyopathie (nICM) 15 1.4.3 Isolierte linksatriale Dilatation bei Vorhofflimmern 16 1.5 Hämodynamische Auswirkungen bei ausgeprägter MI 16 1.6 Klinik der symptomatischen MI 17 1.7 Diagnostik der MI 18 1.7.1 Echokardiographische Beurteilung bei fMI 18 1.7.2 Echokardiographische Quantifizierung der fMI 20 1.7.3 Magnet-Resonanz-Tomographie zur Quantifizierung der MI 25 1.8 Prognose bei fMI 26 1.9 Therapie der fMI 27 1.9.1 Chirurgische Therapieverfahren 27 1.9.2 Perkutane, interventionelle Therapieverfahren 30 1.10 Ziele der Arbeit 33 2. Material und Methoden 34 2.1 Studiendesign und Datenakquisition 34 2.2 Parameter der Patientencharakteristika und Vergleichsgruppe 36 2.3 Echokardiographische Methodik 37 2.3.1 Technische Voraussetzungen der Echokardiographie 37 2.3.2 Echokardiographische Bildakquisition 37 2.3.3 Analyse 3D-Zoom-Datensatz für fMI-Ätiologie & AROA nach Morphe 37 2.3.3 Analyse 2D-Doppler-Datensätze mit PISA- und VCW-Verfahren 39 2.3.4 Analyse 3D-Doppler-Datensätze mit PISA-Methoden 41 2.3.5 Analyse 3D-Doppler-Datensätze mit VCW, VCA & AROA ohne Farbe 43 2.3.6 Analyse 2D-&3D-Datensätze linksventrikuläre Volumina und Funktion 46 2.4 Statistische Methoden und Analysen 47 3. Ergebnisse 51 3.1 Charakteristika des Patientenkollektivs 51 3.2 Deskriptive Statistik der echokardiographischen Methoden 55 3.2.1 Regurgitationsflächen 57 3.2.2 Regurgitationsvolumina 60 3.3 Vergleich der Zusammenhänge der Methoden anhand von Korrelationen 62 3.3.1 Regurgitationsflächen 62 3.3.2 Regurgitationsvolumina 67 3.4 Vergleich echokardiographischer Methoden mittels Bland Altman-Verfahren 69 3.4.1 Regurgitationsflächen 71 3.4.2 Regurgitationsvolumina 81 3.5 Graduierung fMI mittels ROC-Analyse anhand Schweregrad nach 2D PISA 84 3.5.1 Regurgitationsflächen 85 3.5.2 Regurgitationsvolumina 88 4. Diskussion 90 4.1 Charakteristika des Patientenkollektivs 90 4.2 2D-Methoden 95 4.2.1 2D PISA 95 4.2.2 2D VCW und 3D VCW 97 4.2.3 Biplane 2D VCA und biplane 3D VCA 99 4.3 3D-Methoden 101 4.3.1 3D PISA-Methoden 102 4.3.2 3D VCA-Methode 108 4.3.3 AROA-Methoden 113 4.4 Limitationen 118 4.4.1 Limitationen der Bilderfassung 118 4.4.2 Messfaktoren 120 4.4.3 Doppler-bedingte Faktoren 121 4.4.4 Spezielle Charakteristika der fMI 122 4.4.5 Systematische Einschränkungen 123 4.5 Zusammenfassung 124 4.6 Summary 127 Anhang 130 Literaturverzeichnis 133

Die chirurgische Mitralklappenrekonstruktion (MKR) ist der konservativen Therapie bei signifikanter Mitralklappeninsuffizienz (MI) überlegen. Bisher fehlen sensitive präoperative Parameter zur Detektion latenter linksventrikulärer Funktionsstörungen. Aufgrund der pathophysiologisch bedingten Nachlastreduktion und Vorlaststeigerung bei MI bergen die konventionell verwendeten Ejektionsindices, Ejektionsfraktion (EF) und Fractional Area Change (FAC), die Gefahr der Überschätzung der effektiven Pumpfunktion des linken Ventrikels (LV). Der dopplersonographisch erhobene Tei Index gilt als ein Marker globaler myokardialer Funktion. Ziel der vorliegenden Studie war es, mit dem Tei Index (bzw. dem Myokardialen Performance Index, MPI) einen sensitiveren präoperativen Parameter zur Prädiktion der postoperativen linksventrikulären Funktion zu finden. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie 130 Patienten mit signifikanter MI am Herzzentrum Leipzig entsprechend den ASE/SCA Leitlinien vor und nach kardiopulmonaler Bypass-Operation mittels transösophagealer echokardiographischer (TEE) Bildgebung untersucht. Die Quantifizierung der MI erfolgte durch Messung der Vena contracta (VC). Die FAC wurde in der transgastrischen midpapillären kurzen Achse und die EF im midösophagealen Zwei- sowie Vier-Kammer-Blick erfasst. Die Zeitintervalle zur Berechnung des Tei Index wurden im tiefen transgastrischen und midösophagealen Vier-Kammer-Blick erfasst. Eine statistische Korrelation zwischen präoperativen Tei Index und postoperativer EF und FAC konnte zur Validierung unserer Hypothese nicht detektiert werden. Folgend kann der Tei Index nicht als Prädiktor der effektiven linksventrikulären Funktion vor MKR gewertet werden.

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Die chirurgische Mitralklappenrekonstruktion (MKR) ist der konservativen Therapie bei signifikanter Mitralklappeninsuffizienz (MI) überlegen. Bisher fehlen sensitive präoperative Parameter zur Detektion latenter linksventrikulärer Funktionsstörungen. Aufgrund der pathophysiologisch bedingten Nachlastreduktion und Vorlaststeigerung bei MI bergen die konventionell verwendeten Ejektionsindices, Ejektionsfraktion (EF) und Fractional Area Change (FAC), die Gefahr der Überschätzung der effektiven Pumpfunktion des linken Ventrikels (LV). Der dopplersonographisch erhobene Tei Index gilt als ein Marker globaler myokardialer Funktion. Ziel der vorliegenden Studie war es, mit dem Tei Index (bzw. dem Myokardialen Performance Index, MPI) einen sensitiveren präoperativen Parameter zur Prädiktion der postoperativen linksventrikulären Funktion zu finden. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie 130 Patienten mit signifikanter MI am Herzzentrum Leipzig entsprechend den ASE/SCA Leitlinien vor und nach kardiopulmonaler Bypass-Operation mittels transösophagealer echokardiographischer (TEE) Bildgebung untersucht. Die Quantifizierung der MI erfolgte durch Messung der Vena contracta (VC). Die FAC wurde in der transgastrischen midpapillären kurzen Achse und die EF im midösophagealen Zwei- sowie Vier-Kammer-Blick erfasst. Die Zeitintervalle zur Berechnung des Tei Index wurden im tiefen transgastrischen und midösophagealen Vier-Kammer-Blick erfasst. Eine statistische Korrelation zwischen präoperativen Tei Index und postoperativer EF und FAC konnte zur Validierung unserer Hypothese nicht detektiert werden. Folgend kann der Tei Index nicht als Prädiktor der effektiven linksventrikulären Funktion vor MKR gewertet werden.