Mucopolysaccharidosis I (MPS I) is a rare, recessively inherited, lysosomal storage disorder caused by deficiency on the enzyme α-L-iduronidase. This defect results in accumulation of heparan and dermatan sulfate in different tissues and organs due to a deficiency in the catabolism of glycosaminoglycans. The overall incidence of MPS I is 0.99-1.99/100.000 live births. There are three clinical presentations: Hurler (severe), Hurler Scheie (mild) and Scheie (mild). We report the case of a 10-years-old male patient diagnosed with Hurler syndrome, the severe presentation, 5 years ago by enzyme α-L-iduronidase activity measurement in leukocytes; with a history of recurrent respiratory infections, umbilical hernia, corneal opacity, coarse facial features, macroglossia, hearing loss, stiffness of joints, cardiac compromise, claw hands, mental retardation and stunted growth. After enzyme replacement therapy the patient has shown improvement of visceral symptoms, but the neurological damage continuous in progress. Key words: mucopolysaccharidosis, Hurler syndrome, MPS 1, Hurler, genetic disorder, enzymatic replacement therapy, ERT. / Revisión por pares

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

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<p>Det var när Lucas Knies var dryga året som han fick sin diagnos – han lider av en svår ämnesomsättningssjukdom som bara fyra personer till i Sverige har. Sjukdomen är ärftlig och tillhör sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser, MPS-sjukdomar. Läkarna har tidigare stått handfallna men forskningen har gått framåt och behandling för dessa sjukdomar håller på att utvecklas. De familjer som får beskedet att deras barn är svårt sjukt vill ofta ha kontakt med andra människor som befinner sig i samma situation. Informationsbehovet är stort och i juli 2005 startade MPS-föreningen för alla MPS-sjuka och deras familjer.</p>

Det var när Lucas Knies var dryga året som han fick sin diagnos – han lider av en svår ämnesomsättningssjukdom som bara fyra personer till i Sverige har. Sjukdomen är ärftlig och tillhör sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser, MPS-sjukdomar. Läkarna har tidigare stått handfallna men forskningen har gått framåt och behandling för dessa sjukdomar håller på att utvecklas. De familjer som får beskedet att deras barn är svårt sjukt vill ofta ha kontakt med andra människor som befinner sig i samma situation. Informationsbehovet är stort och i juli 2005 startade MPS-föreningen för alla MPS-sjuka och deras familjer.