Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Anexo III. Fotografias de pacientes. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-04-17T16:47:52Z No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-05-09T14:10:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-09T14:10:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_BárbaraMerfortFerreira_PARCIAL.pdf: 1692315 bytes, checksum: 5280e8d67e4d68cb26cb0e19f276dfc4 (MD5) Previous issue date: 2018-05-09 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / A síndrome de Robinow é um distúrbio esquelético raro em que as variantes patogênicas conhecidas estão associadas a genes participantes da via de sinalização Wnt, não-canônica, incluindo ROR2, WNT5A, DVL1 e DVL3. No entanto, grande parte dos casos clinicamente diagnosticados com esta síndrome permanecem sem uma solução molecular. No presente estudos realizamos um screaning para mutações nos exons 14 e 15 dos genes DVL1 e DVL3, por sequenciamento Sanger, em 11 pacientes diagnosticados com síndrome de Robinow autossômica dominate (DRS), dentre os quais um paciente apresentou mutação em DVL3 e outros 4 apresentaram mutação em DVL1. Nos 6 pacientes em que não foram observadas mutações em DVL1 ou DVL3 foi realizado sequenciamento completo de exoma (WES), no intuito de revelar novas variantes envolvidas. Foram então identificadas duas mutações em heterozigose no gene WNT5A em outros dois pacientes do nosso estudo. O sequenciamento completo de exoma (WES) também revelou uma variante patogênica no gene FZD2 em dois membros afetados da mesma família. O gene FZD2 não havia sido previamente relacionado a síndrome de Robinow na literatura, entretanto já havia sido indicado a estar envolvido em fenótipos Robinow-like. Dois casos permanecem sem uma etiologia molecular definida. Esses dados revelam que parálogos específicos de genes podem sugerir importantes dominios protéicos que estão envolvidos no desenvolvimento embrionário e ainda apoiam a hipótese de que a síndrome de Robinow resulta da perturbação da via Wnt/PCP. Nossos achados demonstram a utilidade de estudos genômicos de doenças raras para esclarecer os eventos envolvidos no desenvolvimento humano complexo e contribuem para a melhor caracterização da síndrome de Robinow. / Robinow syndrome is a rare skeletal disorder in which known pathogenic variants reside in genes for noncanonical Wnt signaling including ROR2, WNT5A, DVL1 and DVL3. However, a large part of clinically diagnosed cases remain molecularly unsolved. In the present study we performed a screening for mutations in DVL1 and DVL3, by Sanger sequencing, in 11 patients diagnosed with autosomal dominant Robinow syndrome. Of this cohort, one patient presented mutation in DVL3 gene and another 4 patients presented mutation in DVL1. In patients in whom no mutations in DVL1 or DVL3 were observed, we performed complete exome sequencing (WES) that revealed heterozygous mutations in the WNT5A gene in two patients and one pathogenic variant in the FZD2 gene in two affected members of the same family. FZD2 had not been previously related to Robinow's syndrome, however it had already been indicated to be involved in Robinow-like phenotypes. These data reveal specific gene paralogs, suggest relevant protein domains involved, and further support the hypothesis that Robinow syndrome results from perturbation of the Wnt/PCP pathway. Our findings demonstrate the utility of rare disease genomic studies to illuminate complex human developmental pathways and contribute to a better characterization of the Robinow syndrome.

Submitted by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2018-01-18T12:47:36Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) IACINETE CRUZ.pdf: 1225738 bytes, checksum: a273218629d7c4fe0b7b4833801d177a (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2018-01-18T12:47:46Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) IACINETE CRUZ.pdf: 1225738 bytes, checksum: a273218629d7c4fe0b7b4833801d177a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-18T12:47:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) IACINETE CRUZ.pdf: 1225738 bytes, checksum: a273218629d7c4fe0b7b4833801d177a (MD5) Previous issue date: 2016 / Distrito Sanitário Especial Indígena do Alto Rio Negro / O modo como uma informação sobre medicamentos é comunicada produz efeitos de configuração que podem impactar na saúde tanto no âmbito do indivíduo como no coletivo. Pacientes com doenças raras são mais vulneráveis uma vez que as informações sobre a doença e o tratamento são mais limitadas. Portanto, efeitos de configuração podem ser ainda mais relevante na percepção de risco de pacientes com doenças raras em razão da escassez de informações. Esta pesquisa analisa a presença de efeitos de configuração na comunicação de risco sobre medicamentos em websites de associações de pacientes com doenças raras no Brasil. Os resultados obtidos foram posteriormente discutidos a partir da perspectiva da bioética principialista. Foram observados websites de associações brasileiras de pacientes para 44 doenças raras selecionadas, em fevereiro e março de 2016. Os conteúdos sobre tratamento medicamentoso foram selecionados como corpus desta pesquisa. Foram definidos os marcadores linguísticos e as unidades de contexto para pautar a análise da configuração de risco. Foram identificadas 76 associações brasileiras de pacientes com doenças raras diretamente relacionadas a 33 diferentes doenças. Foi identificado efeito de configuração da informação sobre tratamento medicamentoso em 16 destas, na seguinte dimensão: 12,5% do tipo risco relativo, 6,2% do tipo de ganho, 12,5% do tipo de perda, 18,8% do tipo positivo, 25,0% do tipo representação numérica e 56,3% do tipo representação verbal. Esta distribuição indica ser mais comum o uso de efeitos de configuração persuasivos do que informativos. Posterior análise bioética sugere que os princípios prima facie de respeito à autonomia, beneficência, não-maleficência e justiça são desafiados. Conclui-se haver a necessidade, tanto técnica quanto ética, de melhorar a comunicação de risco atrelado ao uso de medicamentos em websites de associações brasileiras de pacientes com doenças raras / The way information about medicines is communicated produces framings effects that may impact the health of individuals as well as public health. Patients with rare diseases are increasingly more vulnerable given that information about disease and pharmacological treatment is more limited. Therefore, framing effects may be even more important in risk perception of patients with rare diseases due to the scarcity of information. This study analyzes the presence of framing effects in drug risk communication on websites of associations of patients with rare diseases in Brazil. Those results are further discussed through a principlist lens. We evaluated websites of Brazilian associations of patients with 44 rare diseases, between February and March 2016. Contents about pharmacological treatment were selected as the research corpus. Linguistic markers and content units were defined to guide framing effect analysis. We identified 76 Brazilian associations of patients with rare diseases directly related to thirty-three different diseases. Framing effects were observed in websites relative to sixteen of these rare diseases, in the following types: 12.5% relative risk, 6.2% gain framing, 12.5% loss framing, 18.8% positive framing, 25.0% numerical presentation, and 56.3% verbal presentation. This distribution indicates that persuasive framing effects are more common than informative framing effects. Further bioethical analysis suggests that the prima facie principles of respect for autonomy, beneficence, non-maleficence, and justice are challenged. We conclude that there is both a technical and an ethical need to improve drug risk communication in websites of Brazilian associations of patients with rare diseases

Fumarato hidratases ou fumarases (FH) catalisam a reação estereoespecífica reversível de hidratação do fumarato em L-malato. Essas enzimas se apresentam em todas as classes de organismos, desde procariotos a eucariotos, e podem ser encontradas nas formas mitocondrial e citosólica. A enzima tem papel importante na produção de energia pois participa do ciclo do ácido cítrico, na resposta ao dano do DNA e como supressor tumoral. A fumarase humana (HsFH), que pertence à classe II, é codificada pelo gene 1q42.1, possui 467 aminoácidos em cada monômero com peso molecular de 50,2 kDa cada. Estudos associaram mutações no gene da FH com diversas doenças humanas como acidúria fumárica, leiomiomatoses de útero e pele (MCUL), que quando associadas com um agressivo carcinoma múltiplo de células é conhecido como leiomiomatose hereditária e câncer renal (HLRCC). Apesar da grande importância da fumarase humana no metabolismo energético, ainda há pouca informação em relação ao mecanismo catalítico adotado pela enzima e o efeito estrutural e cinético causado pelas mutações envolvidas com essas doenças. Diante disso, nosso trabalho utilizou uma abordagem híbrida que envolve a caracterização biofísica, bioquímica e estrutural da enzima HsFH, e seus mutantes: N107THsFH, H180RHsFH, Q185RHsFH, K230RHsFH, G282VHsFH, E362QHsFH, S365GHsFH e N373DHsFH, identificados em pacientes. Estudos cinéticos foram realizados em sete diferentes pHs e, pela primeira vez para fumarases, o ensaio foi realizado com os dois substratos presentes na mesma mistura reacional, confirmando a contribuição da reação reversa para a velocidade global da enzima. De acordo com os estudos de termoflúor a proteína é estabilizada em pHs alcalinos e através da ligação de compostos no sítio ativo. A estrutura da enzima HsFH nativa foi resolvida a 1,8 Å e identificou a presença de moléculas de HEPES complexadas na região C-terminal da enzima. Os estudos cinéticos demonstraram um aumento da eficiência catalítica na presença do HEPES, sugerindo um possível papel alostérico de seu sítio de ligação para a atividade catalítica. Foram determinadas as estruturas para os mutantes N107THsFH, H180RHsFH, Q185RHsFH, K230RHsFH, E362QHsFH, S365GHsFH e N373DHsFH. As mutações Q185R, E362Q, S365G e N373D foram identificadas no sítio ativo afetando diretamente a capacidade da proteína em ligar os substratos, enquanto que a mutação H180R foi localizada no sítio B, que conduz os substratos e produtos para dentro e fora do sítio ativo. Já a mutação K230R está localizada no domínio central, mas os resultados de termoflúor demonstram um efeito direto na capacidade da enzima em acomodar o substrato. A mutação N107T, localizada longe do sítio ativo foi a única que permaneceu ativa e teve seus parâmetros cinéticos residuais determinados. O presente trabalho contribui para o entendimento das bases estruturais que correlacionam mutações na HsFH, deficiência enzimática e patologia. / Fumarate hydratases or fumarases (FH) catalyze the reversible stereospecific hydration of fumarate to L-malate. They are present in all classes of organisms, from prokaryotes to eukaryotes, and can be found in the mitochondrial and cytosolic forms. The enzyme has an important role in energy production as part of the well-known Citric Acid Cycle, in DNA damage response and as tumor suppressor. Human fumarase (HsFH) belongs to class II and is encoded by 1q42.1 gene. HsFH is tetrameric and has 467 amino acids per monomer, with predicted molecular weight of 50.2 kDa. Several studies associated FH gene mutations with some human diseases such as fumaric aciduria, multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (MCUL), which when associated with an aggressive form of multiple cell carcinoma is known as hereditary leiomyomatosis and renal cancer (HLRCC) syndrome. Although the major role of HsFH in energetic metabolism, there are still little structural and kinetic information about the mutants involved in these diseases. Thus, this study aims, through a hybrid approach, composed by biophysics, biochemical and structural characterization of mutants N107THsFH, H180RHsFH, Q185RHsFH, K230RHsFH, G282VHsFH, E362QHsFH, S365GHsFH and N373DHsFH identified from patients. Steady-state kinetics studies were performed in seven different pHs and, for the first time, the contribution of both substrates was analyzed simultaneously in a single kinetic assay and allowed to quantify the contribution of the reverse reaction for kinetics. According to thermofluor studies, structural stability can be achieved at alkaline pHs and suggests that ligand binding can modulate the protein stability. HsFH crystal structure was solved at 1.8 Å resolution and identified HEPES molecules complexed with the enzyme C-terminal region. Kinetics studies with HEPES showed an increase of the catalytic efficiency and suggests that HEPES binding site might have an allosteric role. Crystal structures for the mutants N107THsFH, H180RHsFH, Q185RHsFH, K230RHsFH, E362QHsFH, S365GHsFH and N373DHsFH were determined. The mutations Q185R, E362Q, S365G and N373D were identified in the active site and affect the substrate binding capacity directly, while mutation H180R was localized in the B site, which conducts the substrates and products in and out the active site. The mutation K230R is localized in the central domain, but thermofluor results demonstrate a direct effect on the ability of the enzyme to accommodate the substrate. The N107T mutation located far from the active site was the only one that remained active and had its residual kinetic parameters determined. The present work contributes to the understanding of the structural bases that correlate mutations in HsFH, enzymatic deficiency and pathology.

INTRODUÇÃO: O acometimento de artérias ou veias tronculares periféricas por neoplasias malignas é raro. Quando o tratamento cirúrgico é realizado sendo constatado o acometimento arterial pela neoplasia, a melhor conduta é a ressecção conjunta seguida de reconstrução arterial imediata, restabelecendo o eixo vascular e evitando a isquemia de tecidos nobres com suas possíveis conseqüências. OBJETIVOS: O objetivo desse trabalho é analisar os resultados do tratamento cirúrgico de pacientes portadores de neoplasias malignas, submetidos a ressecções tumoral e vascular associadas à reconstrução vascular, avaliando principalmente a morbidade, a mortalidade e a perviedade primária relacionadas às reconstruções arteriais. MÉTODOS: Foram acompanhados os pacientes portadores de neoplasias malignas em regiões cervical, abdominal ou extremidades inferiores, operados eletivamente no período de setembro de 1997 a setembro de 2004 no Hospital do Câncer A.C.Camargo em São Paulo, submetidos à ressecções tumoral e vascular associadas à reconstrução arterial (associada ou não à reconstrução venosa de segmento venoso ressecado no mesmo feixe). O seguimento vascular foi em ambiente ambulatorial, realizando-se exame clínico vascular e exames de imagem para o acompanhamento das reconstruções. Foram analisadas: as características clínicas dos pacientes, as reconstruções vasculares, as complicações vasculares e não vasculares precoces (até 30 dias); as complicações vasculares e não vasculares tardias (após 30 dias), a perviedade primária das reconstruções arteriais e a sobrevida dos pacientes. RESULTADOS: foram operados 36 pacientes, sendo divididos em grupos de acordo com a localização das neoplasias: Cervical (14), Extremidade (13) e Abdome (9). No grupo Cervical, foram realizadas 17 reconstruções (16 arteriais e 1 venosa) nos 14 pacientes, predominantemente com a veia safena. Houve uma oclusão sintomática precoce do enxerto carotídeo com seqüelas importantes e uma oclusão sintomática tardia de enxerto carotídeo sem seqüelas (esse paciente também apresentou oclusão de enxerto arterial para o membro superior sem isquemia grave). No grupo Extremidade, foram realizadas 23 reconstruções (13 arteriais e 10 venosas) nos 13 pacientes, predominantemente com a safena. Houve uma rotura precoce de enxerto arterial femoral, tratada por meio de ligadura e evoluindo sem seqüelas. No grupo Abdome, foram realizadas 13 reconstruções (9 arteriais e 4 venosas) nos 9 pacientes, predominantemente com prótese. Uma paciente apresentou oclusão tardia sintomática de ramo do enxerto aorto-bifemoral, sendo realizado enxerto femoral cruzado, evoluindo sem seqüelas. Não houve diferença estatística entre os índices de perviedade arterial primária entre os grupos (p=0,593). Em relação às reconstruções venosas, houve cinco oclusões sintomáticas. O tempo de seguimento mediano nos grupos Cervical, Extremidade e Abdome foi respectivamente de 11,5, 25 e 18 meses, sendo significantemente menor no grupo Cervical (p=0,034). Houve duas amputações de membro não relacionados às complicações dos enxertos. Não houve óbitos no período intra-hospitalar, sendo todos decorrentes da evolução da doença neoplásica (11 do grupo Cervical, 8 do Extremidade e 3 do Abdome). CONCLUSÕES: 1. as reconstruções arteriais associadas à ressecção de tumores malignos com acometimento arterial em segmentos cervical, abdominal ou extremidades inferiores podem ser realizadas com baixos índices de morbi-mortalidade; 2. não houve diferença entre os índices de perviedade primária das reconstruções arteriais realizadas nos grupos estudados / INTRODUCTION: Arteries or peripheral truncular veins are rarely affected by malignant neoplasias. When arteries affected by neoplasia are observed during surgical treatment, the best approach is in bloc resection followed immediately by arterial reconstruction to reestablish the vascular axis and avoid ischemia of important tissues with the possible consequences. OBJECTIVES: The objectives of this study were to analyze the surgical treatment results from patients with malignant neoplasias who underwent tumor and vascular resection associated with vascular reconstruction and, in particular, to evaluate morbidity, mortality and primary patency relating to arterial reconstruction. METHODS: Patients with malignant neoplasias in the cervical, abdominal or lower extremity regions who underwent elective surgery between September 1997 and September 2004 at Hospital do Câncer A.C. Camargo, São Paulo, were followed up. These patients underwent tumor and vascular resections associated with arterial reconstruction (with or without reconstruction of the venous segment resected in the same bundle). The vascular follow-up was in an outpatient environment, through clinical vascular examination and imaging examinations to monitor the reconstructions. The patients\' clinical characteristics, vascular reconstructions, early vascular and non-vascular complications (within 30 days), late vascular and non-vascular complications (beyond 30 days), primary patency of arterial reconstructions and survival were analyzed. RESULTS: Thirty-six patients underwent surgery and were grouped according to neoplasia location: Cervical (14), Extremity (13) and Abdomen (9). In the Cervical group, 17 reconstructions were performed (16 arterial and 1 venous) in 14 patients, predominantly using the saphenous vein. There were one early symptomatic occlusion of the carotid graft with significant sequelae and one late symptomatic occlusion of the carotid graft without sequelae (this patient also presented arterial graft occlusion to the upper limb, without severe ischemia). In the Extremity group, 23 reconstructions were performed (13 arterial and 10 venous) in 13 patients, predominantly using the saphenous vein. There was one early rupture of a femoral arterial graft, with treatment by means of ligature and evolution without sequelae. In the Abdomen group, 13 reconstructions were performed (9 arterial and 4 venous) in 9 patients, predominantly using a prosthesis. One patient presented a late symptomatic occlusion in a branch of the aortobifemoral graft, for which a femoral crossover graft was performed, which evolved without sequelae. There was no statistical difference in primary arterial patency rates between the groups (p=0,593). Five symptomatic occlusions relating to venous reconstructions occurred. The median follow-up for the Cervical, Extremity and Abdomen groups were 11,5, 25 and 18 months, respectively: significantly shorter in the Cervical group (p=0,034). There were two limb amputations, unrelated to graft complications. There were no deaths while in hospital. Deaths occurred only as a result of neoplastic disease evolution (11 Cervical, 8 Extremity and 3 Abdomen patients). CONCLUSIONS: 1. arterial reconstructions associated with resection of malignant tumors affecting arteries in the cervical, abdominal or lower extremity segments can be performed with low morbidity-mortality rates; 2. there is no difference between primary patency rates of the arterial reconstructions performed, regarding the groups studied

INTRODUÇÃO: O acometimento de artérias ou veias tronculares periféricas por neoplasias malignas é raro. Quando o tratamento cirúrgico é realizado sendo constatado o acometimento arterial pela neoplasia, a melhor conduta é a ressecção conjunta seguida de reconstrução arterial imediata, restabelecendo o eixo vascular e evitando a isquemia de tecidos nobres com suas possíveis conseqüências. OBJETIVOS: O objetivo desse trabalho é analisar os resultados do tratamento cirúrgico de pacientes portadores de neoplasias malignas, submetidos a ressecções tumoral e vascular associadas à reconstrução vascular, avaliando principalmente a morbidade, a mortalidade e a perviedade primária relacionadas às reconstruções arteriais. MÉTODOS: Foram acompanhados os pacientes portadores de neoplasias malignas em regiões cervical, abdominal ou extremidades inferiores, operados eletivamente no período de setembro de 1997 a setembro de 2004 no Hospital do Câncer A.C.Camargo em São Paulo, submetidos à ressecções tumoral e vascular associadas à reconstrução arterial (associada ou não à reconstrução venosa de segmento venoso ressecado no mesmo feixe). O seguimento vascular foi em ambiente ambulatorial, realizando-se exame clínico vascular e exames de imagem para o acompanhamento das reconstruções. Foram analisadas: as características clínicas dos pacientes, as reconstruções vasculares, as complicações vasculares e não vasculares precoces (até 30 dias); as complicações vasculares e não vasculares tardias (após 30 dias), a perviedade primária das reconstruções arteriais e a sobrevida dos pacientes. RESULTADOS: foram operados 36 pacientes, sendo divididos em grupos de acordo com a localização das neoplasias: Cervical (14), Extremidade (13) e Abdome (9). No grupo Cervical, foram realizadas 17 reconstruções (16 arteriais e 1 venosa) nos 14 pacientes, predominantemente com a veia safena. Houve uma oclusão sintomática precoce do enxerto carotídeo com seqüelas importantes e uma oclusão sintomática tardia de enxerto carotídeo sem seqüelas (esse paciente também apresentou oclusão de enxerto arterial para o membro superior sem isquemia grave). No grupo Extremidade, foram realizadas 23 reconstruções (13 arteriais e 10 venosas) nos 13 pacientes, predominantemente com a safena. Houve uma rotura precoce de enxerto arterial femoral, tratada por meio de ligadura e evoluindo sem seqüelas. No grupo Abdome, foram realizadas 13 reconstruções (9 arteriais e 4 venosas) nos 9 pacientes, predominantemente com prótese. Uma paciente apresentou oclusão tardia sintomática de ramo do enxerto aorto-bifemoral, sendo realizado enxerto femoral cruzado, evoluindo sem seqüelas. Não houve diferença estatística entre os índices de perviedade arterial primária entre os grupos (p=0,593). Em relação às reconstruções venosas, houve cinco oclusões sintomáticas. O tempo de seguimento mediano nos grupos Cervical, Extremidade e Abdome foi respectivamente de 11,5, 25 e 18 meses, sendo significantemente menor no grupo Cervical (p=0,034). Houve duas amputações de membro não relacionados às complicações dos enxertos. Não houve óbitos no período intra-hospitalar, sendo todos decorrentes da evolução da doença neoplásica (11 do grupo Cervical, 8 do Extremidade e 3 do Abdome). CONCLUSÕES: 1. as reconstruções arteriais associadas à ressecção de tumores malignos com acometimento arterial em segmentos cervical, abdominal ou extremidades inferiores podem ser realizadas com baixos índices de morbi-mortalidade; 2. não houve diferença entre os índices de perviedade primária das reconstruções arteriais realizadas nos grupos estudados / INTRODUCTION: Arteries or peripheral truncular veins are rarely affected by malignant neoplasias. When arteries affected by neoplasia are observed during surgical treatment, the best approach is in bloc resection followed immediately by arterial reconstruction to reestablish the vascular axis and avoid ischemia of important tissues with the possible consequences. OBJECTIVES: The objectives of this study were to analyze the surgical treatment results from patients with malignant neoplasias who underwent tumor and vascular resection associated with vascular reconstruction and, in particular, to evaluate morbidity, mortality and primary patency relating to arterial reconstruction. METHODS: Patients with malignant neoplasias in the cervical, abdominal or lower extremity regions who underwent elective surgery between September 1997 and September 2004 at Hospital do Câncer A.C. Camargo, São Paulo, were followed up. These patients underwent tumor and vascular resections associated with arterial reconstruction (with or without reconstruction of the venous segment resected in the same bundle). The vascular follow-up was in an outpatient environment, through clinical vascular examination and imaging examinations to monitor the reconstructions. The patients\' clinical characteristics, vascular reconstructions, early vascular and non-vascular complications (within 30 days), late vascular and non-vascular complications (beyond 30 days), primary patency of arterial reconstructions and survival were analyzed. RESULTS: Thirty-six patients underwent surgery and were grouped according to neoplasia location: Cervical (14), Extremity (13) and Abdomen (9). In the Cervical group, 17 reconstructions were performed (16 arterial and 1 venous) in 14 patients, predominantly using the saphenous vein. There were one early symptomatic occlusion of the carotid graft with significant sequelae and one late symptomatic occlusion of the carotid graft without sequelae (this patient also presented arterial graft occlusion to the upper limb, without severe ischemia). In the Extremity group, 23 reconstructions were performed (13 arterial and 10 venous) in 13 patients, predominantly using the saphenous vein. There was one early rupture of a femoral arterial graft, with treatment by means of ligature and evolution without sequelae. In the Abdomen group, 13 reconstructions were performed (9 arterial and 4 venous) in 9 patients, predominantly using a prosthesis. One patient presented a late symptomatic occlusion in a branch of the aortobifemoral graft, for which a femoral crossover graft was performed, which evolved without sequelae. There was no statistical difference in primary arterial patency rates between the groups (p=0,593). Five symptomatic occlusions relating to venous reconstructions occurred. The median follow-up for the Cervical, Extremity and Abdomen groups were 11,5, 25 and 18 months, respectively: significantly shorter in the Cervical group (p=0,034). There were two limb amputations, unrelated to graft complications. There were no deaths while in hospital. Deaths occurred only as a result of neoplastic disease evolution (11 Cervical, 8 Extremity and 3 Abdomen patients). CONCLUSIONS: 1. arterial reconstructions associated with resection of malignant tumors affecting arteries in the cervical, abdominal or lower extremity segments can be performed with low morbidity-mortality rates; 2. there is no difference between primary patency rates of the arterial reconstructions performed, regarding the groups studied

Made available in DSpace on 2016-04-29T13:31:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camila Claudiano Quina Pereira.pdf: 4102802 bytes, checksum: ba4ab62f6be485d3857e0d190e6ddb46 (MD5) Previous issue date: 2015-03-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this research was to understand how lay people, collectively organized, take part in the construction of knowledge about health problems affecting them. We have chosen a case study: how associations for people with rare diseases take part in the construction of the National Policy of Comprehensive Care for People with Rare Diseases in the Unified Health System (SUS). We started from the assumption that biological dimension enables new identities and expressions of citizenship, which have been reviewed with the advancement of biotechnology, like expressed in the human genome research. New socialities, based on political action and driven by hope in new treatments and medicines, have also been produced. Our hypothesis is: these collectives will organize forums when grey areas of knowledge appear or when new research horizons cease to exist. To achieve our purpose, our methodological strategy was to use multiple sources of information, such as analysis of public domain documents, interviews, participation in events and conversations with patients association s representatives. The study showed how new identities emerged by an organic design (biossocialities) and how they were rewritten in citizenship projects (biocitizenship) which claim for public policies that meet patients desires, including diagnosis, treatment and access to medicines / O objetivo desta pesquisa foi entender a participação de leigos, organizados em coletivos, na construção do conhecimento sobre os problemas de saúde que os acometem. Para isso, escolhemos como estudo de caso a participação das associações de apoio às pessoas com doenças raras na construção da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no SUS. Partimos do pressuposto de que a dimensão biológica possibilita novas identidades e expressões de cidadania, que são reconfiguradas com o avanço da biotecnologia, a exemplo do que ocorre com as pesquisas sobre o genoma humano. São também construídas novas socialidades pautadas por uma ação política, movida pela esperança de novos tratamentos e medicamentos. Nossa hipótese é que esses coletivos passem a se organizar em fóruns, quando houver zonas cinzentas de conhecimento ou quando cessarem de existir novos horizontes de pesquisa. Para cumprir com os objetivos propostos, nossa estratégia metodológica foi utilizar múltiplas fontes de informação, como análise de documentos de domínio público, realização de entrevistas, participação em eventos e diálogos com representantes de associações de pacientes. O estudo das associações de apoio às pessoas com doenças raras nos permitiu entender não só como emergem novas identidades em torno de uma concepção biológica (biossocialidades), mas também como são reconfiguradas em projetos de cidadania (biocidadania), ao reivindicarem políticas públicas para atender à demanda dos pacientes, incluindo o diagnóstico, o tratamento e o acesso aos medicamentos

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2017-06-20T12:21:13Z No. of bitstreams: 1 Ana Catarina dos Santos Holtz.pdf: 26567764 bytes, checksum: a64dbe08b35339d1978a3394c0a08985 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T12:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Catarina dos Santos Holtz.pdf: 26567764 bytes, checksum: a64dbe08b35339d1978a3394c0a08985 (MD5) Previous issue date: 2017-06-06 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The research seeks to analyze how the pharmaceutical industry builds the discourse on rare diseases and their patients. Taking the Orphan Drug Act, which guarantees benefits for medicines for such diseases, also called orphan drugs, the first chapter seeks to understand the creation of this market and to base the concepts of power, life, speech and governmentality, based on a documental and bibliographical research. The second chapter aims to reflect on the biopolitical strategies that operate in the discursive construction of the concepts of health and patient in the contemporary neoliberal scenario, while the third analyze the discourse of pharmaceutical company Novartis, the sales leader of the orphan drug segment, to understand how the laboratory establishes its institutional and commercial communication regarding rare diseases and their patients. The laboratory discourse exposes the vulnerability of the untreated patient and seeks to create a model of behavior for their rare disease patients. The theoretical foundation is formed by: Michel Foucault; Nikolas Rose; Giorgio Agamben; Didier Fassin; Peter Miller; Carlos Novas; Adriana Petryna; Paul Rabinow; Adele Clarke; Aidar Prado; Peter Pàl Pelbart; Paulo Vaz; Kátia Lerner; Paula Sibilia and Rogério da Costa / A pesquisa busca analisar de que maneira a indústria farmacêutica constrói o discurso sobre as doenças raras e os seus portadores. Tendo como ponto de partida o decreto norte-americano Orphan Drug Act, que garante benefícios para os medicamentos destinados a tais doenças, também denominados medicamentos órfãos, o primeiro capítulo procura compreender a criação deste mercado e fundamentar os conceitos de poder, vida, discurso e governamentalidade, a partir de uma pesquisa documental e bibliográfica. O segundo capítulo tem como objetivo refletir sobre as estratégias biopolíticas que operam na construção discursiva dos conceitos de saúde e paciente diante do cenário neoliberal contemporâneo, enquanto o terceiro consiste em analisar o discurso do laboratório farmacêutico Novartis, líder de vendas do segmento de medicamentos órfãos, para entender como o laboratório estabelece a sua comunicação institucional e comercial em relação às doenças raras e seus portadores. O discurso do laboratório expõe a vulnerabilidade do paciente sem tratamento e procura criar um modelo de conduta para os seus pacientes de doenças raras. A fundamentação teórica é formada por: Michel Foucault; Nikolas Rose; Giorgio Agamben; Didier Fassin; Peter Miller; Carlos Novas; Adriana Petryna; Paul Rabinow; Adele Clarke; Aidar Prado; Peter Pàl Pelbart; Paulo Vaz; Kátia Lerner; Paula Sibilia e Rogério da Costa

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.

Esta dissertação é composta por dois ensaios sobre economia da saúde. O primeiro ensaio tem como objetivo analisar o ambiente regulatório no mercado de medicamentos para doenças raras. Essas doenças são caracterizadas por afetar um pequeno número de indivíduos em uma determinada população e por serem crônicas, progressivas, degenerativas, 80% são de origem genética, 50% afetam as crianças, das quais 30% morrem antes dos 5 anos de idade. Elas representam risco de morte e um custo socioeconômico alto para o paciente e sua família. Devido à raridade, a indústria farmacêutica tem não demonstra interesse em desenvolver novos medicamentos órfãos. Apesar de individualmente raras, estima-se que o número de casos de alcançar 420 a 560 milhões de pessoas. Para a referida análise foi utilizado o modelo econômico desenvolvido por DeBrock (1985), que consiste na determinação simultânea de esforço de inovação e extensão de patentes, estabelecendo a trajetória ótima de proteção como resultado de um jogo não cooperativo entre o regulador e a empresa inovadora. Foram identificados individualmente os principais incentivos e instrumentos de regulação econômica. Eles são compostos por assistência à protocolos, procedimento centralizado de análise, reduções de taxas, o acesso de pesquisa financiado e exclusividade de mercado. Conclui-se que o instrumento regulatório mais importante foi a exclusividade de mercado, pois garante lucros extraordinários para a empresa inovadora, tornando o desenvolvimento de novas drogas tornou-se economicamente viável. No entanto, ressalta-se que todos os mecanismos tem um papel importante no sistema de incentivos e que cada um deles deve ser considerado para o desenvolvimento de políticas públicas para doenças raras. O segundo ensaio tem como objetivo medir o impacto do Diabete Melito nos rendimentos dos trabalhadores brasileiros no ano de 2008. Essa doença é caracterizada pelo elevado nível de glicose no sangue, problema que pode desencadear desencadeia má cicatrização, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, insuficiência renal, problemas de visão e amputação de membros. Dados do Ministério da Saúde indicam que, no Brasil, em 2010, havia cerca de 10 milhões de casos da doença, sendo a quarta principal causa de morte no país. Dados da WHO estimam que a prevalência da doença no Brasil é de 10,2% da população, cerca de 20 milhões de pessoas. A hipótese a ser testada é que o estado de saúde interfere nos rendimentos por meio de três mecanismos distintos: (i) na decisão de participar no mercado de trabalho, mensurado por meio de um Probit binário, (ii) na quantidade de horas trabalhadas e (iii) a produtividade por hora, ambos mensurados por meio do método de dois estágios de Heckman. Cada modelo é estimado separadamente para indivíduos com e sem doenças, sendo tomada a diferença do valor esperado de ambos para capturar o efeito contrafactual. Os resultados obtidos indicaram a existência de perdas progressivas, que incidem com maior intensidade entre a população feminina e que, no agregado, podem chegar ao valor de R$ 8.064.408.441.99 (USD 3.450.709.518,02 e EUR 2.490.436.905,56), correspondendo a cerca de 0,54% dos rendimentos totais e 0,20% do PIB do referido ano. Concluiu-se que o Diabete Melito gera perdas significativas na renda dos trabalhadores brasileiros, especialmente em relação à sua participação no mercado de trabalho. Os resultados indicam que as políticas públicas devem ser direcionadas para a prevenção da doença, uma vez que o desenvolvimento de comorbidades amplifica o efeito de perdas. Por fim, visando a manter a inter-relação entre os temas e a estabelecer a unidade do trabalho, foram abordadas na última seção as conclusões a respeito da dissertação. / This dissertation consists of two essays on health economics. The aim of the first essay is to analyze the regulatory environment for medicinal products for rare diseases. These diseases are characterized by to affect a small number of individuals in a given population and to be chronic, progressive, degenerative, 80% are genetic in origin, 50% affect children, of which 30% die before the age of 5. They represent death risk and a high socioeconomic cost to the patient and his family. Due to the rarity, pharmaceutical industry has not shown interest in developing new orphan drugs. Although individually rare, estimatives show that the number of cases to reach 420 million to 560 million people. For this analysis the economic model developed by DeBrock (1985), which consists of the simultaneous determination of innovation effort and extension of patents, establishing the optimal path protection as a result of a non-cooperative game between the regulator and the innovator was used. The main incentives and instruments of economic regulation were individually identified. They are protocols assistance, centralized analysis procedure, fee reductions, access to funded research and market exclusivity. We conclude that the most important regulatory tool was market exclusivity, because it ensures extraordinary profits for the innovator, making the development of new drugs become economically viable. However, it is noteworthy that all the mechanisms have an important role in the incentive system and that each of them should be considered for the development of public policies for rare diseases. The second essay aims to measure the impact of diabetes mellitus on the income of Brazilian workers in 2008. The main disease characteristic is high blood glucose, a problem that can trigger scarring troubles, heart attack, stroke, failure kidney, vision problems and limbs amputation. Ministry of Health data indicate that, in Brazil, in 2010, there were about 10 million cases of the disease, making it the fourth leading cause of death in the country. WHO data estimate that the disease prevalence is 10.2% of the Brazilian population, about 20 million people. The hypothesis to be tested is that the health status interfere in worker income through three distinct mechanisms: (i) in the decision to participate in the labor market, measured by means of a binary Probit, (ii) in the amount of hours worked and (iii) in the productivity per hour, both measured by the Heckman two-stage method. Each model is estimated separately for individuals with and without disease, and taking the difference of the expected value of both to capture the counterfactual effect. The results indicated the existence of progressive losses, which focus more strongly among women and that, in the aggregate, may reach R$ 8.064.408.441.99 (3,450,709,518.02 USD and EUR 2,490,436,905, 56), corresponding to about 0.54% of the total income and 0.20% of GDP in that year. It was concluded that diabetes mellitus causes significant losses in Brazilian workers income, especially in relation to their participation in the labor market. The results indicate that public policies should be directed to the prevention of disease, since the development of comorbidities amplifies the losses effect. Finally, to keep the inter-relationship between the issues and to establish the unity of the work, have been addressed in the last section the conclusions regarding the dissertation.

Introdução: Com o avanço das tecnologias para saúde, novas opções terapêuticas estão emergindo, incluindo aquelas direcionadas para doenças raras, e cuja eficácia e segurança são de difícil determinação quando utilizados os métodos originalmente delineados para as doenças frequentes. Nesse caso, as revisões sistemáticas sobre os tratamentos existentes para doenças raras, cujos custos são elevados, são importantes para o processo de tomada de decisões a fim de definir o perfil de pacientes que mais provavelmente responderão positivamente a cada tratamento. A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva causada pela ausência ou deficiência da atividade da hidrolase lisossomal alfa-L-Iduronidase, com amplo espectro clínico e envolvimento multissistêmico. A terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa (IV) com laronidase a 0,58 U / kg / infusão semanal está atualmente aprovada para tratar estes pacientes em diferentes cenários clínicos. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia e segurança da TRE IV com laronidase para o tratamento de pacientes com MPS I. Métodos: Revisão sistemática da literatura com buscas realizadas no Clinical Trials, MEDLINE / PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library. A pesquisa foi limitada aos ensaios clínicos publicados até 31 de dezembro de 2015. O primeiro critério de inclusão foi o de ser um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando laronidase a placebo; se fossem identificados menos de 5 ECR, seriam incluídos também ensaios abertos e não randomizados, controlados ou não (quasi-experimentais) (≥ 5 pacientes) que avaliassem resultados relevantes definidos a priori. A revisão sistemática foi conduzida de acordo com a Colaboração Cochrane, e a meta-análise foi feita pelas diretrizes PRISMA. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, aqueles com classificação GRADE igual ou superior a MODERADO foram considerados como indicadores de evidência sobre a eficácia ou segurança. Resultados: A fase de seleção encontrou 613 artigos. Durante a primeira fase de seleção, 66 artigos duplicados foram eliminados, e 547 artigos foram selecionados, dos quais 155 tiveram texto completo ou resumo avaliado para elegibilidade. Destes trabalhos, o número final de artigos incluídos chegou a nove para a síntese qualitativa (apenas dois ECR). Quatro estudos foram incluídos na meta-análise, sendo possível realizá-la para os seguintes desfechos: ocorrência de eventos adversos relacionados ao ratamento ou infusão (65%), leves na maioria dos casos (rash, urticaria e febre), desenvolvimento de anticorpos IgG para a laronidase (88%), índice de apnéia-hipopnéia [média de mudança = 0,05 (IC 95% -10,3, 10,4)], glicosaminoglicanos urinários (GAGs) [média de mudança = - 65,5 μg / mg creatinina (IC 95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [média de mudança = -31.03% (IC 95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo [média de mudança = 0,49 (IC 95% -2,3, 3,3)], distância coberta no Teste de Caminhada de 6 minutos [média de mudança = 17,25 (IC 95% -6,64, 41,13)]. Em relação aos desfechos para os quais a meta-análise não pode ser realizada, encontramos evidência de benefício da laronidase em relação à flexão de ombros. Conclusões: Como esperado para doenças raras, encontramos poucos ensaios clínicos sobre laronidase e esses estudos eram bastante heterogêneos, especialmente na forma de avaliação dos desfechos, impedindo que a maioria das variáveis fosse meta-analisada. Os nossos resultados sugerem que a laronidase IV é eficaz em reduzir a excreção de GAGs urinários e a hepatomegalia associada à MPS I, e em aumentar o grau de flexão do ombro desses pacientes. A laronidase também parece ser segura nas populações estudadas, geralmente com eventos adversos leves. Acreditamos que esta metodologia proposta, incluindo estudos com outros delineamentos além de ECR, é capaz de avaliar de forma adequada a evidência disponível para doenças raras, como mostram os resultados obtidos. / Background: With the advancement of health technologies, new therapeutic options are emerging, including those targeted at rare diseases, and whose efficacy and safety are difficult to determine when using the methods originally designed for frequent illnesses. In this case, systematic reviews of existing high-cost rare disease treatments are important for the decision-making process in order to define the profile of patients who are most likely to respond positively to each treatment. Type I mucopolysaccharidosis (MPS I) is an autosomal recessive disease caused by the absence or deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-L-Iduronidase activity, with broad clinical spectrum and multisystemic involvement. Intravenous (IV) enzyme replacement therapy (ERT) with 0.58 U / kg / weekly infusion laronidase is currently approved to treat these patients in different clinical settings. The objective of the present study was to evaluate the efficacy and safety of IV ERT with laronidase for the treatment of patients with MPS I. Methods: A systematic literature review was performed by searching the ClinicalTrials.gov, MEDLINE/PubMed, EMBASE, LILACS, and Cochrane Library databases. The search was limited to clinical trials published until December 31, 2015. The first inclusion criterion was being a randomized controlled trial (RCT). If fewer than five RCTs were identified, open-label and nonrandomized trials, controlled or uncontrolled (quasi-experimental), including ≥ 5 patients, and evaluating relevant outcomes defined a priori, were also included. The systematic review was conducted according to Cochrane Collaboration, while the meta-analysis followed the PRISMA guidelines. Outcomes not included in meta-analysis with a GRADE classification of moderate or better were deemed indicative of evidence of efficacy or safety. Results: The selection phase retrieved 613 articles. During the first phase of selection, 66 duplicated entries were excluded and 547 articles were screened, of which 155 had the abstract or full text read for assessment of eligibility. Of these papers, nine (only two RCTs) were ultimately included for qualitative synthesis. Four papers were included in the meta-analysis, which was performed for the following outcomes: occurrence of treatment-emergent or infusion-related adverse events (65%), mild in most cases (rash, urticaria, and fever), development of IgG antibodies to laronidase (88%), apnea-hypopnea index [mean change 0.05 (95%CI -10.3, 10.4)], urinary glycosaminoglycans (GAGs) [mean change -65.5 μg/mg creatinine (95%CI -68.8, -62.3)], liver size [mean change -31.03% (95%CI -36.1, -25.9)], left ventricular mass index [mean change 0.49 (95%CI -2.3, 3.3)], and distance covered in the 6-minute walk test [mean change 17.25 m (95%CI -6.64, 41.13)]. Among the outcomes not included in meta-analysis, we found evidence for benefit of laronidase regarding shoulder flexion. Conclusions: Our results suggest, as expected for rare disorders, that there are few studies on this issue published in the literature, and this studies are very heterogeneous, mainly concerning the way outcomes are evaluated, preventing most variables to be meta-analyzed. Our findings suggest that IV laronidase effectively reduces the urinary GAG excretion and hepatomegaly associated with MPS I and can improve shoulder flexion in these patients. Laronidase also appears to be safe in the studied population, with generally mild adverse events. We believe that this proposed methodology, including studies with other designs besides ECR, is capable of adequately assessing the available evidence for rare diseases, as shown by the results obtained.