Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer dans le monde et devenu un véritable enjeu de santé publique. Environ 5% sont associés à une forme familiale : la polypose adénomateuse familiale, le Syndrome de Lynch et la MAP (MUTYH-Associated Polyposis). Implication du syndrome MAP dans les polyposes: Parmi 31 patients avec une polypose sans mutation sur APC, 6 (20%) présentaient une mutation biallélique sur MUTYH. Fréquence de la mutation c.1185_1186dup dans les MAP: Au sein d'un groupe de 36 familles mutées sur MUTYH, 11 avaient une mutation biallélique homozygote c.1185_1186dup. Cette mutation était significativement plus fréquemment observée chez les patients d'Afrique du Nord (79% vs. 5%, p<0,0001). La recherche d'un haplotype commun en utilisant 10 microsatellites a identifié un segment de 1,3 cM présent chez tous les patients avec la mutation c.1185_1186dup. Variants rares (VR) de la cycline D1 : La comparaison des fréquences alléliques des VR de la cycline D1 fut réalisée entre les cas (112 patients avec une polypose indéterminée et 44 avec un CCR précoce) et 866 témoins. Les VR étaient plus fréquemment observés dans le groupe de malades. En combinant les VR, une augmentation du risque était retrouvée pour le groupe de patients avec une polypose indéterminée: (OR=2,2); 95%IC, 1,1-4,4; P=0,03). Rôle des variants rares : 70 variants provenant de 17 gènes ont été examinés au sein de la même population. 21 était des VR (fréquence<1%) et 4 étaient plus fréquemment observés chez les cas (EXO1-12, MLH1-1, CTNNB1-1 et BRCA2-37, p<0,05). En combinant tous les VR avec une fréquence allélique <0,5%, un sur risque de 3,2 était observé (95%CI=1,1-9,5; p=0,04)

Genomic alterations may initiate cancer development as the consequence of endogenous or exogenous DNA damaging factors. Defects in DNA repair mechanisms may also facilitate cancer progression as well as accumulation of mutations which favor cancer cell survival. However, DNA repair pathways in cancer cells can be considered as their Achilles heel which are possible targets in order to compromise their survival. For instance, it has been demonstrated recently that inhibition of a protein called MTH1 via RNA interference (RNAi) or chemical inhibitors can stop tumor growth and triggers cell death by increasing the load of oxidative DNA damage. MTH1 is a hydrolase which converts 8-oxo-dGTP into 8-oxo-dGMP in order to prevent incorporation of oxidatively damaged nucleotides into DNA. In addition, DNA glycosylases which recognize and remove mismatched or damaged nucleotide pairs in DNA can also participate in repair of 8-oxo-dG, such as MUTYH repairing A:8-oxo-dG pair. The goal of the current study was to investigate the importance of MUTYH activity upon MTH1 depletion. The current study tried to answer whether simultaneous knock-down of MTH1 and MUTYH sensitizes cancer cells to oxidative stress and increases cell death. Both enzymes were simultaneously depleted in T cell acute lymphoblastic leukemia cells using RNAi. Then, we analyzed the efficiency of gene and protein knock-down by quantitative real-time-PCR and western blotting, respectively. Induction of cell death was also assessed by flow cytometric analysis of cell cycle. Afterwards, the effect of the treatments on DNA repair pathways was studied by analysis of gene expression of several DNA glycosylases and DNA polymerases using qRT-PCR. The results showed that concurrent depletion of both enzymes led to synergistic induction of cell death. Down-regulation of NEIL1 DNA glycosylase as well as POLQ and POLH DNA polymerases mRNAs adapted their DNA repair pathways to cope with induced damages under these conditions. Finally, the results of this study suggest that dual suppression of MTH1 and MUTYH may provide a new approach to reduce survival of T cell ALL.