CARVALHO, J. I. X. Estudo fitoquímico e avaliação do potencial de inibição da enzima acetilcolisnesterase de Simarouba versicolor (SIMAROUBACEAE). 2008. 142 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008. / Submitted by Daniel Eduardo Alencar da Silva (dealencar.silva@gmail.com) on 2014-11-17T19:26:28Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_jixcarvalho.pdf: 3655081 bytes, checksum: ec12d653ac81e4f65525b03340666f97 (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2016-03-18T20:32:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_jixcarvalho.pdf: 3655081 bytes, checksum: ec12d653ac81e4f65525b03340666f97 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-18T20:32:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_jixcarvalho.pdf: 3655081 bytes, checksum: ec12d653ac81e4f65525b03340666f97 (MD5) Previous issue date: 2008 / The present paper describes the chemical and pharmacological study of the stem bark of the species Simarouba versicolor, which belongs to the family Simaroubaceae. The species are found, mainly in open areas of well drained soils such as cerrado and caatinga. Known popularly as “pau Paraiba”, “mata-cachorro” or “Brazilian simaruba”, the bark of its trunk has insecticidal and antihelminthic properties. It aims to establish a possible extract inhibition of enzyme activity of acetyl cholinesterase (AChE) Relationship. It was accomplished a triage of the parts extracts (leaves, stems, branches, stem bark and heartwood) of the species Simarouba Versicolor by the Ellman test. The ethanol extract of stem bark showed high inhibition of AChE, from this extract, the chloroform fraction and ethyl acetate were identified as being responsible for the inhibition of the enzyme. The chemical prospect of the chloroform fraction resulted in the isolation of three compounds, a mixture of steroid β-sitosterol and stigma sterol, a quassinoid, the 11-acetylamarolide and the alkaloid 4.5-dimetoxicantin-6-one. In the ethyl acetate fraction it was isolated the 3-β-O-β-D-glucopyranosyl sitosterol. The Structure determination of these compounds was performed by spectroscopic analysis through the methods of IR, MS, RMN1H and 13C-BB using uni and bidimensional techniques and by comparison with the data reported in the literature. In qualitative analysis of the AChE inhibition the extracts and isolated constituents 11- acetylamarolide and 4.5-dimetoxicantin-6-one showed good results. The extracts also showed cytotoxic activity in three tumor lines tested. / O presente trabalho descreve o estudo químico e farmacológico da casca do caule da espécie Simarouba versicolor, pertencente á família Simaroubaceae. A espécie ocorre preferencialmente em áreas abertas de solos bem drenados, como cerrados e caatinga. Conhecida popularmente como “pau paraíba”, “mata-cachorro” ou “simaruba do Brasil”, a casca do seu caule possui propriedades inseticida e antihelmíntica. Com o objetivo de estabelecer uma possível relação extrato atividade de inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE). Foi realizada uma triagem dos extratos das partes (folhas, talos, Galhos, Casca do caule e Cerne) da espécie Simarouba versicolor, através do ensaio de Ellman. O extrato etanólico da casca do caule apresentou elevada inibição da AChE, desse extrato, as frações clorofórmica e acetato de etila foram identificadas como sendo responsáveis pela inibição da enzima. A prospecção química da fração clorofórmica resultou no isolamento de três compostos, uma mistura de esteróides β- sitosterol e estigmasterol, um quassinóide, a 11-acetilamarolida e o alcalóide 4,5- dimetóxicantin-6-ona. Na fração acetato de etila foi isolado o 3-β-O-β-D-glicopiranosil sistosterol. A determinação estrutural desses compostos foi realizada através de análise espectroscópica pelos métodos de IV, EM, RMN1H e 13C-BB utilizando técnicas uni e bidimensionais e por comparação com dados descritos na literatura. Na análise qualitativa de inibição AChE os extratos e os constituintes isolados 11-acetilamarolida e 4,5-dimetóxicantin-6-ona apresentaram bons resultados. Os extratos também apresentaram atividade citotóxica em três linhagens tumorais testados.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O presente trabalho descreve o estudo quÃmico e farmacolÃgico da casca do caule da espÃcie Simarouba versicolor, pertencente à famÃlia Simaroubaceae. A espÃcie ocorre preferencialmente em Ãreas abertas de solos bem drenados, como cerrados e caatinga. Conhecida popularmente como âpau paraÃbaâ, âmata-cachorroâ ou âsimaruba do Brasilâ, a casca do seu caule possui propriedades inseticida e antihelmÃntica. Com o objetivo de estabelecer uma possÃvel relaÃÃo extrato atividade de inibiÃÃo da enzima acetilcolinesterase (AChE). Foi realizada uma triagem dos extratos das partes (folhas, talos, Galhos, Casca do caule e Cerne) da espÃcie Simarouba versicolor, atravÃs do ensaio de Ellman. O extrato etanÃlico da casca do caule apresentou elevada inibiÃÃo da AChE, desse extrato, as fraÃÃes clorofÃrmica e acetato de etila foram identificadas como sendo responsÃveis pela inibiÃÃo da enzima. A prospecÃÃo quÃmica da fraÃÃo clorofÃrmica resultou no isolamento de trÃs compostos, uma mistura de esterÃides β- sitosterol e estigmasterol, um quassinÃide, a 11-acetilamarolida e o alcalÃide 4,5- dimetÃxicantin-6-ona. Na fraÃÃo acetato de etila foi isolado o 3-β-O-β-D-glicopiranosil sistosterol. A determinaÃÃo estrutural desses compostos foi realizada atravÃs de anÃlise espectroscÃpica pelos mÃtodos de IV, EM, RMN1H e 13C-BB utilizando tÃcnicas uni e bidimensionais e por comparaÃÃo com dados descritos na literatura. Na anÃlise qualitativa de inibiÃÃo AChE os extratos e os constituintes isolados 11-acetilamarolida e 4,5-dimetÃxicantin-6-ona apresentaram bons resultados. Os extratos tambÃm apresentaram atividade citotÃxica em trÃs linhagens tumorais testados. / The present paper describes the chemical and pharmacological study of the stem bark of the species Simarouba versicolor, which belongs to the family Simaroubaceae. The species are found, mainly in open areas of well drained soils such as cerrado and caatinga. Known popularly as âpau Paraibaâ, âmata-cachorroâ or âBrazilian simarubaâ, the bark of its trunk has insecticidal and antihelminthic properties. It aims to establish a possible extract inhibition of enzyme activity of acetyl cholinesterase (AChE) Relationship. It was accomplished a triage of the parts extracts (leaves, stems, branches, stem bark and heartwood) of the species Simarouba Versicolor by the Ellman test. The ethanol extract of stem bark showed high inhibition of AChE, from this extract, the chloroform fraction and ethyl acetate were identified as being responsible for the inhibition of the enzyme. The chemical prospect of the chloroform fraction resulted in the isolation of three compounds, a mixture of steroid β-sitosterol and stigma sterol, a quassinoid, the 11-acetylamarolide and the alkaloid 4.5-dimetoxicantin-6-one. In the ethyl acetate fraction it was isolated the 3-β-O-β-D-glucopyranosyl sitosterol. The Structure determination of these compounds was performed by spectroscopic analysis through the methods of IR, MS, RMN1H and 13C-BB using uni and bidimensional techniques and by comparison with the data reported in the literature. In qualitative analysis of the AChE inhibition the extracts and isolated constituents 11- acetylamarolide and 4.5-dimetoxicantin-6-one showed good results. The extracts also showed cytotoxic activity in three tumor lines tested.

Submitted by Rosana Amâncio (rosana.amancio@ufcg.edu.br) on 2018-07-24T13:48:59Z No. of bitstreams: 1 SAMUEL ANDRADE DO NASCIMENTO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2015..pdf: 5482564 bytes, checksum: 07458737252bdc2848bf45e49123f07d (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-24T13:48:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SAMUEL ANDRADE DO NASCIMENTO - DISSERTAÇÃO PPGCNBio 2015..pdf: 5482564 bytes, checksum: 07458737252bdc2848bf45e49123f07d (MD5) Previous issue date: 2015-07-09 / Neste trabalho, apresentamos um estudo das propriedades optoeletrônicas, vibracionais e termodinâmicas de inibidores de acetilcolinesterase, realizadas por meio de cálculos quânticos através da teoria do funcional da densidade, utilizando a aproximação da densidade local (Local Density Approximation - LDA) e a aproximação do gradiente generalizado (Generalized Gradient Approximation - GGA). As moléculas em estudo possuem a capacidade de inibir a ação da enzima acetilcolinesterase, que age diretamente nas transmissões sinápticas no sistema nervoso central; atribui-se a estes inibidores a capacidade de colaborar para melhores níveis de acetilcolina no organismo humano; acetilcolina por sua vez é um neurotransmissor, e sua presença no organismo é essencial a manutenção e desenvolvimento cognitivo humano; acredita-se ainda que a ausência deste neurotransmissor conduz ao estado de demência, causando uma doença conhecida por Mal de Alzheimer. Os medicamentos selecionados para este estudo foram a Tacrina, o Donepezil, a Rivastigmina, a Galantamina e a Fisostigmina. Para a realização dos cálculos foi utilizado o software de simulação computacional Conformers aplicado para os cálculos conformacionais e para as demais propriedades o DMol³. As propriedades foram obtidas para a estrutura molecular de menor energia de cada molécula, sendo possível realizar estudo sobre os orbitais moleculares HOMO e LUMO, densidade de estado (PDOS), além dos espectros de absorção óptica, Infravermelho (Infrared - IR) e espalhamento Raman. As propriedades termodinâmicas calculadas foram a entropia, entalpia, energia livre e a capacidade térmica. Todos os cálculos foram realizados utilizando os funcionais LDA/PWC e GGA/PBE. / In this work we present a study for a optoeletronic, vibrational and thermodynamic properties of Acetylcholinesterase Inhibitors, conducted through quantum calculations by Density Functional Theory, using the Local Density Approximation - LDA and Generalized Gradient Approximation - GGA. These molecules have the capacity to inhibit the action of the enzyme acetylcholinesterase, which acts directly on synaptic transmission in the central nervous system. One credits to these inhibitors the ability to contribute to improved levels of acetylcholine in the human body, on the other hand acetylcholine is a neurotransmitter and its presence in the organism is essential to maintenance and development human cognitive; it is believed that the absence of this neurotransmitter leads to dementia state, causing the known Alzheimer's disease. The selected drugs for this study were Tacrine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine and Physostigmine. For the implementation of the calculation we used the computer simulation software Conformers applied for the conformational calculations and for the other properties the DMol³. The properties were obtained for the lowest energy molecular structure for each molecule, It is possible to carry out study on the molecular orbitals HOMO and LUMO, density of state (PDOS), Besides the optical absorption spectra, infrared (IR) and Raman scattering. The calculated thermodynamic properties were entropy, enthalpy, free energy and the thermal capacity. All calculations were performed using functional LDA/PWC and GGA/PBE.

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.

O Mal de Alzheimer é o maior causador de demência em idosos: acomete 10% da população mundial com idade em torno dos 65 anos e atinge cerca de 50% dos indivíduos com mais de 85 anos. A progressão dos sintomas da doença está associada a modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais. A maior característica fisiopatológica do AD é a deposição de placas neuríticas extracelulares em áreas cerebrais relacionadas à memória, placas constituídas pelo peptídeo ?-amiloide 40/42, que é formado pela clivagem da Proteína Precursora Amiloide, durante seu metabolismo pela via amiloidogênica, que começa com a enzima ?-secretase. O objetivo do trabalho foi o planejamento e avaliação de novos inibidores de ?-secretase. Para isso, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento de moléculas, tendo como base os inibidores da ?-secretase descritos na literatura cujas estruturas estão depositadas no PDB. Posteriormente, foi realizada a avaliação in vitro da atividade inibitória de algumas destas moléculas, onde observou-se que três são capazes de satisfatoriamente inibir a atividade da ?-secretase na concentração de 1 µM. / The Alzheimer\'s disease is the major cause of elderly dementia: it affects 10% of global population with 65 years old and about 50% of individuals with 85 years old or more. The evolution of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses at certain brain regions. The major pathophysiological feature of AD is the deposition of extracellular neuritic plaques in areas of the brain related to memory. The ?-amyloid peptide 40/42 constitutes the plaques. It\'s formed by cleavage of the amyloid precursor protein during its metabolism by the amyloidogenic pathway, which starts with the ?-secretase enzyme. The goal of this project was the planning and evaluation of new ?-secretase inhibitors activity. For this, we used different molecular modeling and drug design techniques, based on the ?-secretase inhibitors described in the literature, whose structures are deposited in the PDB, with subsequent in vitro evaluation of this molecules activity. The in vitro assays showed three molecules able to inhibit ?-secretase at 1 µM.

O Mal de Alzheimer (MA) foi caracterizado pela primeira vez em 1907 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, tendo como sintomas clínicos disfunções cognitivas, fisiológicas, comportamentais, perda de memória, e eventualmente incontinência, demência, acamação e morte. É uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central que costuma afetar, principalmente, indivíduos em faixa etária mais avançada. Este mal é caracterizado microscopicamente pela presença de placas amilóides, que são acúmulos da proteína betaamilóide inter-neurônios, e emaranhados neurofibrilares, formados predominantemente por formas altamente fosforiladas de uma proteína associada aos microtúbulos, Tau, as quais formam massas emaranhadas que consomem o corpo celular neuronal, possivelmente levando à disfunção neuronal e finalmente à morte. MAPK p38? tem sido implicada em dois eventos associados ao MA, fosforilação da Tau e inflamação. MAPK p38? é ativada por uma via de fosforilação dupla em Thr180 e Tyr182. O planejamento de fármacos inibidores de p38? é principalmente focado em pequenas moléculas que competem pelo sítio catalítico do ATP. Aqui, nós utilizamos diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento racional baseado em estrutura e ligantes, tendo como base os inibidores da MAPK p38? descritos na literatura, além das estruturas depositadas no PDB. Como resultado das diferentes abordagens de triagens virtuais utilizadas neste trabalho, tais como \"docking\", farmacóforo, dinâmica molecular, campos de interação molecular, predição de atividade e toxicidade, cálculo de propriedades farmacocinéticas e físico-químicas, foi selecionado um total de 14 compostos que atendem aos critérios adotados de baixa ou nenhuma toxicidade potencial, bom perfil farmacoterapêutico predito, atividades calculadas em valores comparáveis aos obtidos para os compostos de referência, além da manutenção das principais interações observadas para os inibidores mais potentes. Estes compostos podem ser adquiridos para estudos de inibição in vitro frente à enzima MAPK p38?, contribuindo assim na busca de um potencial candidato à fármaco no tratamento do Mal de Alzheimer. / Alzheimer\'s disease (AD) was first characterized in 1907 by the German neuropathologist Alois Alzheimer, whose clinical symptoms includes cognitive, physiological and behavioral dysfunctions, memory loss, eventually incontinence, dementia, and death. It is a neurodegenerative disease of the central nervous system that usually affects individuals group in older age. This is characterized microscopically by the presence of amyloid plaques, which are accumulations of beta-amyloid protein inter-neurons, and neurofibrillary tangles formed predominantly by highly phosphorylated forms of the microtubule-associated protein, tau, which form tangled masses that consume neuronal cell body, possibly leading to neuronal dysfunction and ultimately death. p38? MAPK has been implicated in both events associated with AD, tau phosphorylation and inflammation. p38? MAPK pathway is activated by a dual phosphorylation at Thr180 and Tyr182 residues. The drug design of p38? MAPK inhibitors is mainly focused on small molecules that compete for ATP in the catalytic site. Here, we used different techniques of molecular modeling based on p38? MAPK structure deposited in the PDB and its inhibitors described in the literature. As a result of different virtual screening approaches used in this work, such as \"docking\", pharmacophore, molecular dynamics, molecular interaction fields, activity and toxicity predictions assays, pharmacokinetic properties and physicochemical, was selected a total of 14 compounds that meet these criteria of low or no toxicity potential, good pharmacotherapeutic profile, predicted activities calculated values comparable to those obtained for the reference compounds, while maintaining the main interactions observed for the most potent inhibitors. These compounds should be acquired for in vitro inhibition studies against the enzyme p38? MAPK, thereby helping in the search of a potential drug candidate for the treatment of Alzheimer\'s disease.

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.

O Mal de Alzheimer é o maior causador de demência em idosos: acomete 10% da população mundial com idade em torno dos 65 anos e atinge cerca de 50% dos indivíduos com mais de 85 anos. A progressão dos sintomas da doença está associada a modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais. A maior característica fisiopatológica do AD é a deposição de placas neuríticas extracelulares em áreas cerebrais relacionadas à memória, placas constituídas pelo peptídeo ?-amiloide 40/42, que é formado pela clivagem da Proteína Precursora Amiloide, durante seu metabolismo pela via amiloidogênica, que começa com a enzima ?-secretase. O objetivo do trabalho foi o planejamento e avaliação de novos inibidores de ?-secretase. Para isso, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento de moléculas, tendo como base os inibidores da ?-secretase descritos na literatura cujas estruturas estão depositadas no PDB. Posteriormente, foi realizada a avaliação in vitro da atividade inibitória de algumas destas moléculas, onde observou-se que três são capazes de satisfatoriamente inibir a atividade da ?-secretase na concentração de 1 µM. / The Alzheimer\'s disease is the major cause of elderly dementia: it affects 10% of global population with 65 years old and about 50% of individuals with 85 years old or more. The evolution of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses at certain brain regions. The major pathophysiological feature of AD is the deposition of extracellular neuritic plaques in areas of the brain related to memory. The ?-amyloid peptide 40/42 constitutes the plaques. It\'s formed by cleavage of the amyloid precursor protein during its metabolism by the amyloidogenic pathway, which starts with the ?-secretase enzyme. The goal of this project was the planning and evaluation of new ?-secretase inhibitors activity. For this, we used different molecular modeling and drug design techniques, based on the ?-secretase inhibitors described in the literature, whose structures are deposited in the PDB, with subsequent in vitro evaluation of this molecules activity. The in vitro assays showed three molecules able to inhibit ?-secretase at 1 µM.

O Mal de Alzheimer (MA) foi caracterizado pela primeira vez em 1907 pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer, tendo como sintomas clínicos disfunções cognitivas, fisiológicas, comportamentais, perda de memória, e eventualmente incontinência, demência, acamação e morte. É uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central que costuma afetar, principalmente, indivíduos em faixa etária mais avançada. Este mal é caracterizado microscopicamente pela presença de placas amilóides, que são acúmulos da proteína betaamilóide inter-neurônios, e emaranhados neurofibrilares, formados predominantemente por formas altamente fosforiladas de uma proteína associada aos microtúbulos, Tau, as quais formam massas emaranhadas que consomem o corpo celular neuronal, possivelmente levando à disfunção neuronal e finalmente à morte. MAPK p38? tem sido implicada em dois eventos associados ao MA, fosforilação da Tau e inflamação. MAPK p38? é ativada por uma via de fosforilação dupla em Thr180 e Tyr182. O planejamento de fármacos inibidores de p38? é principalmente focado em pequenas moléculas que competem pelo sítio catalítico do ATP. Aqui, nós utilizamos diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento racional baseado em estrutura e ligantes, tendo como base os inibidores da MAPK p38? descritos na literatura, além das estruturas depositadas no PDB. Como resultado das diferentes abordagens de triagens virtuais utilizadas neste trabalho, tais como \"docking\", farmacóforo, dinâmica molecular, campos de interação molecular, predição de atividade e toxicidade, cálculo de propriedades farmacocinéticas e físico-químicas, foi selecionado um total de 14 compostos que atendem aos critérios adotados de baixa ou nenhuma toxicidade potencial, bom perfil farmacoterapêutico predito, atividades calculadas em valores comparáveis aos obtidos para os compostos de referência, além da manutenção das principais interações observadas para os inibidores mais potentes. Estes compostos podem ser adquiridos para estudos de inibição in vitro frente à enzima MAPK p38?, contribuindo assim na busca de um potencial candidato à fármaco no tratamento do Mal de Alzheimer. / Alzheimer\'s disease (AD) was first characterized in 1907 by the German neuropathologist Alois Alzheimer, whose clinical symptoms includes cognitive, physiological and behavioral dysfunctions, memory loss, eventually incontinence, dementia, and death. It is a neurodegenerative disease of the central nervous system that usually affects individuals group in older age. This is characterized microscopically by the presence of amyloid plaques, which are accumulations of beta-amyloid protein inter-neurons, and neurofibrillary tangles formed predominantly by highly phosphorylated forms of the microtubule-associated protein, tau, which form tangled masses that consume neuronal cell body, possibly leading to neuronal dysfunction and ultimately death. p38? MAPK has been implicated in both events associated with AD, tau phosphorylation and inflammation. p38? MAPK pathway is activated by a dual phosphorylation at Thr180 and Tyr182 residues. The drug design of p38? MAPK inhibitors is mainly focused on small molecules that compete for ATP in the catalytic site. Here, we used different techniques of molecular modeling based on p38? MAPK structure deposited in the PDB and its inhibitors described in the literature. As a result of different virtual screening approaches used in this work, such as \"docking\", pharmacophore, molecular dynamics, molecular interaction fields, activity and toxicity predictions assays, pharmacokinetic properties and physicochemical, was selected a total of 14 compounds that meet these criteria of low or no toxicity potential, good pharmacotherapeutic profile, predicted activities calculated values comparable to those obtained for the reference compounds, while maintaining the main interactions observed for the most potent inhibitors. These compounds should be acquired for in vitro inhibition studies against the enzyme p38? MAPK, thereby helping in the search of a potential drug candidate for the treatment of Alzheimer\'s disease.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-04-08T18:49:28Z No. of bitstreams: 1 Leandro Cattelan Souza.pdf: 1347752 bytes, checksum: 37af779076bce3e7cf38f50d1bf1dce6 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-08T18:49:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leandro Cattelan Souza.pdf: 1347752 bytes, checksum: 37af779076bce3e7cf38f50d1bf1dce6 (MD5) Previous issue date: 2013-01-17 / A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem crônico-degenerativa, caracterizada clinicamente por uma perda gradual e progressiva da memória. Há um substancial corpo de evidências demonstrando o papel central do peptídeo beta-amilóide (Aβ) na fisiopatologia da DA. A administração intracerebral desde peptídeo em roedores tem mostrado ser um modelo bastante útil para o estudo desta doença e intervenções neuroprotetoras. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi investigar o efeito de um treinamento de natação (ST) sobre o comportamento cognitivo e marcadores de estresse oxidativo e neuroinflamação em um modelo de doença de Alzheimer induzido pelo peptídeo Aβ1-40 em camundongos Swiss Albinos. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos: (1) sedentário/veículo; (2) sedentário/Aβ1-40; (3) exercício/veículo; (4) exercício/Aβ1-40. Os grupos Aβ receberam infusão intracerebroventricular (i.c.v.) do peptídeo Aβ1-40 (3μl/sítio; 400pmol/animal) e os grupos veículo infusão i.c.v. de veículo PBS (phosphate-buffered-saline; 3μl/sítio). Os grupos exercício foram submetidos a um ST com aumento progressivo de intensidade e duração por 8 semanas (5x/semana), e os grupos sedentários mantidos em inatividade física. Após 24 horas da última sessão de exercício, os camundongos receberam Aβ1-40 ou PBS (rota i.c.v.). Sete dias após as infusões i.c.v., os camundongos foram submetidos a testes comportamentais e, finalmente, à eutanásia. O hipocampo (HC) e o córtex pré-frontal (PFC) foram removidos para os ensaios bioquímicos. Nossos resultados demonstraram que o ST foi efetivo em atenuar as seguintes alterações causadas pelo peptídeo Aβ1-40: (1) prejuízos nas memórias de curto e longo prazo no teste de reconhecimento de objetos, sem alterar a atividade locomotora; (2) aumento dos níveis de espécies reativas (RS) e diminuição dos níveis de tióis não-protéicos (NPSH) no HC e PFC; (3) inibição da atividade da superóxido dismutase (SOD) e aumento da atividade da glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e glutationa-S-transferase (GST) no HC e PFC; (4) Aumento dos níveis de interleucina-1 beta (IL-1β) e fator de necrose tumor-alfa (TNF-α) e diminuição dos níveis de interleucina-10 (IL-10) no HC e PFC. Em conclusão, nós sugerimos que o exercício regular pode prevenir o declínio cognitivo, o estresse oxidativo e a neuroinflamação induzida pelo peptídeo Aβ1-40 em camundongos, suportando a hipótese de que o exercício pode ser utilizado como uma medida não-farmacológica para reduzir os sintomas da DA. / Alzheimer’s disease (AD) is a chronic degenerative disorder, clinically characterized by gradual and progressive decline in memory. There is a substantial body of evidence demonstrating the central role of beta-amyloid (Aβ) peptide in the pathophysiology of AD. The administration of this peptide into the brain of rodents has been shown to be a useful model for the study of this disease and neuroprotective interventions. Thus, the aim of this study was to investigate the effect of swimming training (ST) on cognitive behavioral and markers of oxidative stress and neuroinflammation in a mouse model of DA induced by Aβ1-40 peptide. The animals were randomly assigned into four groups: (1) sedentary/vehicle; (2) sedentary/Aβ1-40; (3) exercise/vehicle; and (4) exercise/Aβ1-40. Aβ1-40 groups received intracerebroventricular (i.c.v.) injection of Aβ1-40 (3μl/site; 400pmol/mouse) and vehicle groups received i.c.v. injection of PBS (phosphate-buffered-saline; 3μl/site). Exercise groups were submitted to swimming training (ST) with progressive increase in time and duration for 8 weeks (5x/week), and sedentary groups were kept in physical inactivity. After 24h of last bout of ST, mice received Aβ1-40 or vehicle (by i.c.v. route). Seven days after i.c.v. injections, mice were submitted to cognitive behavioural tests and, finally, submitted to euthanasia. The hippocampus (HC) and prefrontal cortex (PFC) were removed for biochemical assays. Our results demonstrated that ST was effective in attenuating the following impairments caused by Aβ1-40 peptide: (1) impairment on short-term and long-term memories in object recognition test, without altering the locomotor activity; (2) increased reactive species (RS) levels and decreased non-protein thiols (NPSH) levels in HC and PFC; (3) inhibition of the superoxide dismutase (SOD) activity and increase in glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase(GR) and glutathione S-transferase (GST) activities in HC and PFC; and (4) increased tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-1 beta (IL-1β) levels and reduced and interleukin-10 (IL-10) levels in HC and PFC. In conclusion, we suggest that regular exercise may prevent cognitive decline, oxidative stress and neuroinflammation induced by Aβ1-40 peptide in mice, supporting the hypothesis that exercise can be used as a non-pharmacological tool to reduce the symptoms of DA.