La maladie d'Alzheimer (MA) et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sont les deux formes les plus courantes de démence liée à l'âge qui partagent de nombreuses caractéristiques moléculaires, notamment l'accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans les parois des vaisseaux sanguins cérébraux. Les cellules du système immunitaire inné, telles que les monocytes patrouilleurs, sont capables de surveiller les vaisseaux sanguins cérébraux et de phagocyter la bêta-amyloïde vasculaire ainsi que d'autres substances. Les monocytes patrouilleurs sont devenus une cible thérapeutique dans la MA, et leur phagocytose de l'Aβ permettrait une redistribution à l'équilibre entre le parenchyme et les espaces périvasculaires et vasculaires, ce qui réduirait ensuite la charge dans le parenchyme. Des recherches antérieures ont démontré que les monocytes peuvent être convertis du phénotype inflammatoire au phénotype de patrouille en utilisant la liaison du MDP à NOD2 (Lessard et al., 2017). Nous émettons l'hypothèse que le développement d'analogues de la MDP ayant des effets immunomodulateurs similaires à ceux de la MDP pourrait conduire à un médicament préventif dans la MA. Nous avons utilisé les lignées cellulaires HEK-Blue NOD2 et HEK-Blue TLR2 pour détecter les analogues qui se lient à NOD2. Nous avons également utilisé le test MTS sur des PBMC et des cellules HepG2 pour évaluer la viabilité cellulaire et la cytométrie perlée pour caractériser les cytokines et les interférons libérés par les cellules exposées aux analogues du MDP. Nous avons effectué des tests de phagocytose pour évaluer si les analogues du MDP modifiaient le taux de phagocytose par les monocytes. De plus, nous avons effectué des tests in vivo sur des souris WT pour évaluer si les analogues de la MDP pouvaient provoquer des changements phénotypiques dans les monocytes et si ces changements phénotypiques se produisaient chez les souris NOD2 KO. Les analogues de la MDP ont le potentiel de devenir un médicament préventif de la MA en augmentant la phagocytose de l'Aβ et en diminuant l'Aβ vasculaire. D'autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle exact des monocytes patrouillant dans la MA.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle la plus fréquente des démences des personnes âgées. Elle engendre des dérégulations du système immunitaire inné, provoquant une dégénérescence de l'environnement cérébral et des troubles cognitifs majeurs, tels que des changements de personnalité, de l'apathie et des problèmes de langage. Cette maladie est due, entre autres, à l'accumulation d'un peptide neurotoxique l'amyloïde bêta (Aβ) dans le parenchyme, et particulièrement dans les vaisseaux sanguins du cerveau. La protéine Aβ s'accumule au cours du temps en forme neurotoxique dû à des facteurs génétiques et environnementaux, formant ainsi des dépôts amyloïdes. Depuis quelques années, des études portant sur de nouvelles voies thérapeutiques ont été investiguées, en vue de retarder les symptômes voire potentiellement de guérir la maladie d'Alzheimer. Parmi elles, la modulation des cellules immunitaires innées est d'un grand intérêt, car elle offre un nouvel voie thérapeutique sécuritaire et efficace aux patients. Cette modulation est principalement périphérique, grâce à la conversion populationnelle monocytaire en un phénotype thérapeutique d'intérêt. Les expériences et résultats présentés dans ce mémoire de maîtrise ont pour but de caractériser les différences sexuelles de la voie thérapeutique du muramyl-dipeptide (MDP) dans la conversion monocytaire ciblant la MA. Différentes études ont indiqué le fort pouvoir immunomodulateur du MDP passé par le récepteur NOD2. Pour la caractérisation sur les souris APP[indice swe]/PS1, nous avons administré le MDP sur des souris de 3 à 6 mois pour évaluer le pouvoir thérapeutique préventif contre la formation des plaques d'Aβ. Ainsi nous avons caractérisé davantage les modifications engendrer par le MDP sur les populations monocytaire sur des souris de type sauvage, et NOD2[exposant -/-]. Dans un second temps, sur les souris Alzheimer, l'administration de MDP a permis de retarder l'apparition des symptômes de la MA chez les deux sexes, avec une diminution de la charge d'amyloïde bêta, une conservation des facultés cognitives, de l'intégrité de la barrière hématoencéphalique (BHE), de la membrane basale (BM), avec un système de clairance stimulé pour une élimination périphérique adéquate. Cependant, les souris femelles démontrent des résultats différents. L'ensemble de ces données démontre que le MDP peut être utilisé comme moyen d'immunomodulation préventif capable de retarder les symptômes de la MA avant que celles-ci ne se développent. / Alzheimer's disease (AD) is the most common complex and multifactorial neurodegenerative disease in our society. It causes dysregulation of the innate immune system, resulting in degeneration of the brain environment and major cognitive problems, such as personality changes, apathy and language problems. This pathology is due, among other things, to the accumulation of a neurotoxic peptide, amyloid beta (Aβ), in the parenchyma and particularly in the blood vessels of the brain. In recent years, new therapeutic avenues have been investigated to delay symptoms and potentially cure Alzheimer's. Among them, the modulation of innate immune cells is of great interest because it offers a new hope to patients. This modulation is mainly peripheral through monocyte population conversion to a therapeutic phenotype of interest. The experiments and results presented in this master thesis aim to characterize the sex differences of the muramyl dipeptide (MDP) therapeutic pathway in AD-targeted monocyte conversion. Different studies have indicated the strong immunomodulatory power of MDP passed through the NOD2 receptor. We used the APP[subscript swe]/PS1 transgenic model mimicking the genetic form of Alzheimer's disease. For the characterization on APP[subscript swe]/PS1 mice, we administered MDP on these mice from 3 to 6 months to evaluate the preventive therapeutic effect against Aβ plaque formation. Thus, we have further characterized the changes caused by MDP on monocyte populations in healthy and NOD2[superscript -/-] mice. First, we were able to determine that the dose necessary to allow maximal monocyte conversion was 10mg/kg and that the administration named induction/priming (1 injection per day for 3 days) was necessary to start the monocyte stimulation and it is maintained at more than 5 days post-induction. In a second step, in Alzheimer mice, the administration of MDP delayed the onset of AD symptoms in both sexes, with a decrease in beta amyloid load, preservation of cognitive faculties, integrity of the blood-brain barrier (BBB), basal membrane (BM), an increase in phagocytosis and brain anti-inflammatory markers with a stimulated clearance system for an adequate peripheral elimination. However, female mice only showed a delay in AD symptoms, improved cognition, and BBB.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 juillet 2023) / Ce mémoire s'intéresse aux pratiques et aux connaissances scientifiques qui rendent possible la mise en place de modèles de savoir du risque pour la maladie d'Alzheimer. Plus précisément, en combinant la littérature scientifique sur le trouble d'Alzheimer et des entretiens avec des chercheurs de différents domaines de recherche au Québec, je cherche à expliquer comment différentes connaissances et différentes pratiques scientifiques contribuent à former des savoirs du risque pour la maladie d'Alzheimer. Dans un deuxième temps, je m'intéresse à l'influence de ces savoirs du risque sur les savoirs préventifs liés à la maladie. En somme, cette étude vise à expliquer la construction des savoirs du risque pour la maladie d'Alzheimer afin de l'enraciner dans un savoir préventif de la maladie. / This research looks into the scientific productions on Alzheimer's Disease. To do so, I combined scientific literature and interviews with researchers in varying fields of expertise in the province of Quebec. I aim to understand how practices and scientific knowledge contribute to create a specific understanding of disease's risks. Moreover, I paid particular attention to the influence knowledge of risk has on the preventive measures for the Alzheimer's Disease. In conclusion, this thesis aimed to provide insight into how the scientific context of Alzheimer's Disease produced specific knowledge of risk.

L'objectif de cette thèse est d'étudier différents aspects du vieillissement tant normal que pathologique afin de mieux comprendre les différents facteurs de ce qu'il est devenu habituel d'appeler le "vieillissement réussi". Ce concept de vieillissement réussi s'articule autout de trois grandes notions, la première étant le maintien d'un haut niveau fonctionnel tant sur le plan cognitif que physique, nos résultats soulignant l'importance de rester actif le plus longtemps possible afin de maintenir un bon niveau de fonctionnement cognitif. Le deuxième axe suppose la conservation d'un niveau de bien-être subjectif optimal. Nous nous sommes intéressée à la problématique de l'accompagnement au quotidien d'une personne atteinte de démence et les répercussions que cela entraîne au niveau de la qualité de vie et du sentiment de fardeau ressenti. Le troisième axe nécessaire à un vieillissement réussi nécessite une faible probabilité de maladies, et nous avons investigué la problématique de la douleur chronique chez la personne âgée. Nos résultats ont montré que ce problème était fréquent chez la personne âgée et qu'il avait un impact négatif important sur leur qualité de vie et leur fonctionnement cognitif. Le fonctionnement cognitif, la qualité de vie et la santé des personnes âgées sont des concepts hautement interconnectés qui nécessite une investigation minutieuse et conjointe.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11080. Titre provenant de l'écran-titre.

La pathologie Tau est une lésion commune à plus d’une vingtaine de maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de Tauopathies. Elle correspond à l’accumulation intracellulaire de matériel fibrillaire constitué de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), démence la plus courante chez la personne âgée, la progression et la distribution topographique de ces agrégats évoluent au cours du temps et sont corrélés aux déficits cognitifs observés. A ce jour, les traitements sont principalement symptomatiques. Cependant, plusieurs stratégies thérapeutiques sont étudiées parmi lesquelles l’immunothérapie. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif d’étudier les effets de l’immunothérapie Tau, active et passive, dans un modèle transgénique murin mimant la pathologie Tau de type Alzheimer. Les souris THY-Tau22, surexpriment une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d’un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l’âge de trois mois des altérations progressives de l’apprentissage et de la mémoire en parallèle d’une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d’un stade précoce de MA. Au sein du modèle THY-Tau22, on retrouve la protéine Tau phosphorylée en Ser422, un épitope particulièrement pertinent pour l’immunothérapie. En effet, la pSer422 est un épitope de phosphorylation anormale unique, présent dans la plupart des Tauopathies. Dans ces travaux de thèse, nous montrons que la vaccination précoce contre la Ser422 phosphorylée de la protéine Tau peut prévenir l'altération de mémoire spatiale mesurée par le test du labyrinthe en Y. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de Tau au niveau de l'hippocampe et à une réduction significative des espèces insolubles de Tau. Les résultats de cette vaccination nous ont amenés à générer un anticorps monoclonal dirigé contre la pSer422 (2H9) afin d’évaluer les effets de l’immunothérapie passive. Selon la même cinétique d’âge, nous avons injecté, chaque semaine, par voie intrapéritonéale, des souris THY-Tau22 avec 5mg/kg et 10mg/kg de 2H9 ou une solution saline. Cette approche prévient l’apparition de déficits de mémoire spatiale mesurée par les tests du labyrinthe en Y et de la piscine de Morris. Les analyses immunohistochimiques révèlent également une réduction des protéines Tau anormalement phosphorylées au niveau de l’hippocampe. Afin d’étudier les mécanismes sous-jacents à l’immunothérapie anti Tau, nous avons injecté des anticorps anti-phosphoTau par stéréotaxie au niveau de l’hippocampe de souris THY-Tau22. Nous montrons, qu’une fois au sein du cerveau, ils sont capables d’entrer dans les neurones contrairement au contrôle isotypique. Plusieurs études récentes d’immunothérapie, suggèrent une implication de la macroautophagie dans la dégradation médiée par les anticorps. Nous montrons que les anticorps internalisés dans les neurones colocalisent avec différents marqueurs de la voie lysosomiale (NPC1, Lamp2) confirmant l’hypothèse d’une dégradation par le lysosome. Cependant, la barrière hémato encéphalique étant très sélective, il est fort probable que les anticorps générés restent en périphérie. [...] / Tau pathology is a common lesion observed in more than twenty neurological disorders, refered to as Tauopathies. It corresponds to the aggregation of the microtubule associated protein Tau hyper and abnormally phosphorylated into neurofibrillary tangles. In Alzheimer's disease (AD), the most common age-related dementia, the distribution and progression of Tau pathology have been reported to be well-correlated to the cognitive decline. Currently, treatments remain essentially symptomatic. However, several therapeutic approaches, including immunotherapy, are being developed to treat Tau pathology. The work presented in this thesis aim to investigate the effects of both active and passive Tau immunotherapy in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease-like Tau pathology. THY-Tau22 mice overexpress a double-mutated isoform of the human Tau protein, whose expression is under the control of a neuronal promoter. Several lines of evidence suggest that this transgenic mouse model is reproducing early stages of AD. Indeed, at three month old, the THY-Tau22 mouse model presents a progressive impairment of learning and memory without major neuronal loss, in parallel to Tau accumulation in the hippocampus. Moreover, Tau is hyper and abnormally phosphorylated at different sites including Ser422. Noteworthy, the pSer422 epitope is a single abnormal site of phosphorylation present only in pathological conditions, rendering it of particular interest for immunotherapy. In this present thesis work, we showed that early vaccination against the phosphorylated Ser422 Tau protein reduced spatial memory impairment as measured by the Y-maze test. Interestingly, this is associated with the decrease of the abnormal phosphorylation of Tau in the hippocampus and with a significant reduction of insoluble Tau species. Based on these results, we generated a new monoclonal antibody raised against pSer422 (2H9) to evaluate the effects of passive immunotherapy. The antibody was injected every week, intraperitoneally (5mg/kg and 10mg/kg of 2H9 or saline buffer) in the THY-Tau22 mice. We show that this approach can prevent the appearance of spatial memory deficits as measured by the Y maze and the Morris water maze tests. Immunohistochemical analysis also revealed a reduction of abnormally phosphorylated Tau proteins in the hippocampus. To investigate the mechanisms underlying Tau immunotherapy, we performed stereotaxic injections of anti-phosphoTau antibodies in the hippocampus of THY-Tau22 mice. We showed that, once in the brain, anti-phosphoTau antibodies were located inside the neurons in contrast to the isotype control. Several recent studies of immunotherapy, suggest an involvement of macroautophagy in the antibody-mediated degradation. We showed that internalized antibodies colocalized with different markers of the lysosomal pathway (NPC1, Lamp2) confirming this hypothesis of a lysosomal-mediated degradation. However, since the blood-brain barrier is highly selective, the antibodies may more likely act in the periphery. Indeed, we showed that peripheral administration of 250μg of the 2H9 generates a significant increase of Tau proteins levels in plasma, suggesting a peripheral sink mechanism as for Aβ immunotherapy. Vaccination, which generates a polyclonal response, leads to a greater increase of plasmatic Tau that confirms the peripheral degradation of Tau. Overall, the results of this PhD work confirmed the promising potential of Tau immunotherapy for Alzheimer\\\\\\\'s disease and other Tauopathies treatment. Moreover, it address a new hypothesis suggesting that the antibodies mediated degradation of Tau proteins might be through a peripheral sink such as for Aβ.

Le phénomène du vieillissement des populations des pays industrialisés accompagné par l'augmentation de la prévalence de la démence constitue un défi majeur pour les systèmes de santé. Les causes définitives et les voies de développement de ces maladies ne sont pas encore comprises et elles restent jusqu'à présent sans moyens de prévention ou de traitement. L'hypothèse du stress oxydatif dans la pathogenèse des maladies neurodegeneratives est l'une des deux principales rapportées dans la littérature. Le présent projet de recherche visait à évaluer l'association entre les concentrations plasmatiques des lipoprotéines de faible densité oxydées, un marqueur d'oxydation, et le risque de démence et de maladie d'Alzheimer à partir des données de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada, une étude longitudinale sur la démence chez les individus de 65 ans et plus. Les résultats étaient principalement non concluants mais d'autres études seraient néanmoins souhaitables pour approfondir la question.

Les microglies sont les principales cellules neuro-immunitaires du cerveau, jouant un rôle important à la fois dans l'homéostasie cérébrale et les états pathologiques. Outre la sécrétion de molécules pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, elles participent également au remodelage des circuits neuronaux par des mécanismes qui incluent l'élagage (« pruning ») synaptique, l'effeuillage (« stripping ») synaptique et la maturation synaptique. Ainsi, la microglie est connue pour ses divers rôles dans différentes conditions physiologiques et pathologiques, selon le microenvironnement dans lequel elle se trouve et du contexte qui module ses activités. La grande diversité des fonctions microgliales résulterait de la nature hétérogène de la population microgliale, ce qui signifie que toutes les cellules microgliales ne sont pas identiques et peuvent présenter des différences dans leurs modes d'action. Cette hétérogénéité microgliale a fait l'objet de quelques études dans différentes conditions physiologiques et pathologiques. En 2016, j'ai observé et publié des travaux décrivant la présence d'un nouveau phénotype microglial dans le cerveau, les microglies « sombres », lors de l'étude des interactions entre les microglies et les synapses en contextes de stress chronique, vieillissement et maladie. En microscopie électronique à transmission, nous avons décrit la présence de cellules semblables aux microglies, mais possédant un cytoplasme et un nucléoplasme denses, une perte du motif d'hétérochromatine nucléaire, ainsi que des marqueurs de stress oxydatif. Nous avons décrit la prévalence accrue de ce type de cellules dans des modèles murins de stress chronique, de la pathologie de la maladie d'Alzheimer, de vieillissement et d'altération de la communication neurone-microglie. En utilisant la microscopie électronique avec immunomarquage pour étudier la colocalisation de la microglie sombre avec différents marqueurs cellulaires, nous avons également démontré l'origine microgliale de la microglie sombre et identifié grâce aux données d'ultrastructure un rôle potentiel dans le remodelage synaptique. Nous avons également caractérisé la présence des microglies sombres pendant les stades postnatal du neurodéveloppement normal et proposé un rôle potentiel dans le remodelage synaptique au cours de mécanismes développementaux, en particulier l'affinement et la maturation des circuits neuronaux. Ma thèse décrit donc la microglie sombre comme un nouveau phénotype de la microglie présentement observé en utilisant des outils de microscopie électronique. Selon les évidences ultrastructurelles que nous avons obtenues, les microglies sombres pourraient être un sous type de microglies principalement impliqué dans le remodelage synaptique, en vue d'adapter le cerveau en condition pathologique ou en réponse à des changements de l'environnement externe. Elles pourraient également être un type cellulaire important, impliqué avec les microglies normales dans la sculpture et l'affinement des circuits neuronaux au cours du développement cérébral postnatal, par l'élimination des contacts synaptiques superflus. Nous soulignons donc l'importance d'étudier la microglie sombre la nécessité d'identifier des marqueurs spécifiques à la microglie sombre pour faciliter l'isolement et la caractérisation moléculaire de ces cellules afin de concevoir éventuellement des traitements utilisant l'activité de ces cellules pour traiter divers troubles neurologiques. / Microglia are the principle neuroimmune cells of the brain, having important roles both in brain homeostasis as well as pathological states. Apart from the secretion of pro-inflammatory or anti-inflammatory molecules, they also participate directly at the synaptic level in the remodeling of neuronal circuitries by remodeling mechanisms that include synaptic pruning, synaptic stripping, and synaptic maturation. Thus microglia are known to display diverse roles in different physiological and pathological conditions, largely depending upon the microenvironment they are present in and the context that triggers their activities. One reason for microglia displaying such diverse roles was hypothesized to be the heterogeneous nature of the microglial population, meaning that all microglial cells are not alike and may display differences in their modes of action. For a long time researchers have thus focused on studying this microglial heterogeneity in a number of physiological and pathological states. In 2016, I reported the presence of a novel microglial phenotype in the brain, named the "dark" microglia, while studying microglia-synapse interactions in the contexts of chronic stress, aging, and disease. Using transmission electron microscopy, we described the presence of a microglia-look alike cell, but with a dense cytoplasm and nucleoplasm, as well as loss of nuclear heterochromatin pattern and signs of oxidative stress. We described the increased prevalence of this cell type in mouse models of chronic stress, Alzheimer's disease pathology, aging, and neuron-microglia communication alteration. Using immunoelectron microscopy to study the colocalization of dark microglia with different cell type markers, we further demonstrated the microglial origin of the dark microglia, as well as proposed putative synaptic remodeling roles based on our observations of extensive dark microglia-synapse interactions captured at the ultrastructural level. We have also characterized the presence of dark microglia in postnatal stages of early brain development. Our findings suggested synaptic remodeling roles during normal development, especially in the refinement and maturation of the neuronal circuitry, as well as phagocytosis of apoptotic cells. My thesis thus describes dark microglia as a new microglial phenotype currently seen using electron microscopy (EM) tools. Based on the ultrastructural evidence we have, the dark microglia could represent an important microglial subtype that is primarily involved in synaptic remodeling in an attempt to bring about adaptation of the brain in response to disease or changes in external environment. They could also be an important cell type along with typical microglia that mediates the sculpting and refinement of the neuronal circuitry during early postnatal brain development, when there is an excess of synaptic contacts being formed that need to be pruned out. We therefore highlight the importance of studying the dark microglia, and the need of identifying dark microglia-specific markers to aid with the isolation and further molecular characterization of these cells, to eventually develop therapeutics that utilize the activity of these cells to treat various neurological disorders.

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La maladie d'Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus fréquente dans le monde. Au niveau microscopique, le cerveau des patients atteints par la MA présente deux principales caractéristiques pathologiques : les plaques amyloïdes, constituées d'agrégats du peptide Aβ (Amyloïde Bêta), et les dégénérescences neurofibrillaires, formées par des agrégats de la protéine Tau anormalement hyperphosphorylée. Parmi les facteurs endogènes qui pourraient participer à la progression de la MA, il y a les microARNs (miRs). Les miRs sont des petits ARNs non codants qui régulent l’expression de gènes cibles au niveau post-transcriptionnel. En particulier, la famille miR-132/212 est fortement régulée à la baisse dans le cerveau des patients atteints de la MA. Des études précédentes ont démontré que, chez la souris 3xTg-AD, un modèle de la MA, la délétion génétique de la famille miR-132/212 conduit à une augmentation de la phosphorylation et de l’agrégation de la protéine Tau, les deux mécanismes présumés à la base de la formation des dégénérescences neurofibrillaires. En dehors de son rôle dans la MA, la famille miR-132/212 est également impliquée dans plusieurs troubles neurologiques. Notamment, son niveau d’expression est dérégulé dans d’autres pathologies neurodégénératives, telles que la démence fronto-temporale et la maladie de Parkinson. Il est donc possible que la famille miR-132/212 contribue au processus neurodégénératif de ces pathologies. Dans ce contexte, les travaux présentés visent à étudier le rôle de la famille miR132/212 dans la MA et, plus généralement, dans le cerveau. Tout d’abord, puisque la famille miR-132/212 a déjà un rôle connu dans la formation des dégénérescences neurofibrillaires, nous avons évalué son implication dans la formation des plaques amyloïdes, deuxième caractéristique pathologique de la MA. Nous avons ainsi démontré que la délétion génétique de la famille miR-132/212 favorise la production du peptide Aβ et la formation de plaques amyloïdes chez le modèle murin 3xTg-AD. En utilisant une approche d’ARN-Seq et de bio-informatique, nous avons identifié des gènes faisant partie du réseau de la famille miR-132/212 qui ont des rôles dans la régulation du métabolisme de l'Aβ, y compris Tau, Mapk et Sirt1. En accord avec ces résultats, nous avons montré que la modulation du miR-132, ou de sa cible Sirt1, peut réguler directement la production d’Aβ dans les cellules. Finalement, nous avons démontré que les niveaux de la famille miR-132/212 corrèlent avec la quantité des plaques amyloïdes chez l'Homme. Ensuite, afin d’élucider le rôle de la famille miR-132/212 dans le cerveau, nous nous sommes concentrés sur l’identification de cibles régulées par cette dernière. Dans un premier temps, cette analyse a été conduite dans plusieurs modèles cellulaires in vitro, dans lesquels le rôle du miR-132, un des deux composants de la famille, a été spécifiquement étudié. Dans ce contexte, nous avons démontré que les cibles régulées par le miR-132 sont peu nombreuses et spécifiques au type cellulaire considéré. Dans un deuxième temps, l’analyse d’identification des cibles a été conduite dans un modèle de souris de délétion conditionnelle pour la famille miR-132/212 que nous avons spécifiquement généré. Nous avons ainsi caractérisé des cibles et des réseaux moléculaires modulés par la famille miR-132/212 dans ce modèle. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que i) Le réseau de la famille miR-132/212, dont Sirt1 et probablement d'autres gènes cibles, participe à la production du peptide Aβ et la formation de plaques amyloïdes dans la MA ; ii) Même si le miR-132 peut potentiellement cibler un grand nombre de gènes simultanément, son ciblage est sélectif et spécifique au contexte cellulaire étudié. Enfin, les résultats obtenus mettent en évidence un ensemble de nouvelles cibles et de voies de signalisation régulées par la famille miR-132/212. En conclusion, ces travaux contribuent à l'avancement des connaissances du rôle physiologique et pathologique de la famille miR-132/212 dans le cerveau. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the world. At the microscopic level, two main pathological features characterize the brain of AD patients: amyloid plaques, consisting of aggregates of the Aβ (Amyloid Beta) peptide, and neurofibrillary tangles, formed by aggregates of abnormally hyperphosphorylated Tau protein. Endogenous factors that may be involved in the progression of AD include microRNAs (miRs). MiRs are small non-coding RNAs that regulate the expression of target genes at the post-transcriptional level. In particular, the miR-132/212 family is strongly downregulated in the brain of AD patients. Previous studies have shown that in the 3xTg-AD mouse model of AD, the genetic deletion of the miR-132/212 family leads to an increase in phosphorylation and aggregation of Tau protein, two mechanisms leading to the formation of neurofibrillary tangles. Apart from its role in AD, the miR-132/212 family is also involved in several neurological disorders. In particular, its level of expression is deregulated in other neurodegenerative pathologies, such as frontotemporal dementia and Parkinson's disease. It is therefore possible that the miR-132/212 family contributes to the neurodegenerative process of these pathologies. In this context, the work presented aims to study the role of the miR-132/212 family in AD and, more generally, in the brain. First of all, since the miR-132/212 family already has a known role in the formation of neurofibrillary tangles, we wanted to evaluate its involvement in the formation of the other major pathological feature of AD: the amyloid plaques. We have demonstrated that the genetic deletion of the miR-132/212 family promotes Aβ production and amyloid plaque formation in the 3xTg-AD mice. Using RNA-Seq and bioinformatics, we identified genes of the miR-132/212 network with documented roles in the regulation of Aβ metabolism, including Tau, mapk, and sirt1. Consistent with these findings, we show that the modulation of miR-132, or its target sirt1, can directly regulate Aβ production in cells. Finally, we have shown that miR-132/212 levels correlate with the amount of amyloid plaques in humans. Then, in order to elucidate the role of the miR-132/212 family in the brain, we focused on identifying targets regulated by the miR-132/212 family. In a first step, this analysis was conducted in several in vitro cell models, in which the role of miR-132, one of two components of the family, was specifically studied. In this context, we have demonstrated that the targets regulated by miR-132 are few and specific to the cell type considered. In a second step, the target identification analysis was conducted in a conditional knockout mouse model for the miR-132/212 family that we specifically generated. We have therefore characterized the molecular targets and networks modulated by the miR-132/212 family in this model. Taken together, these results suggest that i) miR-132/212 network, including Sirt1 and likely other target genes, contributes to abnormal Aβ metabolism and senile plaque deposition in AD; ii) Although miR-132 can potentially target a large number of genes simultaneously, its targeting is selective and specific to the cellular context studied. Finally, the results obtained highlight a set of new targets and signalling pathways regulated by the miR-132/212 family. In conclusion, this work contributes to the advancement of the knowledge of the physiological and pathological role of the miR-132/212 family in the brain.