Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Durant les années 80, la prise en charge des personnes insuffisantes respiratoires a bénéficié d'avancées techniques qui ont permis aux malades, auparavant contraints de rester à l'hôpital, de pouvoir retourner chez eux. Les patients ont alors dû faire face à des problèmes auxquels ils n'étaient pas toujours préparés. Atteints d'une pathologie qu'ils ne connaissaient pas, ces derniers ont dû devenir plus autonomes en matière de recherche d'information, de gestion des crises de la maladie et d'utilisation des traitements. Ils devaient comprendre et construire une représentation de leur maladie, très souvent inconnue par leur entourage et par eux-mêmes. Il leur a fallu également affronter le regard des autres et lutter contre la stigmatisation. Progressivement, les patients se sont réunis et ont créé des associations dans le but de faire face ensemble à ces problématiques. Ces associations départementales ou régionales se sont rapidement fédérées pour former une organisation d'échelle nationale, la Fédération Française des Associations et Amicales de malades Insuffisants ou handicapés Respiratoires (FFAAIR). Progressivement, ce mouvement a permis à des agents d'acquérir la légitimité de représenter les malades et de participer avec les professionnels de santé à la construction d'un nouveau champ social. Ces transformations ont été accompagnées et rendues possibles par l'émergence d'une nouvelle forme d'engagement socio-discursif associatif / During the 1980's, the management and treatment of people suffering from respiratory failure has been improved by new technical developments enabling patients to return home instead of staying in hospital. These patients were thus confronted by certain issues that they were not necessarily prepared for. Diagnosed with a pathology that they did not know, they had to become more self-reliant in terms of information research, health crisis management and the use of medical treatment. They had to understand and build a representation of their disease, a disease often unknown to their family/social circle as well as themselves. They also had to face the regard of others and to fight against stigmatization. The patients thus joined together and created associations in order to address, together, such problems. These departmental or regional associations soon became an organization on a national scale, the Fédération Française des Associations et Amicales de malades Insuffisants ou handicaps Respiratoires (FFAAIR). Progressively, this movement enabled agents to gain legitimacy in representing patients and, together with health professionals, take part in the construction of a new social field. Such transformations were supported and made possible by the emergence of a new form of socio-discursive associative commitment

Introduction : Avec l’adoption d’une approche centrée sur le malade, la prise en charge des maladies chroniques pose le patient comme un acteur majeur, voire, central face à la responsabilité de l’évolution de sa maladie. De ce fait, la nécessité de prendre en considération les perceptions du patient, basées sur ses croyances et ses représentations de la maladie, implique de questionner l’observance et le rôle des facteurs culturels qui façonnent l’expérience de la maladie. Dans ce contexte, le vécu du diabète durant la grossesse apparait comme un moment particulièrement sensible durant lequel l’observance des patientes peut être mise à l’épreuve par les perceptions du diabète (qui sont propres au contexte de la prise en charge de la maladie), de ses conséquences et des émotions qui peuvent en résulter. Objectif : proposer une étude comparative de l’observance à travers ses déterminants psycho-socio-culturels qui traduisent les perceptions de la maladie auprès de femmes enceintes diabétiques reparties au sein de deux groupes qui se distinguent notamment par leurs modèles de prise en charge du diabète : l’un centré sur le malade et l’autre, bio médical. Méthodologie : au total 89 participantes ont pris part à cette étude (groupe France : n=60 ; groupe Gabon : n=29) qui a été menée selon une méthodologie quantitative et qualitative. La partie quantitative comprend les instruments de mesure suivants : une échelle d’observance (EGOMAC), un questionnaire des représentations du diabète (IPQ-R) et, un questionnaire des croyances de santé (EHBMQ). La partie qualitative est, quant à elle, basée essentiellement sur des entretiens semi-directif. Résultats : les femmes du groupe France sont globalement plus observantes que les femmes du groupe Gabon (m=3,15 (0,22) vs m=2,84 (0,19)) et il semble que les perceptions liées à la maladie et au traitement influencent considérablement le respect et la mise en pratique des prescriptions médicales. Des liens significatifs ont été trouvés entre les scores aux échelles IPQ-R et EHBMQ et les scores d’observance des participantes. Il apparait également que les patientes formant nos deux groupes ont des perceptions très différentes du diabète et ne vivent pas la maladie de la même façon, ce qui peut expliquer les disparités dans les résultats que nous avons obtenus. Discussion : les liens significatifs entre croyances, représentations et observance suggèrent la nécessité de leur prise en considération dans la prise en charge des maladies chroniques ; la prise en compte du patient dans sa globalité serait un facteur améliorant l’observance / Introduction: With the adoption of an approach centered on the patient, the treatment of chronic diseases considere the patient as a major player, or even facing the central responsibility for the evolution of his illness. Hence, the need to take into account the perceptions of the patient, based on his beliefs and representations of disease, involves systematically to question compliance and the role of cultural factors shaping the experience of illness and health behaviours. In this context, the experience of diabetes during pregnancy appears to be a particularly sensitive time in which the observance of patients can be tested by the perceptions of diabetes, its consequences and emotions that emerge. Objective: to propose a comparative study of compliance through its psycho-socio-cultural determinants that reflect the perceptions of the disease among diabetic pregnant women divided in two groups that stand out in particular by the model of diabetes care. Methodology: A total of 89 participants took part in this study (France group: n = 60; Gabon group: n = 29) was conducted using a quantitative and qualitative methodology. The quantitative section consists of the following measuring instruments: an adherence scale (EGOMAC), a questionnaire representations Diabetes (IPQ-R) and a health beliefs questionnaire (EHBMQ). The qualitative part is itself mainly based on semi-structured interviews. Results: Women of France group are generally more observant than women of Gabon group (m = 3,15 (0,22) vs m = 2,84 (0,19)) and it seems that perceptions related to disease and greatly influence treatment compliance and the practice of medical prescriptions. Significant associations were found between the scores IPQ-R and EHBMQ scales and participating adherence scores. It also appears that patients forming our two groups have very different perceptions of diabetes and the disease do not live the same way, which may explain the disparity in the results we have obtained. Discussion: the significant links between beliefs, representations and observance suggest the need for their consideration in the management of chronic diseases; taking account of the patient as a whole would be a factor improving adherence

Les maladies à prions et d’Alzheimer appartiennent à un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation dans le système nerveux central (SNC) de protéines amyloïdes, respectivement la PrPSc et les peptides Aβ. Même si ces maladies ont des étiologies et des manifestations physiopathologiques distinctes, il est suspecté que des mécanismes communs de neurodégénérescence puissent être mobilisés dans ces différentes affections du SNC. Les maladies à prions s’imposent comme un paradigme qui permet l’étude des maladies neurodégénératives amyloïdes. Disposer d’un agent infectieux, la protéine prion scrapie, PrPSc, présente l’avantage de pouvoir initier un processus neurodégénératif et de cerner la nature et la séquence des événements menant à la perte d’homéostasie neuronale. Les mécanismes mis en évidence grâce à l’infection à prions peuvent être objectivés dans d’autres maladies neurodégénératives. Dans les maladies à prions, il est clairement établi que la PrPSc exerce sa toxicité dans les neurones en déviant la/les fonction(s) de la forme non pathologique des prions, la protéine prion cellulaire, PrPC. Les travaux du laboratoire ont permis d’assigner une fonction de signalisation à la PrPC et d’identifier plusieurs intermédiaires de signalisation contrôlés par la PrPC, ce qui a conduit à proposer plusieurs rôles pour la PrPC dans les neurones : régulation de l’équilibre d’oxydoréduction, adhérence, neuritogenèse, survie, contrôle des fonctions associées au neuromédiateur. Une partie de mes travaux de thèse a permis d’illustrer une nouvelle facette de la PrPC dans le contrôle des fonctions neuronales. Au travers d’un couplage à la kinase Lyn et d’une interaction avec la protéine LRP1 et le cuivre, la PrPC du corps cellulaire gouverne l’état d’activation de la kinase GSK3β, qui à son tour, contrôle le trafic et l’activité d’un autorécepteur sérotoninergique, le récepteur 5HT1B. En modulant l’activité de ce récepteur, la PrPC favorise la neurotransmission. A partir de l’infection à prions, mes travaux dévoilent des mécanismes de neurodégénérescence communs aux maladies à prions et à la maladie d’Alzheimer (AD). Dans les neurones infectés par les prions, comme les neurones dérivés de souris modèles pour AD, la suractivation de la kinase PDK1 provoque la phosphorylation et l’internalisation de l’αsécrétase TACE, ce qui annule l’activité neuroprotectrice de TACE à la membrane plasmique. TACE internalisée est découplée de trois de ses substrats, (i) la PrPC, ce qui favorise sa conversion en PrPSc, (ii) la protéine précurseur des peptides amyloïdes APP, ce qui augmente la production des peptides neurotoxiques Aβ et (iii) les récepteurs au TNFα, ce qui rend les neurones malades vulnérables au stress inflammatoire. In vitro comme in vivo, l’inhibition de PDK1 permet de rétablir l’activité neuroprotectrice de TACE et de contrecarrer les effets neurotoxiques de la PrPSc ou de Aβ. Mes travaux établissent également que les Rho kinases (ROCK) sont des régulateurs positifs de l’activité de PDK1. Dans un contexte physiologique, les ROCK interagissent avec PDK1 et phosphorylent PDK1, contribuant à son activité basale. Dans un contexte infectieux, le gain d’activité des ROCK augmente le « pool » de molécules de PDK1 qui interagissent avec et sont phosphorylées par les ROCK, à l’origine de la suractivation de PDK1. Inhiber les ROCK exerce un double effet protecteur dans les neurones infectés par les prions en abaissant le niveau de PrPSc via le module de signalisation PDK1TACE et en préservant la polarité et la connectivité des neurones par action sur le cytosquelette d’actine. Le module ROCKPDK1 émerge comme une cible thérapeutique potentielle pour les maladies à prions et autres maladies neurodégénératives amyloïdes. / Pas de résumé en anglais

Les maladies auto-immunes sont des maladies chroniques et hétérogènes caractérisées par des réactions du système immunitaire acquis contre les propres tissus sains de l'organisme. Ces maladies affectent presque 5% de la population mondiale et en particulier les jeunes adultes. La complexité de leur spectre est énorme et même si leur étiologie est encore incertaine, il a été démontré que des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans le déclenchement du mécanisme pathologique. Cependant, il est nécessaire d'utiliser des outils diagnostiques et / ou pronostiques fiables pour le diagnostic précoce avant que des dommages cellulaires irréversibles ne se produisent et pour surveiller la progression de la maladie.De nombreuses études ont mis en évidence la présence de différents auto-anticorps dans le sérum de patients atteints de maladies auto-immunes. Les auto-anticorps qui sont spécifiques d’une maladie peuvent être utilisés en tant que biomarqueurs (BM) pour son diagnostic alors que les auto-anticorps qui diffèrent en fonction de l'état de la maladie peuvent être utilisés dans le suivi des patients. En fait, dans le cas de l'auto-immunité, un BM facilement détectable et fiable peut être représenté par le titre d'un auto-anticorps spécifique.Dans ce contexte, nous nous intéressons à deux maladies différentes, la sclérose en plaques (SEP) et la gammapathie monoclonale, en utilisant l'approche chimique inverse via le criblage de librairies de peptides par des sérums de patients.En particulier, l'importance des anticorps anti-myéline, et surtout, des anticorps anti-MOG (myéline oligodendrocyte glycoprotéine) est toujours l’objet de débats, soulignant la question très controversée d'un rôle pathogène putatif d'anticorps anti-MOG dans la SEP. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de MOG comme auto-Ag putatif dans la SEP en utilisant le modèle expérimental d’encéphalomyélite auto-immune (EAE). Ainsi, afin d'évaluer la présence d'un mécanisme d’« epitope spreading » des cellules B, à savoir l'apparition d'une réponse dirigée vers des épitopes distincts de l'agent pathogène induisant la réponse immunitaire, nous avons synthétisé et testé en tant que sondes antigéniques cinq peptides synthétiques qui couvrent la séquence 1-117 de MOG.La seconde étude a porté sur la sélection d'un peptide mimant l'épitope minimal reconnu par l'anticorps monoclonal commercial anti- natural killer cell-1 humain (anti-HNK-1) en utilisant la résonance plasmonique de surface (SPR). L’épitope HNK-1 est considéré comme le déterminant antigénique de la glycoprotéine associée à la myéline (MAG), un composant quantitativement mineur des gaines de myéline. On observe que les patients atteints de troubles neurologiques auto-immuns, tels que la gammapathie monoclonale à IgM et la polyneuropathie démyélinisante, développent souvent des anticorps anti-MAG ciblant spécifiquement l’épitope HNK-1. Par conséquent, l'identification et la caractérisation de ces anticorps est pertinente. Le peptide choisi suite à notre étude pourrait ensuite être utilisé chez des patients atteints de troubles neurologiques pour le développement d'un outil de diagnostic fiable ou de surveillance de l'activité de la maladie par l'identification d'anticorps anti-HNK-1 dans le sérum des patients. / Autoimmune diseases (ADs) refer to chronic and heterogeneous diseases with acquired immune system’s reactions against the body’s own healthy tissues. ADs affect more than 5% of the population worldwide and especially young adults. The complexity of their spectrum is enormous and even if their etiology is still unclear, it was demonstrated that both genetic and environmental factors are involved in triggering the pathological mechanism. Hence, a reliable diagnostic and/or prognostic tool for an early diagnosis of ADs before irreversible cellular damage occurs and for monitoring their progression is demanded.Numerous studies have revealed the presence of different autoantibodies (auto-Abs) in sera of patients suffering from ADs. Autoantibodies that are specific for a disease can be used as biomarkers (BMs) for its diagnosis while autoantibodies that differ depending on the disease state can be used in the follow up of the patients. Actually, in the case of autoimmunity, an easily detectable and reliable BM may be represented by the titer of a specific auto-Ab.In this context, we aimed to identify target(s) of the response for two different ADs, multiple sclerosis (MS) and monoclonal gammopathy, using the chemical reverse approach, which involves the screening of focused antigen (Ag) libraries with patients’ serum.In particular, the significance of anti-myelin antibodies, and especially, anti- Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (anti-MOG) antibodies is still matter of debate, underscoring the highly controversial issue of a putative pathogenetic role of anti-MOG antibodies in MS. In this thesis we investigated the role of MOG as putative auto-Ag in MS using the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model. Moreover, in order to assess the presence of a B-cell epitope spreading mechanism, i.e. the occurrence of a response directed toward epitopes distinct from the disease-inducing agent, we synthesized and tested as antigenic probes also five synthetic peptides covering the 1-117 sequence of MOG.The second issue focused on the selection of a peptide mimicking the minimal epitope recognized by the commercial available monoclonal antibody anti-human natural killer cell-1 (anti-HNK-1) using Surface Plasmon Resonance (SPR) technique. HNK-1 epitope, is considered as the antigenic determinant of myelin-associated glycoprotein (MAG), a quantitatively minor component of myelin sheaths. It is observed that patients affected by autoimmune neurological disorders, such as IgM monoclonal gammopathy and demyelinating polyneuropathy, often develop anti-MAG antibodies specifically targeting the HNK-1 epitope. Accordingly, identification and characterisation of these antibodies is relevant. The selected peptide could be subsequently used in earlier stage patients for the development of a novel and reliable diagnostic tool for anti-HNK-1 antibody identification in sera of patients affected by autoimmune neurological disorders monitoring disease activity.

Les maladies neuromusculaires sont un ensemble d'affections le plus souvent héréditaires d'une composante de l'unité motrice. L'expression principale de ces maladies est la perte de force musculaire responsable du handicap moteur.<br />Il existe un besoin de développement de moyens fiables et sensibles d'évaluation de la force musculaire appliqués aux maladies neuromusculaires.<br />Les mécanismes physiologiques de la production de force musculaire sont rappelés, les modalités de son évaluation et les applications aux maladies neuromusculaires sont décrites.<br />Les dynamomètres isocinétiques sont couramment utilisés comme outils d'évaluation de la force musculaire mais les protocoles proposés sont peu adaptés aux patients atteints de déficit d'origine neuromusculaire.<br />Nous avons développé un système d'exploitation du signal de mesure sur le dynamomètre cybex 6000® et un protocole de mesure adapté aux patients atteints de maladies neuromusculaires pour évaluer la force maximale volontaire isocinétique des fléchisseurs et extenseurs des coudes et des genoux. Une phase de développement électronique et informatique a été menée afin d'étudier les paramètres représentatifs de la force musculaire avec une meilleure précision que sur le logiciel commercialisé avec le dynamomètre. Un protocole d'évaluation a été appliqué, basé sur la comparaison de mesures effectuées en conditions identiques de mobilisation passive en situation de repos et situation d'effort maximal volontaire concentrique.<br />Une étude de faisabilité auprès de sujets atteints de polyradiculonevrite aigue a été effectuée. Une première étude de fiabilité a été menée auprès de 15 sujets atteints de maladies neuromusculaires au moyen d'un autre dynamomètre, le Biodex 3® selon un protocole équivalent. Cette étude a permis d'observer une bonne fiabilité (ICC<0.8) des mesures de moments maximal (en Nm) et de travail mécanique (en Joules) des fléchisseurs et extenseurs de genoux. La plus petite différence détectable statistiquement (SDD) était de 12Nm pour tous les sujets et de 4Nm pour les sujets ayant un testing manuel inférieur à 4. Une étude de validation contre critère a permis d'observer auprès de 38 sujets atteints de maladies neuromusculaires une bonne corrélation des paramètres isocinétiques avec les paramètres cliniques (Testing manuel standardisé et Mesure de fonction motrice (MFM)). Il existe un lien significatif entre la mesure isocinétique des extenseurs de genou et la dimension 1 (Station debout et transferts) de la MFM ainsi que le score global de la MFM (coefficient de corrélation de spearman >0,7). Une valeur de pic de couple inférieure à 40Nm pour les extenseurs de genou est prédictive d'un score fonctionnel de MFM inférieur à 75% pour la dimension D1 (station debout et transferts) et inférieur à 80% pour le score total MFM T.<br />Une étude de sensibilité au changement a été conduite auprès de 12 sujets atteints de maladies neuromusculaires lentement évolutive. Nous n'avons pas observé de changement clinique significatif au sein de cette population mais une analyse par sujet a montré une importante variabilité d'évolution et une bonne concordance d'évolution des scores fonctionnels (MFM) avec les mesures isocinétiques.

L'environnement professionnel est une source multifactorielle d'expositions où des nuisances d'origine industrielle, chimique ou toxique interagissent pour produire des effets néfastes sur la santé. Le Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P) est une base de données où des médecins spécialistes enregistrent des Problèmes de Santé au Travail (PST) à la suite d'un interrogatoire professionnel avec le patient. Un PST est défini comme l'association entre une pathologie et des expositions professionnelles multiples (1 à 5 nuisances, un métier et un secteur d'activité). Les objectifs consistent à développer une approche prenant en compte la multi-exposition professionnelle pour surveiller et détecter les PST potentiellement émergents. Ce travail débute par l'investigation des méthodes et outils statistiques existants pour la surveillance et la détection des événements sanitaires émergents. Nous décrivons ensuite la base de données du RNV3P, son activité et les travaux de recherche déjà réalisés, puis définissons le concept d'émergence au sens des données du RNV3P. Dans un premier temps, nous avons développé une approche basée sur les réseaux relationnels, appelée "Exposomes", qui permet de caractériser et surveiller les expositions professionnelles simples ou multiples potentiellement en cause dans la survenue de la pathologie. A partir du processus d'enregistrement des PST, nous avons dans un deuxième temps développé des travaux de modélisation, appelés "Fonctions Expertes", et construit une stratégie pour détecter des Problèmes de Santé au Travail potentiellement émergents.

Le choc septique reste grévé d'une mortalité importante malgré les efforts de recherche expérimentale et clinique. Certains protocoles thérapeutiques cependant, ont permis ces dernières années de diminuer cette mortalité. Les mécanismes précis d'amélioration de ce pronostic sont inconnus. Il est possible que ce gain de survie soit du à une atténuation du Syndrome de Défaillance Microcirculatoire et Mitochondriale du Sepsis. Les travaux réunis dans une première partie de ce volume ont permis de mieux caractériser l'effet de différentes thérapeutiques sur la microcirculation, la vasoréactivité. Thérapeutique annexe comme la sédation qui est utilisée en pratique clinique dans nos services de réanimation ou dans nos laboratoires chez nos animaux, qui perturbe la microcirculation. Thérapeutique directe comme la protéine C activée qui est déjà connue pour être bénéfique sur la microcirculation. La protéine C activée dans notre modèle de choc au LPS chez le rat a notamment un effet bénéfique microcirculatoire possiblement par une dégradation moindre du glycocalyx, le manteau endothélial. Ce produit a également un effet bénéfique sur la réponse vasculaire à la noradrénaline, restaurant cette réponse par rapport à des rats septiques. Une amélioration de la fonction vasculaire et cardiaque est constatée avec ce traitement, sans que l'on puisse affirmer que cette amélioration soit le fait d'une action directe bénéfique sur la microcirculation, la cellule musculaire lisse etc ou une amélioration globale de la réponse de l'organisme au choc : baisse concommittante de médiateurs comme le TNF-α, les dérivés nitrés, ou baisse concommitante du stress oxydatif. Dans une deuxième partie du travail, l'implication de la mitochondrie par le biais de la modulation de facteurs proapoptotiques et de la dissipation du potentiel de membrane ouvre des perspectives pour mieux caractériser cette atteinte chez l'homme dans le futur. En effet moduler la dissipation du potentiel membranaire mitochondriale module chez l'animal la mortalité dans notre modèle. Nous proposons pour l'avenir d'essayer de mieux caractériser ces anomalies chez l'homme.

La compliance des patients aux traitements des maladies chroniques : approche éducative globale.

La compliance des patients aux traitements des maladies chroniques : approche éducative globale.