Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Introduction : Le score de Framingham est l'outil de prédiction du risque cardiovasculaire recommandé par la Société Canadienne de Cardiologie. Aucune étude canadienne n'a examiné la capacité prédictive du score de Framingham simplifié pour les soins primaires (Framingham-Sp), dont l'utilisation est facilitée par l'absence de mesures en laboratoire. Aussi, la performance de ce score pour la prédiction du risque à long terme et la variation en fonction du statut socioéconomique demeure inconnue. Objectifs : D'abord, évaluer la calibration et la discrimination du score de Framingham-Sp dans une cohorte canadienne. Ensuite, évaluer si sa capacité prédictive varie en fonction du sexe et du statut socioéconomique. Méthodes : Cette étude a été réalisée sur une cohorte prospective de 24 ans composée de 7657 participants, âgés de 30 à 74 ans et exempts de maladies cardiovasculaires à l'entrée. Les événements coronariens incidents ont été identifiés dans les fichiers médico-administratifs à l'aide d'un algorithme validé. Les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires inclus dans l'outil de Framingham-Sp ont été évalués au recrutement. La calibration et la discrimination ont été évaluées sur 10 ans et 24 ans. Résultats : Sur 10 ans, il n'avait pas de différence entre le risque prédit et le risque observé dans la population totale, de même que pour les deux sexes ainsi que dans toutes les catégories socioéconomiques. Sur 24 ans, la sous-estimation du risque était de -72,7 % dans l'ensemble, de -69 % pour les hommes et de -79 % pour les femmes. Plus le statut socio économique était élevé, moindre était cette sous-estimation. L'AUC-ROC était de 0,79 sur 10 ans et de 0,74 sur 24 ans. Elle était successivement de 0,78 contre 0,70 chez les hommes et de 0,78 contre 0,71 chez les femmes sur 10 ans et sur 24 ans. Conclusion : Les résultats suggèrent que le score de Framingham-Sp est bien calibré et assez discriminant pour la prédiction du risque de maladie coronarienne à 10 ans. La calibration sur 24 ans était, comme qu'attendu, faible, particulièrement pour les femmes et les personnes à faible statut socioéconomique. La discrimination, bien que légèrement inférieure à celle observée sur 10 ans, demeure satisfaisante. / Introduction: The Framingham score is the cardiovascular risk prediction tool recommended by the Canadian Cardiovascular Society. No Canadian study has examined the predictive ability of the simplified Framingham score for primary care (Framingham-Sp), whose use is facilitated by the absence of laboratory measurements. Also, the performance of this tool in predicting long-term risk and variation by socioeconomic status remains unknown. Objectives: First, to assess the calibration and discrimination of the Framingham-Sp score in a Canadian cohort. Second, to assess whether its predictive ability varies with sex and socioeconomic status. Methods: This study was conducted in a 24-year prospective cohort of 7657 participants, aged 30 to 74 years and free of cardiovascular disease at entry. Incident coronary events were identified in medical databases with universal coverage. Cardiovascular disease risk factors included in the Framingham-Sp tool were assessed at recruitment. Calibration and discrimination were assessed over 10 and 24 years. Results: Over 10 years, there was no significant difference between the predicted and observed risk in the general population, similarly in both sexes and in all socioeconomic categories. Over 24 years, a large underestimation of risk was observed. It was -72.7% overall, -69% for men and -79% for women. The higher the socioeconomic status, the lower was this underestimation. The C-statistic was 0.79 over 10 years and 0.74 over 24 years. It was successively 0.78 versus 0.70 in men and 0.78 versus 0.71 in women over 10 years and over 24 years. Conclusion: The results suggest that the Framingham-Sp score is well calibrated and fairly discriminating in predicting 10-year coronary heart disease risk. Calibration over 24 years was, as expected, poor, particularly for women and people of low socioeconomic status. Discrimination, although slightly lower than that observed over 10 years, remains satisfactory.

La dysfonction du tendon tibial postérieur (DTTP) affecte 3,3% des femmes de plus de 40 ans. Elle se caractérise par une dégénérescence du tendon tibial postérieur (tendinose). La biomécanique de cette population est marquée par une augmentation de l’éversion de l’arrière-pied et du moment de force en inversion à la cheville. L’orthèse plantaire (OP) diminue ces déficits biomécaniques chez la population asymptomatique. Cependant, aucune étude n’a isolé l’effet de l’OP sur la biomécanique du membre inférieur chez cette population. L’objectif de ce projet de recherche était de faire l’état des connaissances sur la DTTP et de mesurer l’effet de trois types d’OP sur la biomécanique de quatorze individus atteints de la DTTP ; OP préfabriquée, OP sur mesure et OP sur mesure varisée avec un biseau médial de 5° et un biseau calcanéen médial de 4 mm. La principale hypothèse était que l’OP sur mesure diminuerait les déficits retrouvés chez la population DTTP comparativement à l’OP préfabriquée. Pour ce faire, une analyse de la cinétique, de la cinématique et de l’activité musculaire à la marche du membre inférieur atteint ont été effectuées. Une diminution de l’angle d'éversion de l'arrière-pied, une diminution du moment d'inversion à la cheville et une augmentation du moment d’abduction du genou ont été observées avec des OP sur mesure par rapport au port de la chaussure et de l’OP préfabriquée (p <0.001). Les OP sur mesures pourraient être plus adaptées que les OP préfabriquées pour optimiser la biomécanique observée à l’articulation de la cheville chez la population DTTP. Cependant, les résultats montrent des effets se répercutant à l’articulation du genou qui pourraient être bénéfiques pour cette population. Une étude clinique, telle qu’un essai contrôlé randomisé, est requise afin de savoir si ces effets biomécaniques se traduiront en bénéfices cliniques pour les individus atteints d’une DTTP. / Posterior tibial tendon dysfunction (PTTD) affects 3.3% of women over the age of 40. It is characterized by the degeneration of the posterior tibial tendon (tendinosis). The biomechanics of this population is marked by an increased eversion of the hindfoot andankle inversion joint moment. Foot orthoses (FO) are more efficient to reduce those biomechanical features in the asymptomatic population. Also, FO reduce the pain associated with PTTD. However, no study has isolated the biomechanical effect of OP on this population. The aim of this research project was to synthesize knowledge on PTTD and determine the effect of three types of FO; prefabricated FO, custom FO and custom-varus FO with a 5 ° medial wedge and a 4 mm medial heel skive on the biomechanics of fourteen individuals with PTTD. The first hypothesis was that both custom FO will reduce the biomechanical deficits observed in PTTD population compared to prefabricated FO. To do so, a quantitative analysis of the gait on the affected lower limb of the kinematic, kinetic and muscular activity was conducted. A decreased in the angles of eversion of the hindfoot,a decreased ankle inversion moment and an increased knee abduction moment wereobserved with both custom FO compared to wearing shoes and prefabricated FO (p<0.001). Custom FO could be more appropriate than prefabricated FO to optimize the biomechanics of the lower limb observed at the ankle joint in PTTD population. However,clinicians should be careful when prescribing custom FO for PTTD since unwanted collateral biomechanical effects can be observed at the knee. A clinical study, such as arandomized controlled trial, is required to find out the clinical impact of those biomechanical effects.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

La prévalence élevée de problèmes respiratoires chez les athlètes rapportée dans la littérature et observée dans la pratique clinique, ainsi que l'importance du dépistage des problèmes cardiovasculaires chez les athlètes nous a amenés à évaluer la prévalence de ces différents problèmes cardiorespiratoires chez les athlètes d'endurance de différents sports de la région de Québec et de Chaudière-Appalaches. Nos études ont permis d'évaluer les effets de l'entraînement intensif et de facteurs environnementaux sur la fonction respiratoire et cardiovasculaire des athlètes de haut niveau et d'analyser certains mécanismes pouvant expliquer les anomalies observées. Nos résultats ont principalement démontré une forte prévalence d'asthme induit par l'exercice, de toux à l'effort chez les athlètes d'hiver, ainsi que quelques conditions cardiaques particulières, dont l'hypertension artérielle systémique de repos et d'effort chez les athlètes masculins. À la suite d'une revue de littérature portant sur les effets de l'air froid sur la fonction respiratoire des athlètes qui pratiquent des sports d'hiver, nous avons voulu évaluer si l'on peut observer une variation saisonnière de la réactivité et de l'inflammation bronchique qui aurait pu expliquer les symptômes respiratoires fréquemment rapportés par ces athlètes. Nos résultats suggèrent qu'il n'y a pas de variation saisonnière de la réactivité ou de l'inflammation bronchique chez ces athlètes. Par contre, une légère diminution significative de la fonction pulmonaire est observée en période hivernale, comparativement à l'été et à l'automne, et celle-ci est associée à une atteinte de l'épithélium bronchique. La toux post-exercice étant le symptôme le plus fréquemment rapporté par les athlètes d'endurance pratiquant des sports d'hiver, nous avons évalué si le réflexe tussigène de ces athlètes pouvait être augmenté par l'inhalation de grands volumes d'air froid lors de l'entraînement hivernal. Nos résultats ont démontré que les athlètes avaient plus de toux postexercice que les sujets témoins. Par contre, nous n'avons pas observé une augmentation du réflexe tussigène pendant la saison hivernale. Nous avons par ailleurs évalué s'il y avait des différences de tension artérielle au repos et à l'effort, de variabilité cardiaque et de profil lipidique entre une période de repos et une période d'entraînement intense chez un groupe d'athlètes. Nos résultats suggèrent que la variabilité cardiaque et la tension artérielle à l'effort sont augmentées en période d'entraînement. Une variabilité cradiaque basse est associée à un risque accru de problèmes cardiaques, tandis qu'une variabilité cardiaque augmentée est plutôt un facteur cardioprotecteur. La mesure de la variabilité cardiaque peut servir d'indice sur l'état d'entraînement. De plus, les athlètes avec une réponse hypertensive à l'effort ont des tensions artérielles de repos plus élevées, quoiqu'encore normales, en plus d'une réduction des facteurs protecteurs du profil lipidique (HDL), en comparaison avec les athlètes qui ont une réponse normotensive à l'effort. / The high prevalence of cardiorespiratory problems in athletes reported in the literature and observed in our clinical practice, as well as the importance of cardiovascular screening in athletes lead us to evaluate the prevalence of different cardiorespiratory condition in endurance athletes of Quebec and Chaudiere-Appalaches area. Our studies allowed to assess the effect of intense training and environmental factors on respiratory and cardiovascular function in high level athletes as well as analyzed some mechanisms that could explain these particular cardiorespiratory conditions. Our results mainly showed a high prevalence of exercise-induced asthma, post-exercise cough in winter endurance athletes, and few cardiac abnormalities, such as arterial hypertension at rest and during exercise. Following a literature review on the effects of cold air on lung function of athletes practicing winter sports, we have evaluated whether there was a seasonal variation in the airway responsiveness and airway inflammation which could explain the frequent respiratory symptoms that are reported by these athletes. Our results suggest that there is no seasonal variation in airway responsiveness or airway inflammation in these athletes. However, a significant decrease in lung function was observed during the winter compared to summer and fall time. It seems to be associated with epithelial damage which was significantly higher in the winter time. Post-exercise cough being the symptom most frequently reported by endurance athletes practicing winter sports, we assessed whether the cough reflex could be increased by the inhalation of large volumes of cold air during winter time in these athletes. Our results showed that athletes had more post-exercise cough (1 hour after and up to 8 hours after exercise) than control subjects. However, we have not observed an increase in the cough reflex during the winter season. This has therefore led us to assess whether there were differences in resting and exercise blood pressure, heart rate variability and lipid profile between a resting period and a training period in a group of athletes. Our results suggest that heart rate variability and exercise blood pressure are increased during training period. In addition, athletes with an hypertensive response to exercise have higher resting blood pressure but within normal limits, as well as lowered values of protective factors of lipid profile (decrease in HDL) than those with a exercise normotensive response.

À ce jour, on estime que 10,9 personnes par 100 000 par année sont atteintes d'un anévrisme de l'aorte thoracique. Bien que cette prévalence soit faible, la maladie est très mortelle et un suivi adéquat avec une prise en charge précoce de la condition aortique est hautement important. Ainsi, selon le récent guide de pratique de YAmehcan Heart Association, la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire devrait faire partie intégrante du suivi de la maladie aortique. D'après nos observations, les individus atteints d'une maladie de l'aorte thoracique ne sont pas pris en charge de façon optimale quant à leur tension artérielle, leur dyslipidémie et leur obésité abdominale lorsque comparé à un groupe contrôle en prévention secondaire. À long terme, une prise en charge plus agressive de ces facteurs de risque aurait peut-être le potentiel de freiner la progression de la maladie.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Proefschrift--Universiteit Leiden, 2003. / Résumé en flamand. Notes bibliogr.

Thèse--Ethnologie--Bâle--Institut d'ethnologie Université de Bâle. / Bibliogr. p. 339-352.

Texte remanié de: Mémoire de DEA--Philosophie. / Bibliogr. p. 89-99.