Le cerveau humain est un réseau très complexe. Le fonctionnement cérébral ne résulte donc pas de l'activation de régions cérébrales isolées mais au contraire met en jeu des réseaux distribués dans le cerveau (Bassett and Sporns, 2017; McIntosh, 2000). Par conséquent, l'analyse de la connectivité cérébrale à partir des données de neuroimagerie occupe aujourd'hui une place centrale dans la compréhension des fonctions cognitives (Sporns, 2010). Grâce à son excellente résolution spatiale, l'IRMf est devenue l'une des méthodes non invasives les plus couramment utilisées pour étudier cette connectivité. Cependant, l'IRMf a une faible résolution temporelle ce qui rend très difficile le suivi de la dynamique des réseaux cérébraux. Un défi considérable en neuroscience cognitive est donc l'identification et le suivi des réseaux cérébraux sur des durées courtes (Hutchison et al., 2013), généralement <1s pour une tâche de dénomination d'images, par exemple. Jusqu'à présent, peu d'études ont abordé cette question qui nécessite l'utilisation de techniques ayant une résolution temporelle très élevée (de l'ordre de la ms), ce qui est le cas pour la magnéto- ou l'électro-encéphalographie (MEG ou EEG). Cependant, l'interprétation des mesures de connectivité à partir d'enregistrements effectués au niveau des électrodes (scalp) n'est pas simple, car ces enregistrements ont une faible résolution spatiale et leur précision est altérée par les effets de conduction par le volume (Schoffelen and Gross, 2009). Ainsi, au cours des dernières années, l'analyse de la connectivité fonctionnelle au niveau des sources corticales reconstruites à partir des signaux du scalp a fait l'objet d'un intérêt croissant. L'avantage de cette méthode est d'améliorer la résolution spatiale, tout en conservant l'excellente résolution temporelle de l'EEG ou de la MEG (Hassan et al., 2014; Hassan and Wendling, 2018; Schoffelen and Gross, 2009). Cependant, l'aspect dynamique n'a pas été suffisamment exploité par cette méthode. Le premier objectif de cette thèse est de montrer comment l'approche « EEG connectivité source » permet de suivre la dynamique spatio-temporelle des réseaux cérébraux impliqués soit dans une tache cognitive, soit à l'état de repos. Par ailleurs, les études récentes ont montré que les désordres neurologiques sont le plus souvent associés à des anomalies dans la connectivité cérébrale qui entraînent des altérations dans des réseaux cérébraux «large-échelle» impliquant des régions distantes (Fornito and Bullmore, 2014). C'est particulièrement le cas pour l'épilepsie et les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) qui constituent, selon l'OMS, un enjeu majeur de santé publique. Dans ce contexte, la demande clinique est très forte pour de nouvelles méthodes capables d'identifier des réseaux pathologiques, méthodes simples à mettre en œuvre et surtout non invasives. Ceci est le deuxième objectif de cette thèse. / The human brain is a very complex network. Cerebral function therefore does not imply activation of isolated brain regions but instead involves distributed networks in the brain (Bassett and Sporns, 2017, McIntosh, 2000). Therefore, the analysis of the brain connectivity from neuroimaging data has an important role to understand cognitive functions (Sporns, 2010). Thanks to its excellent spatial resolution, fMRI has become one of the most common non-invasive methods used to study this connectivity. However, fMRI has a low temporal resolution which makes it very difficult to monitor the dynamics of brain networks. A considerable challenge in cognitive neuroscience is therefore the identification and monitoring of brain networks over short time durations(Hutchison et al., 2013), usually <1s for a picture naming task, for example. So far, few studies have addressed this issue which requires the use of techniques with a very high temporal resolution (of the order of the ms), which is the case for magneto- or electro-encephalography (MEG or EEG). However, the interpretation of connectivity measurements from recordings made at the level of the electrodes (scalp) is not simple because these recordings have low spatial resolution and their accuracy is impaired by volume conduction effects (Schoffelen and Gross, 2009). Thus, during recent years, the analysis of functional connectivity at the level of cortical sources reconstructed from scalp signals has been of increasing interest. The advantage of this method is to improve the spatial resolution, while maintaining the excellent resolution of EEG or MEG (Hassan et al., 2014; Hassan and Wendling, 2018; Schoffelen and Gross, 2009). However, the dynamic aspect has not been sufficiently exploited by this method. The first objective of this thesis is to show how the EEG connectivity approach source "makes it possible to follow the spatio-temporal dynamics of the cerebral networks involved either in a cognitive task or at rest. Moreover, recent studies have shown that neurological disorders are most often associated with abnormalities in cerebral connectivity that result in alterations in wide-scale brain networks involving remote regions (Fornito and Bullmore, 2014). This is particularly the case for epilepsy and neurodegenerative diseases (Alzheimer's, Parkinson's) which constitute, according to WHO, a major issue of public health.In this context, the need is high for new methods capable of identifying Pathological networks, from easy to use and non-invasive techniques. This is the second objective of this thesis.

Les LIMKs sont deux protéines kinases responsables de la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine et des microtubules. Leur dérégulation peut jouer un rôle prépondérant dans l’apparition de certaines maladies telles que la neurofibromatose de type 1, le cancer ou la sclérose latérale amyotrophique.Au cours de ce projet collaboratif, nous avons cherché à concevoir des inhibiteurs à la fois puissants et sélectifs des LIMKs en nous inspirant du composé le plus performant de l’époque développé par Lexicon Pharmaceuticals.Nous avons, dans un premier temps, travaillé sur la base hétérocyclique en remplaçant la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par différentes pyridopyrimidines et une triazolopyridopyrimidine. Cette dernière modification a ouvert la voie à un sujet de méthodologie autour du réarrangement de Dimroth. Nous avons ensuite modifié le cycle central pipérazine par une 3,6-dihydropyridine ou une pipéridine différemment substituée et avons fait varier la substitution au niveau de l’arylurée. Enfin, nous sommes revenus apporter quelques modifications structurales à la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine de départ.Finalement, nous avons créé, à l’aide de méthodologies de synthèse efficaces, un large panel de composés originaux qui ont été testés in vitro et in cellulo sur nos cibles.Au travers de ce projet de chimie médicinale, nous avons pu approfondir les relations structure-activité afin de concevoir des inhibiteurs des LIMKs très prometteurs. / LIMKs are two protein kinases involved in regulating cytoskeleton and microtubule actin dynamics. Their deregulation can play a major role in the onset of several diseases such as neurofibromatosis type 1, cancer or amyotrophic lateral sclerosis.During this collaborative project, we have sought to design both potent and selective LIMKs inhibitors based on one of the most efficient compounds of the day developed by Lexicon Pharmaceuticals.We first worked on the heterocyclic base by replacing the pyrrolo[2,3-d]pyrimidine by different pyridopyrimidines and a triazolopyridopyrimidine. This last modification lead to a directed synthetic methodology study around the Dimroth rearrangement. We then modified the piperazine central ring with a differently substituted 3,6-dihydropyridine or piperidine and varied the substitution at the arylurea. Lastly, we made some further structural changes to the starting pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.In conclusion, we have created, using effective synthetic methodology, a wide range of original compounds that have been tested in vitro and in cellulo on our targets.Through this medicinal chemistry project, we now have a better understanding of the structure-activity relationships needed in order to design very promising LIMK inhibitors.

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