La fermeture percutanée est le traitement de référence des communications interatriales (CIA). Après son implantation, une cicatrisation du dispositif est classiquement attendue après quelques mois ; il semble cependant qu’un recouvrement incomplet ou partiel puisse être observé dans de rares cas, sans que l’on en connaisse les mécanismes impliqués. Cette cicatrisation imparfaite du dispositif est associée à la survenue de complications retardées. Dans le cadre de cette thèse nous avons étudié la cicatrisation de ces prothèses de CIA, en nous focalisant sur les processus de recouvrement et d’endothélialisation des dispositifs, à travers une approche translationnelle incluant expérimentations in vitro, modèle animal chronique et étude clinique. A la fin de ce travail, il est possible de conclure que : 1) il existe des cas de complications au long cours après fermeture de CIA, liées à un défaut de recouvrement du dispositif, 2) sur une large cohorte pédiatrique avec un suivi allant jusqu’à 18 ans après l’implantation, l’incidence de ces complications est faible 3) les modèles animaux, utilisés seuls, ne peuvent suffire à expliquer ni à avancer dans la compréhension de ce phénomène, 4) il n’existe pas de différences significatives concernant le processus de recouvrement entre les 3 prothèses analysées au cours de ce travail, 5) une évaluation non invasive et individualisée du recouvrement prothétique , grâce aux techniques d’imagerie, est une perspective prometteuse. Ces données montrent qu’une meilleure compréhension du processus de recouvrement prothétique passe par la réalisation conjointe d’études fondamentales et cliniques. Cependant, le développement d’outils permettant une évaluation individualisée du recouvrement doit être poursuivi, du fait de leur fort potentiel de translation clinique et de leur capacité à optimiser la prise en charge du patient. / The percutaneous device closure is the gold treatment of atrial septal defect (ASD). After implantation, device healing is classically expected following several months; however, an incomplete or partial covering of the device may be observed without a full knowledge of the underlying mechanisms. In this thesis we studied the healing of these intracardiac prostheses, focusing on the covering and endothelialization processes of devices, approach through a translational approach including in vitro experiments, chronic animal model and clinical study. At the end of this work, it is possible to conclude that 1) there are cases of long-term complications after closure of CIA, related to a lack of recovery of the device, 2) in a large cohort of pediatric with a follow up of up to at 18 years after implantation, the incidence of these complications is low 3) animal models, used alone, can not suffice to explain or improve the understanding of this complex process, 4) there is no significant differences in the covering process between the 3 prostheses analyzed during this work, 5) a non-invasive and individualized assessment of prosthetic recovery, using imaging techniques, is a promising perspective with significant potential for clinical translation . These data show that a better understanding of device healing process needs the joint undertake of basic and clinical studies. Moreover, the development of tools for individualized assessment of device covering should be pursued in parallel, due to their high translational potential, in order to optimize patient management.

Les gènes Hox sont essentiels à la mise en place de l’identité des cellules le long de l’axe antéropostérieur des embryons et pourraient agir en aval de l’acide rétinoïque pendant la formation du cœur. Nous montrons que les gènes Hoxb1, Hoxa1 et Hoxa3 définissent des sous-domaines du second champ cardiaque. L’analyse de lignage génétique révèle que les progéniteurs cardiaques Hoxb1+ contribuent aux oreillettes et à la partie inférieure de la voie efférente, futur myocarde sous-pulmonaire. Les progéniteurs Hoxa1+ contribuent à la partie distale de la voie efférente, suggérant un rôle de ces gènes Hox antérieurs dans sa régionalisation proximo-distale. Alors qu’aucune anomalie cardiaque n’avait été décrite chez les mutants Hoxb1, notre étude détaillée des fœtus Hoxb1-/- révèle des défauts d’alignement des gros vaisseaux ainsi que des communications interventriculaires. L’utilisation d’un marqueur du myocarde sous-pulmonaire, montre une contribution anormale des cellules du second champ cardiaque à cette région chez les mutants. Nous montrons que ces défauts sont la conséquence de la dérégulation des voies de signalisation présentes dans le second champ cardiaque. En accord avec ces observations, les embryons ont une voie efférente plus courte. L’étude des mutants Hoxa1 révèle des malformations des arcs pharyngés puis des anomalies de la crosse aortique chez les fœtus. L’analyse des doubles mutants, montre une augmentation de la pénétrance et de la sévérité de ces défauts, suggérant une interaction synergique entre Hoxa1 et Hoxb1 lors de la formation des gros vaisseaux. Ces résultats révèlent un rôle crucial des gènes Hox antérieurs dans le développement du cœur. / Hox genes are known to be involved in the establishment of cell position and identity along the anterior-posterior axis in embryos and could act as key downstream effectors of retinoic acid during heart development. In situ hybridization experiments show that Hoxb1, Hoxa1 and Hoxa3 define sub-domains within the second heart field (SHF). Our genetic lineage analysis reveals the contribution of Hoxb1+ cardiac progenitors to the atria and to the inferior wall of the outflow tract (OFT), which then gives rise to the myocardium at the base of the pulmonary trunk. Interestingly, Hoxa1+ progenitors contribute to the distal part of the OFT suggesting that these anterior Hox genes could play a role in its proximo-distal patterning. No cardiac anomalies had been reported so far in Hoxb1 mutant mice. However, our detailed study shows that mutant fetuses exhibit OFT misalignment and ventricular septal defects associated or not with ventricular wall and epicardium anomalies. Using a marker of the sub-pulmonary myocardium, we observe an abnormal contribution of SHF cells in Hoxb1-/- hearts. This defect is the consequence of the dysregulation of the signaling pathways controlling SHF regulation. Accordingly, those embryos exhibit a shorter OFT. The study of Hoxa1 mutant embryos reveals pharyngeal arch arteries patterning defects causing anomalies of the aortic arch and right subclavian artery at fetal stages. Using compound mutants, we show an increase in the penetrance and severity of these defects, suggesting a synergistic interaction between Hoxa1 and Hoxb1 during aortic arch patterning. Together, these data support a crucial role for anterior Hox genes in cardiac development.

La prise d’un supplément d’acide folique en période préconceptionnelle réduit le risque d’une anomalie du tube neural (ATN), une malformation du système nerveux. Dans le but d’en réduire la prévalence, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a émis de nouvelles directives cliniques en 2007 qui tenaient compte de différents facteurs de risque pour les ATN et pour qui la dose recommandée variait selon le profil de risque de la femme, allant de 0,4 à 5,0 mg d’acide folique. Jusqu’à présent, peu de données sont disponibles sur les effets de la prise d’une haute dose d’acide folique. Les objectifs de cette étude étaient: 1) d’évaluer la concordance entre la supplémentation en acide folique chez les femmes enceintes et les nouvelles recommandations canadiennes; 2) d’identifier les déterminants d’une utilisation concordante et 3) d’évaluer si la prise de hautes doses d’acide folique en période périconceptionnelle réduisait le risque de malformations congénitales autre que les ATN. Pour répondre à ces objectifs, une étude transversale et une étude écologique ont été effectuées. La première incluait 361 femmes enceintes recrutées aux cliniques d’obstétriques du CHU Sainte-Justine et la deuxième utilisait le Registre Québécois des Grossesses, issu du jumelage de trois banques de données administratives au Québec (RAMQ, Med-Écho et ISQ), où 152 392 couples mère-enfant ont été identifiés. Seul 27% des femmes enceintes ayant participé à l’étude transversale avaient une supplémentation en acide folique, avec ou sans ordonnance, concordante aux lignes directrices canadiennes. La concordance variait selon leur profil de facteurs de risque pour les ATN. Notre étude écologique montre que la prévalence annuelle de l’utilisation de haute dose d’acide folique (avec ordonnance) en période périconceptionnelle a augmenté de 0,17% à 0,80% (p < 0,0001) entre 1998 et 2008 et que la prévalence des malformations congénitales majeures a augmenté de 15% au cours de la même période (3,35% à 3,87%, p<0,0001). Les résultats de nos deux études montrent que l’acide folique n’est pas largement utilisé par les femmes en âge de procréer et ce, peu importe la dose. De nouvelles campagnes de santé publique devront être mises sur pied, afin d’inciter les femmes à consommer de l’acide folique avant et pendant leur grossesse. Également, la prise de haute dose d’acide folique ne semble pas avoir diminué le risque de malformations congénitales, à l’échelle populationnelle. / The use of folic acid during the preconceptionnal period reduces the risk of neural tube defects (NTD), a malformation of the nervous system. In order to reduce it’s prevalence, the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada proposed new practice clinical guidelines, in 2007, on the use of pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation for the prevention of NTDs, with specific recommendations to prevent recurrences and occurrences among women with intermediate to high health risk factors and for whom the dose was different. The objectives of this study were to evaluate the concordance between the new guidelines and folic acid use in real life; 2) to identify predictors associated with a recommended folic acid supplementation, and 3) to evaluate if the use of folic acid could reduce the risk of congenital malformations other than NTDs. A cross-sectional study and an ecological study have been conducted. 361 women were recruited in obstetrics outpatient clinic at the CHU Ste-Justine for the first study and 152,392 pregnancies and babies were identified in the Quebec Pregnancy Registry, which results from the linkage of three administrative health care databases from Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ) for the second study. Only 27% of the wowen recruited for the first study had periconceptional folic acid supplementation intake that was concordant with guideline. Concordance varied according to their health risk factors profile for NTD. Our ecological study showed that the annual prevalence of periconceptional folic acid use increased from 0.17% to 0.80% (p < 0,0001) from 1998 to 2008 and birth prevalence of major congenital malformations increased by 15% (3.35% to 3.87%, p < 0,0001) during the same period. Our findings highlight the fact that folic acid is not widely used by women of childbearing age, regardless of the dose. There is a need for new public health programs to encourange women to consume folic acid every day before and during pregnancy. Moreover, the use of high dose folic acid does not seem to be correlated with a decline in the prevalence of major congenital malformations, on a populational level.

Les malformations cardiaques congénitales (CHM) représentent 28 % de toutes les malformations congénitales majeures et touchent 8 pour 1000 naissances à terme. Elles sont la cause de mortalité et de morbidité non infectieuse la plus fréquente chez les enfants de moins d’une année de vie. Les communications interventriculaires (VSD) forment le sous-type de CHM le plus fréquent et l’aggrégation familiale est extrêmement rare. Le but de cette étude était d’identifier les facteurs génétiques et les régions chromosomiques contribuant aux VSD. Une grande famille ségréguant diverses formes de pathologies septales, incluant des VSD, des anévrysmes du septum interventriculaire (VSA) et des communications interauriculaires (ASD), a été examinées et caractérisées cliniquement et génétiquement. Dix-huit membres de la famille, sur trois générations, ont pu être étudiés. (10 affectés : 4 VSD, 3 VSA, 2 ASD et une tétralogie de Fallot). L’analyse de liaison multipoint paramétrique démontre un logarithme des probabilités maximal (LOD) de 3.29 liant significativement le chromosome 10p15.3-10p15.2 aux traits observés dans cette famille. Le pointage LOD oriente vers une région pauvre en gènes qui a déjà été associée aux malformations du septum interventriculaire, mais qui est distincte de la région du syndrome de DiGeorge de type 2 sur le chromosome 10p. De plus, plusieurs scénarios d’analyse de liaison suggèrent que la tétralogie de Fallot est une phénocopie et qu’elle est donc génétiquement différente des autres pathologies du septum observées dans cette famille. En bref, cette étude associe une forme rare de VSD/VSA au chromosome 10p15 et permet d’étendre le spectre de l’hétérogénéité des pathologies septales. Mots-clés : Malformations cardiaques congénitales, malformations du septum, tétralogie de Fallot, analyse de liaison, chromosome 10p15, génétique moléculaire / Cardiac malformations represents 28 % of all major congenital malformation and affect 8 per 1000 live birth. They are the most frequent cause of non infectious mortality and morbidity in childen of less then 1 year of life. Although ventricular septal defects (VSD) are the most common congenital heart lesion, familial clustering has been described only in rare instances. The aim of this study was to identify genetic factors and chromosomal regions contributing to VSD. A unique, large kindred segregating various forms of septal pathologies—including VSD, ventricular septal aneurysms, and atrial septal defects (ASD)—was ascertained and characterized clinically and genetically. Eighteen family members in three generations could be studied, out of whom 10 are affected (2 ASD, 3 septal aneurysm, 4 VSD, and 1 tetralogy of Fallot). Parametric multipoint LOD scores reach significance on chromosome 10p15.3-10p15.2 (max. 3.29). The LOD score support interval is in a gene-poor region where deletions have been reported to associate with septal defects, but that is distinct from the DiGeorge syndrome 2 region on 10p. Multiple linkage analysis scenarios suggest that tetralogy of Fallot is a phenocopy and genetically distinct from the autosomal dominant form of septal pathologies observed in this family. This study maps a rare familial form of VSD/septal aneurysms to chromosome 10p15 and extends the spectrum of the genetic heterogeneity of septal pathologies. Fine mapping, haplotype construction, and resequencing will provide a unique opportunity to study the pathogenesis of septal defects and shed light on molecular mechanisms of septal development.

La prise d’un supplément d’acide folique en période préconceptionnelle réduit le risque d’une anomalie du tube neural (ATN), une malformation du système nerveux. Dans le but d’en réduire la prévalence, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a émis de nouvelles directives cliniques en 2007 qui tenaient compte de différents facteurs de risque pour les ATN et pour qui la dose recommandée variait selon le profil de risque de la femme, allant de 0,4 à 5,0 mg d’acide folique. Jusqu’à présent, peu de données sont disponibles sur les effets de la prise d’une haute dose d’acide folique. Les objectifs de cette étude étaient: 1) d’évaluer la concordance entre la supplémentation en acide folique chez les femmes enceintes et les nouvelles recommandations canadiennes; 2) d’identifier les déterminants d’une utilisation concordante et 3) d’évaluer si la prise de hautes doses d’acide folique en période périconceptionnelle réduisait le risque de malformations congénitales autre que les ATN. Pour répondre à ces objectifs, une étude transversale et une étude écologique ont été effectuées. La première incluait 361 femmes enceintes recrutées aux cliniques d’obstétriques du CHU Sainte-Justine et la deuxième utilisait le Registre Québécois des Grossesses, issu du jumelage de trois banques de données administratives au Québec (RAMQ, Med-Écho et ISQ), où 152 392 couples mère-enfant ont été identifiés. Seul 27% des femmes enceintes ayant participé à l’étude transversale avaient une supplémentation en acide folique, avec ou sans ordonnance, concordante aux lignes directrices canadiennes. La concordance variait selon leur profil de facteurs de risque pour les ATN. Notre étude écologique montre que la prévalence annuelle de l’utilisation de haute dose d’acide folique (avec ordonnance) en période périconceptionnelle a augmenté de 0,17% à 0,80% (p < 0,0001) entre 1998 et 2008 et que la prévalence des malformations congénitales majeures a augmenté de 15% au cours de la même période (3,35% à 3,87%, p<0,0001). Les résultats de nos deux études montrent que l’acide folique n’est pas largement utilisé par les femmes en âge de procréer et ce, peu importe la dose. De nouvelles campagnes de santé publique devront être mises sur pied, afin d’inciter les femmes à consommer de l’acide folique avant et pendant leur grossesse. Également, la prise de haute dose d’acide folique ne semble pas avoir diminué le risque de malformations congénitales, à l’échelle populationnelle. / The use of folic acid during the preconceptionnal period reduces the risk of neural tube defects (NTD), a malformation of the nervous system. In order to reduce it’s prevalence, the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada proposed new practice clinical guidelines, in 2007, on the use of pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation for the prevention of NTDs, with specific recommendations to prevent recurrences and occurrences among women with intermediate to high health risk factors and for whom the dose was different. The objectives of this study were to evaluate the concordance between the new guidelines and folic acid use in real life; 2) to identify predictors associated with a recommended folic acid supplementation, and 3) to evaluate if the use of folic acid could reduce the risk of congenital malformations other than NTDs. A cross-sectional study and an ecological study have been conducted. 361 women were recruited in obstetrics outpatient clinic at the CHU Ste-Justine for the first study and 152,392 pregnancies and babies were identified in the Quebec Pregnancy Registry, which results from the linkage of three administrative health care databases from Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ) for the second study. Only 27% of the wowen recruited for the first study had periconceptional folic acid supplementation intake that was concordant with guideline. Concordance varied according to their health risk factors profile for NTD. Our ecological study showed that the annual prevalence of periconceptional folic acid use increased from 0.17% to 0.80% (p < 0,0001) from 1998 to 2008 and birth prevalence of major congenital malformations increased by 15% (3.35% to 3.87%, p < 0,0001) during the same period. Our findings highlight the fact that folic acid is not widely used by women of childbearing age, regardless of the dose. There is a need for new public health programs to encourange women to consume folic acid every day before and during pregnancy. Moreover, the use of high dose folic acid does not seem to be correlated with a decline in the prevalence of major congenital malformations, on a populational level.