L'électroconvulsivothérapie (ECT) est une réponse thérapeutique reconnue comme efficace face à la résistance et au délai d'action des agents pharmacologiques, pour les épisodes dépressifs majeurs. Bien que l'efficacité thérapeutique des ECT soit reconnue de tous, la connaissance incomplète des effets biologiques qui sous tendent l'effet thérapeutique contribue à discréditer ce soin. Les marqueurs biologiques ne sont pas facilement accessible chez l’Homme, il a donc été développé chez les rongeurs, l’équivalent des ECT : les stimulations électro-convulsives (ECS). A ce jour, les divers résultats provenant des études chez les animaux n’ont permis d’obtenir des conclusions claires, et ceci est majoritairement dû à l’utilisation d’animaux naïfs. Dans ce contexte, l'objectif du projet de thèse était d'analyser les effets biologiques et comportementaux des ECS répétées, modèle de l'électro convulsivothérapie, sur un modèle animal de troubles psychiatriques : la souris MAP6 KO. En effet, ces souris expriment constitutivement des altérations biologiques et comportementales assimilées à certains symptômes de la dépression. Nous avons montré qu’un traitement par ECS améliore certaines des altérations comportementales des souris MAP6 KO, avec un maintien dans le temps différent selon le comportement analysé. Au niveau biologique, le traitement par ECS n’induit pas de modification détectable de l’expression des protéines dans le cerveau, mais induit une augmentation de la neurogénèse adulte hippocampal, et plus particulièrement une augmentation du taux d'intégration des neurones néoformés. L'augmentation du nombre de nouveaux neurones survivants pourrait être favorisée par l’augmentation de la complexité de l’arborisation dendritique et de la densité synaptique. De plus nous observons une augmentation de la densité des épines dendritiques dans les neurones corticaux et une augmentation de l’expression du BDNF dans l’hippocampe. En conclusion, le projet de thèse montre que les ECS appliquées aux souris MAP6 KO-ont un effet important au niveau de la plasticité cérébrale et plus particulièrement au niveau de l’intégration des nouveaux neurones issus de la neurogénèse adulte hippocampique. / In Major depressive disorder, the electroconvulsive therapy (ECT) is recognized as an effective treatment to face drug-resistance and action latency of pharmacological agents. Although the therapeutic efficacy of ECT is internationally recognized, the ill-characterized biological effects of ECT contribute to discredit this treatment. Direct access of specific markers in human is not easy, prompting the development of the animal counterpart of ECT, the electro convulsive stimulations (ECS). To date, current results arising from ECS studies in animals remain not fully conclusive because mainly data have been obtained with unchallenged/naive animals. The objective of this project was to analyze the biological and behavioral effects of ECS treatment, on an animal model of psychiatric disorder: the MAP6-KO mice. Indeed MAP6-KO mice (also known as STOP KO mice) constitutively exhibit behavioural and biological features relevant to some aspects of major depressive disorder. We found that ECS treatment has an overall beneficial effect on several constitutive behavioural defects, displayed by MAP6 KO mice, with variable lasting times. At biological levels, ECS treatment did not induce detectable modification of brain proteins expression pattern, but induce an overall increase of hippocampal neurogenesis, and more particularly potentiate the survival rate of newborn neurons, probably through an increase dendritic complexity and dendritic spines density. We also found that ECS enhance dendritic spines density in vivo in cortical neurons and increase hippocampal levels of the trophic factor, BDNF. In summary our work provide evidence that ECS treatment when applied to MAP6 KO mice induces major neuronal plasticity events, the stronger being the increased integration rate of hippocampal new-born neurons.

Etude de l'implication de CRMP4, un partenaire de MAP6, dans la voie de signalisation sémaphorine 3E.Pendant le développement embryonnaire, les neurones établissent des milliards de connexions. Ces connexions ne sont pas aléatoires, mais précisément orientées, dirigées par des molécules de guidage situées dans l’environnement cellulaire. Le branchement inapproprié de ces neurones a de graves conséquences sur les fonctions sensorielles, motrices et cognitives du système nerveux, aboutissant à des pathologies neurologiques et psychiatriques telle que la schizophrénie. Ainsi la mutation de certaines protéines impliquées dans le guidage de ces connexions, comme MAP6 ou CRMP4, peut entraîner des perturbations conduisant à des prédispositions pour le développement de telles pathologies. En effet l'absence de MAP6 (souris KO MAP6) conduit à l'altération de nombreuse connections neuronales associé a différents troubles comportementaux réminiscent avec des symptômes schizoïdes. Parmi les faisceaux d'axones affectés on remarque la disparition du fornix, un faisceau neuronal connu pour son implication dans la schizophrénie. Cette disparition est en partie causée, en l'absence de MAP6, par l'abolition de la signalisation induite par la molécule de guidage sémaphorine 3E (Sema3E). Dans ce projet de thèse, le lien entre MAP6 et CRMP4 dans cette voie de signalisation Sema3E à pu être établi. De plus, l'impact de l'absence de la protéine CRMP4 sur la formation du fornix a pu être caractérisé par l'étude neuroanatomique des souris KO CRMP4. Nous avons par ailleurs pu mettre en évidence de nouvelles altérations causée par l'absence de MAP6. Dans son ensemble ce travail approfondit les connaissances des défauts des connectivités des souris KO MAP6 et identifie CRMP4 comme un nouvel acteur de la signalisation Sema3E et de la formation du fornix. / Study of the involvement of the MAP6 partners, CRMP4, in the semaphorin 3E signaling pathway.During embryonic development, neurons establish billion of connections between them. Those connections are not random. On the contrary, they are precisely targeted thanks to the driving by cellular environment guidance cues. A wrong branching of those neurons can lead to dramatic impairment of sensory, motor and cognitive function of the central nervous system resulting in neurologic or psychiatric disorders such as Schizophrenia. Thus, mutation of proteins implicated on neurons guidance like MAP6 or CRMP4 can lead to susceptibility for those kind of pathology occurrence. In fact, MAP6 deletion ( MAP6 KO mice) leads to diverse neuronal connectivity alterations associated to schizophrenia-like behavior disorders. Among axonal tracts affected we notice the absence of the fornix known for its implication on Schizophrenia. In MAP6 KO mice, this fornix disruption is partly due to the loss of semaphorin 3E (Sema3E) dependant signaling pathway. This project shows the involvement of CRMP4, a partner of MAP6, in the Sema3E signaling pathway. Furthermore, it characterized the impact of the CRMP4 deletion (CRMP4 KO) on fornix formation. Finally, neuroanatomical studies allowed us to identify unknown alteration of MAP6 KO mice connectivity alteration.