Many normal and cancerous cell lines exhibit a stable composition of cells in distinct states which can, e.g., be defined on the basis of cell surface markers. There is evidence that such an equilibrium is associated with stochastic transitions between distinct states. Quantifying these transitions has the potential to better understand cell lineage compositions. We introduce CellTrans, an R package to quantify stochastic cell state transitions from cell state proportion data from fluorescence-activated cell sorting and flow cytometry experiments. The R package is based on a mathematical model in which cell state alterations occur due to stochastic transitions between distinct cell states whose rates only depend on the current state of a cell. CellTrans is an automated tool for estimating the underlying transition probabilities from appropriately prepared data. We point out potential analytical challenges in the quantification of these cell transitions and explain how CellTrans handles them. The applicability of CellTrans is demonstrated on publicly available data on the evolution of cell state compositions in cancer cell lines. We show that CellTrans can be used to (1) infer the transition probabilities between different cell states, (2) predict cell line compositions at a certain time, (3) predict equilibrium cell state compositions, and (4) estimate the time needed to reach this equilibrium. We provide an implementation of CellTrans in R, freely available via GitHub (https://github.com/tbuder/CellTrans).

1. Ziel Schlaganfall ist mit deutschlandweit jährlich bis zu 200.000 neuen Fällen ein weit verbreitetes Krankheitsbild. Schlaganfall führt häufig zu neurologischen Schädigungen, Pflegebedürftigkeit oder zum Tod. Das Statistische Bundesamt beziffert die Ausgaben für Schlaganfälle (Hirninfarkte, Schlaganfälle, die nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet werden, Subarachnoidalblutungen und intrazerebrale Blutungen) auf 5,875 Milliarden Euro im Jahr (2008). In entwickelten Ländern entfallen ca. 3% der Gesundheitsausgaben auf Schlaganfall. Vor diesem Hintergrund interessiert, welche Faktoren Sterblichkeit und Pflegebedürftigkeit nach Schlaganfall sowie die Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten beeinflussen. Die vorliegende Analyse setzte sich zum Ziel, diese Frage anhand einer retrospektiven, empirischen Analyse von fast 13.000 hessischen Schlaganfallpatienten der Jahre 2005 bis 2007 zu beantworten. Im Einzelnen wird analysiert, (1) welche Faktoren schlechtes Outcome nach der akutstationären Versorgung beeinflussen, (2) welche Faktoren hinsichtlich akutstationärer Versorgungsqualität bzw. hinsichtlich der nachstationären Versorgung das Überleben nach Schlaganfall beeinflussen und (3) welche Aspekte die aus Sicht der Kranken- und Pflegeversicherung entstehenden Versorgungskosten von Schlaganfallpatienten determinieren. Eine retrospektive Analyse der Versorgungsrealität für hessische Schlaganfallpatienten wird unter anderem folgende Detailfragen beantworten: Welche (patientenspezifischen) Faktoren begünstigen die Umsetzung von akutstationären Qualitätsindikatoren? Welche Aspekte verkürzen oder verlängern die Zeit zwischen Schlaganfall und Krankenhausaufnahme (Prähospitalisierungszeit)? Welche Patienten werden in Krankenhäusern mit neurologischen Fachabteilungen betreut und welche Patienten erhalten Rehabilitationsmaßnahmen? Darüber hinaus wird aufgezeigt, wie die Umsetzung von Empfehlungen zur medikamentösen Sekundärprophylaxe erfolgt. 2. Forschungsstand Für Deutschland wurden bereits mehrere Studien zum Outcome nach Schlaganfall durchgeführt. In den meisten Studien wurde das Outcome drei Monate nach Krankenhausentlassung analysiert [z. B. Schneider u. a. (2009), Marquart (2009),Weimar und Diener (2003), Audebert u. a. (2006)], wobei dann die untersuchte Stichprobe aufgrund des Erfassungsaufwandes jeweils bei maximal 3.000 Patienten lag. Einige Studien bewerteten dagegen das Outcome bei Krankenhausentlassung [z. B. Heuschmann u. a. (2004)]. Diesen Studien liegen zumeist Daten aus krankenhausbasierten Registern zugrunde, die eine breite Datenbasis bieten. Wenig Aussagen gibt es dagegen zur Umsetzung der Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall [vgl. Schneider u. a. (2009)], gar keine zu deren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Verschiedene Qualitätsregister erfassen seit geraumer Zeit Qualitätsindikatoren für die akutstationäre Versorgung des Schlaganfalls. Inwieweit diese Qualitätsindikatoren jedoch Faktoren abbilden, die mittel- und/ oder langfristige Auswirkungen auf Outcome, Überlebenszeit oder Versorgungskosten haben, ist bisher nicht analysiert worden. Auch zu den Versorgungskosten des Schlaganfalls existieren aktuell nur wenige Studien, in denen eine detaillierte Darstellung von Teilkosten etwa für Pflegebedürftigkeit oder Krankhausaufenthalte aufgrund von Folgeerkrankungen fehlt. Eine Studie, in der Daten krankenhausbasierter Schlaganfallregister mit Abrechnungsdaten der Sozialversicherung verknüpft wurden, ist bisher nicht publiziert worden. 3. Vorgehensweise Die in vorliegender Analyse durchgeführte Verknüpfung der zwei genannten Datenquellen (krankenhausbasiertes Schlaganfallregister - Gesellschaft für Qualitätssicherung Hessen (GQH) und Daten eines Kostenträgers - AOK Hessen) ermöglicht neben einer externen Validierung der Daten die Auswertung von Langzeitdaten (hier: bis 2 Jahre) zu Mortalität und Kosten für eine große Stichprobe von Schlaganfallpatienten. Im Einzelnen werden folgende Fragestellungen untersucht: - Sind die zugrunde liegenden Daten valide? - Sind die hier betrachteten, bei der AOK Hessen versicherten Patienten mit den hessischen Schlaganfallpatienten vergleichbar? - Wie hoch ist die Neuerkrankungsrate bezüglich Schlaganfall? - Welche Prognose hat ein Schlaganfallpatient? - Wie teuer ist ein Schlaganfallpatient? - Welche Bedeutung hat Versorgungsqualität (Struktur- und Prozessqualität) in der akutversorgenden Einrichtung für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? bzw. Sind die Indikatoren, die die Versorgungsqualität aktuell abbilden, prognoserelevant für Outcome und Überlebenszeit nach dem Schlaganfall? - Welche Kriterien beeinflussen die Prähospitalisierungszeit und die Wahl der akutversorgenden Einrichtung? - Welche Faktoren beeinflussen die Versorgungsqualität im Krankenhaus? - Wie beeinflusst die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Prognose nach dem Schlaganfall? - Wie beeinflussen Versorgungsqualität und die der akutstationären Versorgung folgende Versorgung (Rehabilitation, medikamentöse Sekundärprophylaxe, Integrierte Versorgung) die Versorgungskosten nach dem Schlaganfall? - Welche Empfehlungen können für die Qualitätssicherung in der akutstationären Versorgung und die Nachbetreuung von Schlaganfallpatienten abgeleitet werden? Die Beantwortung der genannten Fragestellungen erfolgt unter Nutzung multivariater Regressionsmodelle zur Prognose nach dem Schlaganfall und zu den Versorgungskosten nach dem Schlaganfall. Ergänzend werden LOGIT-Modelle eingesetzt, mit deren Hilfe Faktoren ermittelt werden, die die Wahrscheinlichkeit schnell in einem Krankenhaus hoher Strukturqualität (d.h. in einem Krankenhaus mit neurologischer Fachabteilung) versorgt zu werden und die Wahrscheinlichkeit einer qualitativ hochwertigen Versorgung (gemessen in Qualitätsindikatoren) beeinflussen. Außerdem erfolgt eine detaillierte Analyse der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe nach einem Schlaganfall oder einer Transitorischen Ischämischen Attacke (TIA). 4. Ergebnisse Die vorliegende Analyse ist geeignet, die Versorgungsrealität für Schlaganfall- und TIA-Patienten anhand einer vergleichsweise großen Teilgesamtheit dieser Patienten und über einen vergleichsweise großen Follow-Up-Zeitraum zu beschreiben und so Empfehlungen für weitergehende Analysen abzuleiten. Über ein Fünftel der hessischen Schlaganfall- und TIA-Patienten im Betrachtungszeitraum wurden im Median 556 Tage nach Schlaganfall, knapp 60% der Patienten wurden über einen Zwei-Jahreszeitraum analysiert. Im Rahmen der Analyse konnte gezeigt werden, dass die aus dem krankenhausbasierten Register stammenden Angaben zur medikamentösen Sekundärprophylaxe sich nur in geringem Ausmaß durch Abrechnungsdaten bestätigen lassen. Die Chance auf eine, gemessen an den erfassten Qualitätsindikatoren, hohe akutstationäre Versorgungsqualität ist deutlich höher, wenn die akutstationäre Versorgung in Krankenhäusern mit neurologischer Fachabteilung erfolgt. Erfolgt die Einlieferung ins Krankenhaus durch den Rettungsdienst, ist die Chance, innerhalb von drei Stunden nach dem Schlaganfall in einem solchen Krankenhaus behandelt zu werden, gegenüber Einlieferung durch einen anderen Arzt, ein anderes Krankenhaus oder Selbsteinweisung, deutlich erhöht. Fast alle von der GQH erfassten Qualitätsindikatoren haben hinsichtlich des Outcomes bei Krankenhausentlassung Prognoserelevanz. Einzelne Qualitätsindikatoren haben darüberhinaus direkten Einfluss auf die Überlebenszeit nach Schlaganfall. Innerhalb des ersten Jahres nach Schlaganfall verstirbt fast ein Fünftel der betrachteten Patienten, das sind gegenüber Menschen der gleichen Alters- und Geschlechtsgruppe mehr als dreimal so viele Todesfälle. Auf Basis der in der Analyse ermittelten Werte zur Neuerkrankungsrate bei Versicherten der AOK Hessen kann deutschlandweit von 250.000 neuen Schlaganfällen und TIAs ausgegangen werden. Bei Bewertung mit den in der Analyse ermittelten Ein-Jahres-Versorgungskosten ergeben sich für diese Patienten jährlich Kosten von 4,03 Mrd. EUR. Die Betreuung im Rahmen des hessischen Vertrags zur Integrierten Versorgung führte - das konnte die vorliegende Analyse zeigen - zu einer Verlängerung der Überlebenszeit nach Schlaganfall. Die Effekte der Integrierten Versorgung ergaben sich jedoch im Wesentlichen aus einer besseren Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe und häufigeren rehabilitativen Maßnahmen. Aktuell gibt es insbesondere hinsichtlich der Umsetzung medikamentöser Sekundärprophylaxe Probleme an der Schnittstelle zwischen Krankenhausentlassung und der nachfolgenden Versorgung. Eine bessere Abstimmung an dieser Schnittstelle kann die Überlebenszeit nach Schlaganfall verlängern und zusätzlich zu Kosteneinsparungen (aus Sicht der Sozialversicherung) führen. Die Letalität nach Schlaganfall ist, gegenüber der Allgemeinbevölkerung, insbesondere im ersten halben Jahr nach Schlaganfall deutlich erhöht. In diesem Zeitraum entsteht auch der mit Abstand größte Teil der Versorgungskosten. Daher sollten sich Maßnahmen zur Optimierung der Sekundärprophylaxe auf diesen Zeitraum konzentrieren.:1 Zielstellung 2 Stand der Forschung 2.1 Das Krankheitsbild 2.2 Versorgung des Schlaganfalls in Deutschland 2.3 Epidemiologie des Schlaganfalls 2.4 Outcome nach Schlaganfall 2.5 Kosten des Schlaganfalls 3 Perspektive/ Fragestellungen 4 Daten 4.1 Datengrundlage 4.2 Variablen 4.2.1 Übersicht 4.2.2 Bewusstseinslage 4.2.3 Risikofaktoren 4.2.4 Diagnoseklassen 4.2.5 TOAST-Klassen 4.2.6 Modifizierter Rankin-Scale und Barthel-Index 4.2.7 Qualitätsindikatoren 4.2.8 Pflegebedürftigkeit 4.2.9 Rehabilitation 4.2.10 Sekundärprophylaxe 4.2.11 Teilnahme an der Integrierten Versorgung 4.3 Plausibilisierung der Daten 4.4 Betrachtungszeitraum 5 Statistische Methoden 5.1 Kaplan-Meier-Funktion 5.2 Logit-Modelle 5.3 Accelerated Failure Time - Modelle 5.4 Cox - Modelle 5.5 Multivariate lineare Regressionsmodelle 6 Vorgehensweise 6.1 Übersicht 6.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 6.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 6.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 6.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 6.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 6.7 Qualitätsindikatoren 6.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 6.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 6.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 7 Ergebnisse 7.1 Plausibilisierung der Daten 7.2 Betrachtete Patienten und deren Repräsentativität 7.3 Überlebenszeit nach Schlaganfall, Letalität 7.4 Versorgungskosten nach Schlaganfall 7.5 Modellierung von Einflussgrößen auf Outcome und Überlebenszeit nach Schlaganfall 7.5.1 Outcome 7.5.2 Einflussgrößen auf Outcome 7.5.3 Einflussgrößen auf Überlebenszeit 7.6 Prähospitalisierungszeit und akutstationär versorgende Einrichtung 7.7 Qualitätsindikatoren 7.8 Modellierung von Einflussgrößen auf Überlebenszeit nach akutstationärer Versorgung von Schlaganfall 7.9 Umsetzung der medikamentösen Sekundärprophylaxe 7.10 Modellierung von Einflussgrößen auf Versorgungskosten nach Schlaganfall 8 Diskussion 8.1 Schlussfolgerungen 8.2 Methodenkritik 8.3 Ausblick A Anhang A.1 Tabellen A.2 Abbildungen