L'ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d'échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d'invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l'expression d'une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l'activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l'EGF, du PDGF et de l'HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l'axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d'autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d'efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s'expliquer par l'existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu'une immunisation prophylactique à l'aide d'un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l'utilisation d'anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d'échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC.

L’ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d’échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d’invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l’expression d’une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l’activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l’EGF, du PDGF et de l’HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l’axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d’autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d’efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s’expliquer par l’existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu’une immunisation prophylactique à l’aide d’un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l’utilisation d’anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d’échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC. / The aim of my work is to study resistance mechanisms to anti-angiogenic treatments of Clear Cell Renal Carcinoma (ccRCC). We observed that bevacizumab (BVZ) -a humanized monoclonal antibody targeting VEGF and currently used in the clinic- promotes the growth of human ccRCC xenografts in nude mice. This model mimics the “escape phase” widely observed in patients. BVZ treatment induces lymphangiogenesis and over-expression of VEGF-C. Tumor cells exposed to the treatment acquire an increased spreading capacity. Hence, BVZ might promote tumor progression and metastasis formation of ccRCC. Furthermore, this treatment decreases the expression of the receptor phosphor tyrosine phosphatase kappa (PTRP). This phosphatase is involved in the regulation of tyrosine kinase receptors controlling growth and migration, among others EGF, PDGF and HGF receptors. Thus, BVZ might promote tumor growth independently of VEGF. Moreover, the treatment increases secretion of redundant cytokines like CXCL7 and CXCL8. By their ability to exert similar effect as VEGF, these cytokines promote tumor development under BVZ treatment. In particular, CXCL7 and its receptors CXCR1 and CXCR2, play a central role in the development of ccRCC. Targeting this pathway efficiently reduces tumor growth. Target receptors of PTRP for which inhibitors are currently used for other cancers, VEGF-C and CXCL7 could therefore be regarded as new predictive markers for BVZ efficiency and may be considered as potential therapeutic targets. Resistance to BVZ could also be explained by the presence of "beneficial" forms of anti-angiogenic VEGF recognized by the BVZ with the same affinity as the pro-angiogenic forms. We have demonstrated that prophylactic immunization with a pro-angiogenic VEGF-specific peptide limits tumor growth of murine syngeneic ccRCC. Similarly, in curative therapy, antibodies specific for pro-angiogenic VEGF block growth of ccRCC in nude mice without inducing the escape mechanisms observed with BVZ. These results highlight the relevance of targeting such pro-angiogenic forms of VEGF for the treatment of ccRCC.