Contexte : Les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) sont des tumeurs particulièrement agressives et de mauvais pronostic lorsqu’elles sont métastatiques. L’apport des traitements anti-angiogéniques et notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI), a permis une amélioration nette en terme de survie de ces patients, mais parfois au prix d’effets secondaires tels que l’HTA. L'angiotensine-II stimule la croissance des cellules cancéreuses et la sécrétion de VEGF via le récepteur de type 1. Dans différents types de cancers, les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine-II (ARA-2) utilisés à visée anti-hypertensive ont pu démontrer une diminution de la prolifération cellulaire et une inhibition de la néo-angiogénèse tumorale. Objectif : Mettre au point différents modèles animaux de ccRCC et tester l’effet de l’association des traitements par sunitinib (TKI) et telmisartan (ARA-2). Matériels & Méthodes : Des souris Nude ont été injectées avec des cellules tumorales 786-O, permettant d’obtenir une tumeur sous-cutanée. Les souris ont été réparties en 4 groupes gavées quotidiennement pendant 4 semaines : avec le vecteur (DMSO), du Telmisartan, du Sunitinib ou une association Telmisartan + Sunitinib à doses thérapeutiques, puis euthanasiées pour analyse de la tumeur. Dans un 2ème temps, un autre modèle animal a été mis au point avec des cellules tumorales issues d’une lignée primaire. Résultats : L’association des traitements (TKI + ARA-2) dans le 1er modèle montrait une augmentation de la nécrose tumorale par diminution de la densité microvasculaire et de la sécrétion de VEGF circulant. Dans le modèle issu d’une lignée primaire, on notait une réduction du volume tumoral mais sans augmentation de la nécrose. Conclusion : Ce travail a permis de mettre au point 2 modèles de ccRCC. L’association d’un ARA-2 au sunitinib semble potentialiser l’effet anti-tumoral dans ces modèles expérimentaux. De plus amples études sont nécessaires pour comprendre les mécanismes impliqués. / Background: Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) are agressive tumors, with a bad prognosis when metastatic. Antiangiogenic treatments and especially tyrosine kinase inhibitors (TKI) have increasingly improve patients’ survival, but those drugs often present side effects like hypertension. Angiotensin-II stimulates tumor cell development and VEGF secretion via the type-1 receptor. In different types of cancer, angiotensin-II type 1 receptor antagonists (ARA-2) used as antihypertensive drugs can reduce tumor cell proliferation and inhibit neoangiogenesis. Objective: Develop different xenograft animal models of ccRCC, and test the efficacy of sunitinib (TKI) combined with telmisartan (ARA-2).Material & Methods: Nude mice have been injected sub-cutaneously with 786-O cells. Mice have been divied into 4 groups and received orally every day during 4 weeks: DMSO, telmisartan , sunitinib or the combination of sunitinib and telmisartan. Then animals were sacrified and their tumor was analyzed. In a second part using primary cell lines, a new mouse model was developed and tested.Results: In the first model, combined treatments (TKI+ARA-2) increased tumor necrosis, reduced microvascular density and circulant VEGF secretion. In the model developed with primary cell lines, there was a reduction in tumor growth but without increasing tumor necrosis. Conclusion: In this work, 2 different animal models of ccRCC have been developed. Sunitinib combined with telmisartan seems to potentiate anti-tumoral effects in these animal models. Further analyses are warranted to understand the different mechanisms implicated.

Les tumeurs endocrines digestives sont des tumeurs hypervasculaires, ce qui suggère l'existence d'un processus d'angiogenèse tumorale actif. Les mécanismes de l'angiogenèse tumorale associée aux tumeurs endocrines digestives sont complexes. Deux processus semblent coexister : les tumeurs les mieux différenciées sont capables de récapituler les propriétés pro-angiogéniques des cellules endocrines normales alors que les tumeurs moins différenciées et plus agressives sont associées à un processus d angiogenèse non spécifique, développé en réponse à l'hypoxie. Dans ces deux processus, le VEGF joue vraisemblablement un rôle important, dans la mesure où il fait partie intégrante du programme de différenciation endocrine. L'objectif de notre travail a été de mieux comprendre les mécanismes de sa régulation dans les cellules endocrines digestives tumorales et d'analyser son rôle dans la croissance tumorale, à travers une double approche expérimentale, in vitro et in vivo ; Nos résultats nous ont permis de : (a) montrer la complexité de la régulation de la synthèse et de la sécrétion du VEGF par les cellules endocrines néoplasiques, qui implique plusieurs voies de signalisation (PI3K/Akt/mTOR et p38/MAPK), dont les rôles respectifs varient selon le type de cellule étudiée ; (b) confirmer expérimentalement la dissociation entre expression du VEGF et capacités angiogéniques d'une part, propriétés invasives et métastatiques d'autre part ; (c) montrer expérimentalement que l'inhibition de l'angiogenèse peut contribuer à l'effet antitumoral de substances d'intérêt thérapeutique dans les tumeurs endocrines digestives / Digestive endocrine tumors are hypervascular tumors, likely to be associated with an active angiogenic process. The mechanisms of tumor angiogenesis in digestive endocrine tumors are complex. Two processes seem to coexist: well differentiated tumors are able to recapitulate the pro-angiogenic capacities of normal endocrine cells whereas less differentiated and more aggressive tumors are associated with a non specific angiogenic process, in response to hypoxia. In both processes, VEGF is likely to play an important role, since it is constitutively expressed by normal peptide-secreting endocrine cells, as part of their specific differentiation program. Our aim was to evaluate the mechanisms of regulation of VEGF synthesis and secretion by neoplastic digestive endocrine tumors and to analyze its role in tumor progression, through an in vitro and in vivo experimental approach. We were able to demonstrate that: (a) the regulation of VEGF synthesis and secretion is complex and involves several pathways (PI3K/Akt/mTOR and p38/MAPK), with different roles according to the cell studied; (b) there is a dissociation between VEGF expression and angiogenic capacities, on one hand, and invasive and metastatic properties, on the other hand; (c) the inhibition of angiogenesis may contribute to the anti-tumoral effect of several drugs of therapeutic interest in digestive endocrine tumors

L'ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d'échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d'invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l'expression d'une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l'activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l'EGF, du PDGF et de l'HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l'axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d'autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d'efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s'expliquer par l'existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu'une immunisation prophylactique à l'aide d'un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l'utilisation d'anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d'échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC.

L’ensemble de ce travail vise à étudier les mécanismes de résistance aux thérapies anti-angiogéniques dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en évidence que le bévacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF utilisé en clinique, accélère la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modèle mime la phase d’échappement souvent observée chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenèse associée à une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales après traitement possèdent également des capacités d’invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de métastases dans les ccRCC. Le traitement entraine également une diminution de l’expression d’une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase récepteur kappa (PTPR)impliquée dans le contrôle de l’activité de récepteurs à activité tyrosine kinase, comme le récepteur de l’EGF, du PDGF et de l’HGF. Ces récepteurs régulent la prolifération et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale indépendante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la sécrétion de cytokines angiogéniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le développement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses récepteurs CXCR1-2 ont un rôle central dans le développement des ccRCC. Cibler l’axe CXCL7/CXCR1-2 réduit efficacement la croissance tumorale. Les récepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilisés pour le traitement d’autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs prédictifs d’efficacité du BVZ et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des ccRCC. La résistance au BVZ pourrait également s’expliquer par l’existence de formes "bénéfiques" anti-angiogéniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la même affinité que les formes pro-angiogéniques. Nous avons mis en évidence qu’une immunisation prophylactique à l’aide d’un peptide spécifique du VEGF pro-angiogénique limite la croissance tumorale de ccRCC syngéniques de souris. De la même façon, en traitement curatif, l’utilisation d’anticorps spécifiques du VEGF pro-angiogénique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les différents mécanismes d’échappement observés avec le BVZ. Ces résultats suggèrent la pertinence du ciblage spécifique des formes pro-angiogéniques de VEGF dans le traitement des ccRCC. / The aim of my work is to study resistance mechanisms to anti-angiogenic treatments of Clear Cell Renal Carcinoma (ccRCC). We observed that bevacizumab (BVZ) -a humanized monoclonal antibody targeting VEGF and currently used in the clinic- promotes the growth of human ccRCC xenografts in nude mice. This model mimics the “escape phase” widely observed in patients. BVZ treatment induces lymphangiogenesis and over-expression of VEGF-C. Tumor cells exposed to the treatment acquire an increased spreading capacity. Hence, BVZ might promote tumor progression and metastasis formation of ccRCC. Furthermore, this treatment decreases the expression of the receptor phosphor tyrosine phosphatase kappa (PTRP). This phosphatase is involved in the regulation of tyrosine kinase receptors controlling growth and migration, among others EGF, PDGF and HGF receptors. Thus, BVZ might promote tumor growth independently of VEGF. Moreover, the treatment increases secretion of redundant cytokines like CXCL7 and CXCL8. By their ability to exert similar effect as VEGF, these cytokines promote tumor development under BVZ treatment. In particular, CXCL7 and its receptors CXCR1 and CXCR2, play a central role in the development of ccRCC. Targeting this pathway efficiently reduces tumor growth. Target receptors of PTRP for which inhibitors are currently used for other cancers, VEGF-C and CXCL7 could therefore be regarded as new predictive markers for BVZ efficiency and may be considered as potential therapeutic targets. Resistance to BVZ could also be explained by the presence of "beneficial" forms of anti-angiogenic VEGF recognized by the BVZ with the same affinity as the pro-angiogenic forms. We have demonstrated that prophylactic immunization with a pro-angiogenic VEGF-specific peptide limits tumor growth of murine syngeneic ccRCC. Similarly, in curative therapy, antibodies specific for pro-angiogenic VEGF block growth of ccRCC in nude mice without inducing the escape mechanisms observed with BVZ. These results highlight the relevance of targeting such pro-angiogenic forms of VEGF for the treatment of ccRCC.

Adulte ou pédiatrique, les tumeurs solides ont besoin d’oxygène et de nutriments pour se développer et métastaser. Leur apport est assuré par la néo-vascularisation tumorale issue d’un processus multifactoriel appelé l’angiogénèse. Son équilibre est maintenu par une balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques. Elle fait partie des principales cibles pour traiter les cancers et l’inhibition de la voie VEGF en est un facteur clé. Cependant, la réponse aux agents anti-angiogéniques a montré, malgré des résultats encourageants, un effet transitoire associé à l’apparition d’une résistance adaptative de la tumeur.Nous avons étudié l’inhibition de l’angiogénèse et les mécanismes potentiels d’échappement dans les tumeurs pédiatriques solides, et principalement dans le neuroblastome. Le neuroblastome est une tumeur originaire de la crête neurale et atteint généralement l’enfant jeune. Nous avons exploré l’effet anti-tumoral de l’inhibition sélective des récepteurs 1, 2, 3 du VEGF à l’aide de l’inhibiteur à tyrosine kinase axitinib dans divers modèles précliniques de neuroblastome. L’axitinib a montré une activité anti-tumorale modérée associée à une inhibition de la vascularisation. Néanmoins, après un traitement prolongé in vitro, les cellules tumorales IGR-N91-Luc deviennent résistantes à l’axitinib. Elles prolifèrent normalement mais secrètent de «l’ hepatocyte growth factor» (HGF) et activent la voie MAPK. In vivo, le traitement prolongé par axitinib entraîne le développement d’un phénotype plus agressif de la tumeur avec l’augmentation du nombre d’animaux présentant des métastases, associée à une activation de la voie SRC. Ceci nous a conduit à explorer l’effet d’une inhibition ciblant principalement VEGFR2 et MET (récepteur à l’HGF) avec le cabozantinib. Ainsi nous avons contrôlé le développement tumoral en inhibant la néo-vascularisation et l’activation de SRC, et induit la mort cellulaire dans le modèle orthotopique IGR-N91-Luc et inhibé le développement métastatique dans le modèle systémique IMR-32-Luc. Par ailleurs, nous avons étendu notre exploration à d’autres facteurs jouant un rôle dans l’angiogénèse comme FGFR ou PDGFR car ils représentent, comme MET, de puissants oncogènes. Pour cibler simultanément VEGFR et PDGFR, nous avons utilisé l’inhibiteur multi-kinase regorafenib. In vivo, à des doses bien tolérées qui permettent un traitement prolongé, le regorafenib a montré une activité anti-tumorale significative. Cet effet a été associé principalement à une forte inhibition de la vascularisation mais également à l’induction de la mort cellulaire. En élargissant notre étude à d’autres modèles de tumeurs pédiatriques, nous avons observé que son activité est indépendante du type histologique. Compte tenu du caractère oncogénique de PDGFR, nous avons évalué cet inhibiteur dans des modèles présentant une amplification du gène PDGFRA, qui entraine une surexpression et une activation forte du récepteur. Combiné avec des thérapies standards capables d’induire des dommages à l’ADN telles que l’irradiation ou l’irinotecan, l’effet du regorafenib a été potentialisé, notamment dans les modèles amplifiés pour le gène PDGFRA se traduisant par des régressions tumorales. Ces évaluations précliniques soutiennent le développement d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour les enfants atteints de tumeurs solides. / Solid tumors either adult or pediatric need oxygen and nutrients to grow and metastasize. Their input is provided by tumor neovascularization after a multifactorial process called angiogenesis. Balance is maintained by equilibrium between pro and anti-angiogenic factors. It is one of the main targets for treating cancers and the inhibition of the VEGF pathway is a key factor. However, despite encouraging results, the response to anti-angiogenic agents showed a transient effect associated with the development of an adaptive tumor resistance. We studied the inhibition of angiogenesis and potential escape mechanisms in solid pediatric tumors, mainly in neuroblastoma. Neuroblastoma is a solid tumor derived from the neural crest and it usually affects childhood. We investigated the anti-tumor effect of selective inhibition of VEGF receptors 1, 2, 3 using the tyrosine kinase inhibitor axitinib in various preclinical neuroblastoma l models. Axitinib showed a moderate anti-tumor activity associated with the inhibition of vascularization. However, after prolonged treatment in vitro, tumor cells IGR-N91-Luc become resistant to axitinib. They proliferate normally but secrete the "hepatocyte growth factor" (HGF) and activate the MAPK pathway. In vivo, prolonged treatment by axitinib results in the development of a more aggressive tumor phenotype with an increase in the number of animals exhibiting metastases associated with an activation of SRC signaling. This led us to explore the effect of inhibiting concomitant VEGFR2 and MET (HGF receptor), main cabozantinib targets. So we stabilized tumor growth by inhibiting the neovascularization and activation of SRC, induced cell death in the orthotopic model IGR-N91-Luc and inhibited metastatic development in the IMR-32-Luc systemic model. In addition, we extended our exploration of other factors that play a role in angiogenesis like FGFR or PDGFR because they represent, like MET, powerful oncogenes. To simultaneously target VEGFR and PDGFR, we used the multi-kinase inhibitor regorafenib. In vivo, at well-tolerated doses that allow prolonged treatment, regorafenib showed significant anti-tumor activity. This effect was mainly associated with a strong inhibition of vascularization, but also (with) induction of cell death. By expanding our study to other models of pediatric tumors, we observed that its activity was independent of histologic type. Given the oncogenic character of PDGFR, we evaluated the inhibitor in models which present a PDGFRA gene amplification, which results in a strong activation of the receptor. Combined with standard therapies that can induce DNA damages such as irinotecan or radiation, the effect of regorafenib was potentiated, mainly in PDGFRA gene amplified models, where tumor regressions were obtained. These preclinical evaluations support the development of a new therapeutic strategy for children with solid tumors.

Contexte : Les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) sont des tumeurs particulièrement agressives et de mauvais pronostic lorsqu'elles sont métastatiques. L'apport des traitements anti-angiogéniques et notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI), a permis une amélioration nette en terme de survie de ces patients, mais parfois au prix d'effets secondaires tels que l'HTA. L'angiotensine-II stimule la croissance des cellules cancéreuses et la sécrétion de VEGF via le récepteur de type 1. Dans différents types de cancers, les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine-II (ARA-2) utilisés à visée anti-hypertensive ont pu démontrer une diminution de la prolifération cellulaire et une inhibition de la néo-angiogénèse tumorale. Objectif : Mettre au point différents modèles animaux de ccRCC et tester l'effet de l'association des traitements par sunitinib (TKI) et telmisartan (ARA-2). Matériels & Méthodes : Des souris Nude ont été injectées avec des cellules tumorales 786-O, permettant d'obtenir une tumeur sous-cutanée. Les souris ont été réparties en 4 groupes gavées quotidiennement pendant 4 semaines : avec le vecteur (DMSO), du Telmisartan, du Sunitinib ou une association Telmisartan + Sunitinib à doses thérapeutiques, puis euthanasiées pour analyse de la tumeur. Dans un 2ème temps, un autre modèle animal a été mis au point avec des cellules tumorales issues d'une lignée primaire. Résultats : L'association des traitements (TKI + ARA-2) dans le 1er modèle montrait une augmentation de la nécrose tumorale par diminution de la densité microvasculaire et de la sécrétion de VEGF circulant. Dans le modèle issu d'une lignée primaire, on notait une réduction du volume tumoral mais sans augmentation de la nécrose. Conclusion : Ce travail a permis de mettre au point 2 modèles de ccRCC. L'association d'un ARA-2 au sunitinib semble potentialiser l'effet anti-tumoral dans ces modèles expérimentaux. De plus amples études sont nécessaires pour comprendre les mécanismes impliqués.

Malgré l'efficacité thérapeutique avérée des agents anti-angiogéniques et des agents anti-vasculaires (VDA), le mécanisme d'action précis des stratégies ciblant les vaisseaux sanguins tumoraux, les raisons de leur efficacité ainsi que les mécanismes de résistance à ces drogues sont encore mal compris. Il est rapidement apparu essentiel d'identifier des biomarqueurs capables de refléter l'angiogénèse tumorale ou les effets sur la vascularisation tumorale de ces traitements. Compte tenu de leur importance dans des pathologies vasculaires, les cellules endothéliales matures circulantes (CEC) et les progéniteurs endothéliaux circulants (CEP) ont d'emblée été pressenties comme des candidats intéressants pour être des biomarqueurs de réponse aux stratégies ciblant la vascularisation tumorale. Nous avons exploré l'intérêt de ces cellules en tant que biomarqueurs de l'angiogénèse dans des tumeurs pédiatriques, et leur rôle en tant que biomarqueurs de traitement par des agents anti-angiogéniques chez des sujets adultes atteints de cancer. Ces travaux ont mis en lumière l'intérêt des CEP et ont été à la source d'un travail plus " mécanistique " où nous avons étudié dans différents modèles murins le rôle des CEC et CEP dans le mécanisme d'action des agents anti-vasculaires et plus particulièrement le rôle fonctionnel des CEP dans la résistance à ces molécules. Par des stratégies d'association d'agents anti-angiogéniques aux VDA destinées à inhiber les CEP, nous montrons l'augmentation de l'activité anti-tumorale des VDA et offrons un rationnel mécanistique pour optimiser les schémas thérapeutiques actuels des traitements anti-vasculaires. Nos données apportent des arguments en faveur du rôle potentiel de ces cellules en tant que biomarqueurs de l'angiogénèse, des traitements anti-angiogéniques et de la résistance aux traitements anti-vasculaires.

Malgré l’efficacité thérapeutique avérée des agents anti-angiogéniques et des agents anti-vasculaires (VDA), le mécanisme d’action précis des stratégies ciblant les vaisseaux sanguins tumoraux, les raisons de leur efficacité ainsi que les mécanismes de résistance à ces drogues sont encore mal compris. Il est rapidement apparu essentiel d’identifier des biomarqueurs capables de refléter l’angiogénèse tumorale ou les effets sur la vascularisation tumorale de ces traitements. Compte tenu de leur importance dans des pathologies vasculaires, les cellules endothéliales matures circulantes (CEC) et les progéniteurs endothéliaux circulants (CEP) ont d’emblée été pressenties comme des candidats intéressants pour être des biomarqueurs de réponse aux stratégies ciblant la vascularisation tumorale. Nous avons exploré l’intérêt de ces cellules en tant que biomarqueurs de l’angiogénèse dans des tumeurs pédiatriques, et leur rôle en tant que biomarqueurs de traitement par des agents anti-angiogéniques chez des sujets adultes atteints de cancer. Ces travaux ont mis en lumière l’intérêt des CEP et ont été à la source d’un travail plus « mécanistique » où nous avons étudié dans différents modèles murins le rôle des CEC et CEP dans le mécanisme d’action des agents anti-vasculaires et plus particulièrement le rôle fonctionnel des CEP dans la résistance à ces molécules. Par des stratégies d’association d’agents anti-angiogéniques aux VDA destinées à inhiber les CEP, nous montrons l’augmentation de l’activité anti-tumorale des VDA et offrons un rationnel mécanistique pour optimiser les schémas thérapeutiques actuels des traitements anti-vasculaires. Nos données apportent des arguments en faveur du rôle potentiel de ces cellules en tant que biomarqueurs de l’angiogénèse, des traitements anti-angiogéniques et de la résistance aux traitements anti-vasculaires. / Despite their therapeutic impact and clinical benefit, the mecanisms of action of anti-angiogenic agents and vascular disrupting agents (VDA), the reasons for their efficacy as well as the mechanisms underlying resistance to these drugs are not fully understood. Thus, identifying surrogate biomarkers of tumor angiogenesis and of the effects of these new therapeutic agents targeting tumor blood vessels has become a crucial objective. Because of their importance in vascular diseases, mature circulating endothelial cells (CEC) and circulating endothelial progenitor cells (CEP) were suggested to be potential candidate biomarkers of disease response and relapse to vascular targeting strategies. We investigated the role of these cells as biomarkers of tumor angiogenesis in pediatric solid tumors, as well as biomarkers of response to anti-angiogenic therapies in adult cancer patients. By revealing the particularly important role of CEP, these initial studies led to a more “mechanistic” study in which the cellular and molecular effects of a VDA were evaluated with regard to CEC and CEP in different mouse models; in particular, the “catalytic” role of CEP was explored as a mechanism of resistance to VDA. By combining anti-angiogenic agents aimed to inhibit CEP mobilized by the VDA, we demonstrate an increase in the anti-tumor activity of the VDA and offer a mechanistic rational to optimize VDA-based therapeutic strategies. Our data support the role of CEC and CEP as biomarkers of angiogenesis, of anti-angiogenic strategies and of resistance to vascular-disrupting therapies.