La hernia incisional (HI) es una complicación potencialmente grave y de elevada incidencia de las laparotomías. Se caracteriza por la pérdida de estructura y de función miofasciales y la eventual ruptura del tejido. De progresión lenta, conlleva una morbilidad importante y su reparación quirúrgica usando biomateriales es un desafío. Aunque se han identificado diversos factores de riesgo (dependientes de la técnica o del paciente), la etiología fundamental de la HI es desconocida. Por el momento, no hay modelos experimentales apropiados para el estudio los mecanismos iniciales de la enfermedad y así extrapolar hallazgos preclínicos. Debido a su coste socio-sanitario, y la posible mejora en su prevención, diagnóstico y tratamiento, tiene sentido desarrollar estudios descriptivos con los que poder generar nuevas hipótesis y habilitar una nueva medicina de precisión más basada en la evidencia. En esta tesis nos hemos centrado en el estudio del nicho conectivo local, comparando muestras humanas peroperatorias derivadas de tejidos de la pared abdominal (fascia y músculo esquelético) de pacientes con historia de HI y pacientes control. El objetivo primordial del trabajo es avanzar en la comprensión de los mecanismos efectores (celulares y moleculares) implicados, y así poder contribuir a reducir el rango de variables candidatas asociadas al desarrollo y/o la predicción de la HI. Planteamos una investigación de tipo clínico orientada al paciente. De manera específica nos hemos centrado en tres ejes principales: 1.- Caracterización tisular, 2.- Caracterización de fibroblastos primarios in vitro; y, 3.- Evaluación de la respuesta fenotípica y funcional de dichos fibroblastos en sustratos de cultivo con propiedades mecánicas (rigidez) reguladas, con la intención de modelar in vitro las condiciones mecánicas del tejido humano afectado. En el análisis de la caracterización tisular, demostramos alteraciones al nivel de la matriz extracelular (MEC) local (específicas de tejido), que en última instancia podrían ser las responsables de la pérdida tisular y de la eventual ruptura. Destaca la presencia de señales diversas de muerte celular en los tejidos de pacientes con HI, que probablemente podrían provocar la destrucción progresiva de los fibroblastos locales. Bajo un segundo objetivo hemos caracterizado fibroblastos primarios in vitro, identificando un funcionamiento alterado en los derivados de HI (HIFs). Demostramos que los HIFs adquieren in vivo un fenotipo diferencial que se mantiene en cultivo a lo largo de diferentes pases, y que afecta a procesos celulares fundamentales. Finalmente, sobre la base de este progreso y para obtener una imagen más completa de estos eventos, sabiendo que la patología local puede generar también cambios en las tensiones mecánicas de los tejidos, bajo un tercer objetivo y utilizando sustratos de propiedades mecánicas reguladas, hemos podido demostrar que cambios en la rigidez del sustrato son suficientes para provocar alteraciones fenotípicas y funcionales en los fibroblastos primarios estudiados. La respuesta difiere entre fibroblastos primarios derivados de pacientes con HI y fibroblastos derivados de pacientes control. Estos resultados confirman que la modulación de la rigidez del sustrato permite una aproximación in vitro al estudio de determinados aspectos de la fisiología de fibroblasto en respuesta a cambios de rigidez del tejido conectivo (i.e., presentes en la HI). En conclusión, nuestros datos aportan evidencias indirectas pero convincentes de que el microentorno de la MEC local puede influenciar el desarrollo de la HI, actuando de una manera específica para cada tejido. Estos hallazgos pueden ser relevantes ayudando a identificar nuevos actores en el proceso HI, tal y como sucederían in vivo, y aportan información para poder definir nuevas dianas que podrían ayudar a diferentes niveles: a) mejor identificación y estratificación de paciente, b) mejora de resultados clínicos, c) contribuir a adaptar el diseño de biomateriales para mejorar el rendimiento clínico. / The incisional hernia (IH) is a potentially serious and high incidence complication of laparotomy. It is characterized by the loss of structure and function and eventual myofascial tissue breakdown. HI is a slowly progressive pathology, leading to significant morbidity, and surgical repair using biomaterials is a challenge. Even thought it has described several risks factors (technique or patient dependent), the primary aetiology for IH is unknown. At this time, no appropriate experimental models have been developed to study the initial mechanisms of disease, and then extrapolate the preclinical findings. Due to its social and health costs, and the possibility to improve the prevention, diagnosis and treatment of HI, it would be reasonable to develop descriptive studies to generate new hypotheses and enable a new precision medicine based on evidence. In this thesis, we focused on the study of the local connective niche, comparing perioperative human samples derived from the abdominal wall tissue (fascia and skeletal muscle) in patients with a history of HI and control patients. The primary objective of this work is to advance the understanding of the effector mechanisms (cellular and molecular) involved in HI, and thus contributing to efforts to narrow the range of candidate variables associated with the development and / or prediction of the HI. We propose a patient-oriented clinical type research. Particularly, we have focused on three main subjects: 1. - Tissue characterization, 2. - Characterization of primary fibroblasts in vitro; and 3. - evaluation of phenotypic and functional response of before mentioned fibroblasts in culture substrates with mechanical regulated properties (stiffness), with the aim of modelling the in vitro mechanical conditions of the human tissue affected. In the analysis of tissue characterization we showed alterations at local extracellular matrix (ECM) level, (tissue-specific), which ultimately may lead to tissue loss and eventual rupture. The presence of various signs of cell death in tissues of patients with IH is particularly noteworthy, which could probably lead to progressive destruction of local fibroblasts. We achieved the second goal of characterizing primary fibroblasts in vitro, identifying an altered function in IH derived fibroblast (IHFs). We show that IHFs acquire a differential phenotype in vivo which is maintained in culture over different passages, affecting fundamental cellular processes. Finally, based on these evidences and to obtain a more complete picture of these events, knowing that local pathology can also cause changes in the mechanical tension of tissue, and using substrates with mechanical properties regulated, we have demonstrate that changes in substrate stiffness are sufficient to cause phenotypic and functional alterations in primary fibroblasts studied. The response differs between primary fibroblasts derived from patients with IH and fibroblasts derived from control patients. These results confirm that modulating substrate stiffness allows an in vitro approach to the study of certain aspects of fibroblast physiology in response to changes in rigidity of the connective tissue (i.e, present in HI). In conclusion, our data provide indirect but convincing evidence that local ECM microenvironment can influence in the development of IH, acting in a specific manner for each tissue. These findings may be relevant by helping to identify new agents in the IH process, as would occurs in vivo, providing information to define new targets that could help different aspects of pathology: a) better identification and stratification of patients, b) improvement of clinical outcomes, c) contribute to adapt the design of the biomaterials to improve clinical performance.

La desnutrición extrauterina es un hecho frecuente entre la población de recién nacidos prematuros y no está claro si ésta acarrea un mayor riesgo de complicaciones metabólicas futuras. OBJETIVOS: Evaluar si existen diferencias en las concentraciones de adiponectina y leptina a los 2 años de edad corregida (EC) entre recién nacidos prematuros (RNPT) de 32 semanas o menos que nacen con un peso adecuado a la edad gestacional (AEG) y sufren una restricción del crecimiento extrauterino (RCEU) a las 36 semanas de edad postmenstrual (EPM) y aquellos que no la sufren. Y entre ambos grupos y una población de recién nacidos a término (RNT), de peso adecuado a la edad gestacional. Se analizó también la relación con el perfil lipídico, la adiposidad, la nutrición intrahospitalaria y extrahospitalaria y otras variables de interés. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio observacional prospectivo y longitudinal, a dos años de seguimiento, en el que se incluyeron RNPT con edad gestacional (EG) entre 24 y 32+6 semanas y peso al nacimiento AEG, que ingresan en la Unidad Neonatal del Hospital General de Alicante con menos de 12 horas de vida. A las 36 semanas de EPM o al alta de nuestra Unidad, se dividió la muestra en dos grupos según su peso fuera adecuado o no a la edad gestacional en ese momento. Además se analizó un tercer grupo de RNT sanos procedente de la maternidad de nuestro hospital. De cada uno de los sujetos incluidos en el estudio se recogieron antecedentes familiares y perinatales, variables nutricionales (durante el ingreso y tras el alta), variables analíticas (perfil lipídico al año y los dos años de EC y leptina y adiponectina a los 2 años de EC) y variables antropométricas. En el caso de los RNPT se recogieron también variables de gravedad durante el ingreso. RESULTADOS: El porcentaje de desnutrición extrauterina fue del 14.6%. Dicha desnutrición se relacionó de manera independiente con el z-score de peso al nacimiento y con la escala de gravedad clínica durante el ingreso. Los RNPT considerados “adecuadamente nutridos” también sufrieron cierto grado de desnutrición. A los 24 meses de EC nuestros RNPT en conjunto todavía no habían alcanzado en peso e IMC a los RNT sanos. Los RNPT sin RCEU presentaron cifras de leptina significativamente menores que los RNT. Tras realizar un análisis multivariante, solamente el aporte proteico medio durante el ingreso y el z-score de IMC a los 24 meses de EC se relacionaron de manera independiente con las cifras de leptina. La adiponectina se correlacionó positivamente con las cifras de colesterol total y LDL a los 24 meses de EC. Queda al límite de la significación la correlación entre la leptina y la adiponectina. CONCLUSIONES: Los factores de riesgo para desarrollar RCEU fueron el estado nutricional en el momento del nacimiento y la gravedad clínica durante el ingreso. A los 2 años de EC, los RNPT mantuvieron un retraso ponderoestatural con respecto a los RNT sanos. Los triglicéridos resultaron más elevados en los niños con RCEU, lo que puede suponer el primer dato analítico de síndrome metabólico. Las cifras de leptina se relacionaron con la adiposidad del niño y con el aporte proteico medio recibido durante el ingreso. A los 2 años de EC puede estar comenzando un estado de resistencia a la leptina en los niños que han sufrido un RCEU. Los niveles de adiponectina no se vieron afectados por el estado de nutrición de los prematuros. / La desnutrición extrauterina es un hecho frecuente entre la población de recién nacidos prematuros y no está claro si ésta acarrea un mayor riesgo de complicaciones metabólicas futuras. OBJETIVOS: Evaluar si existen diferencias en las concentraciones de adiponectina y leptina a los 2 años de edad corregida (EC) entre recién nacidos prematuros (RNPT) de 32 semanas o menos que nacen con un peso adecuado a la edad gestacional (AEG) y sufren una restricción del crecimiento extrauterino (RCEU) a las 36 semanas de edad postmenstrual (EPM) y aquellos que no la sufren. Y entre ambos grupos y una población de recién nacidos a término (RNT), de peso adecuado a la edad gestacional. Se analizó también la relación con el perfil lipídico, la adiposidad, la nutrición intrahospitalaria y extrahospitalaria y otras variables de interés. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio observacional prospectivo y longitudinal, a dos años de seguimiento, en el que se incluyeron RNPT con edad gestacional (EG) entre 24 y 32+6 semanas y peso al nacimiento AEG, que ingresan en la Unidad Neonatal del Hospital General de Alicante con menos de 12 horas de vida. A las 36 semanas de EPM o al alta de nuestra Unidad, se dividió la muestra en dos grupos según su peso fuera adecuado o no a la edad gestacional en ese momento. Además se analizó un tercer grupo de RNT sanos procedente de la maternidad de nuestro hospital. De cada uno de los sujetos incluidos en el estudio se recogieron antecedentes familiares y perinatales, variables nutricionales (durante el ingreso y tras el alta), variables analíticas (perfil lipídico al año y los dos años de EC y leptina y adiponectina a los 2 años de EC) y variables antropométricas. En el caso de los RNPT se recogieron también variables de gravedad durante el ingreso. RESULTADOS: El porcentaje de desnutrición extrauterina fue del 14.6%. Dicha desnutrición se relacionó de manera independiente con el z-score de peso al nacimiento y con la escala de gravedad clínica durante el ingreso. Los RNPT considerados “adecuadamente nutridos” también sufrieron cierto grado de desnutrición. A los 24 meses de EC nuestros RNPT en conjunto todavía no habían alcanzado en peso e IMC a los RNT sanos. Los RNPT sin RCEU presentaron cifras de leptina significativamente menores que los RNT. Tras realizar un análisis multivariante, solamente el aporte proteico medio durante el ingreso y el z-score de IMC a los 24 meses de EC se relacionaron de manera independiente con las cifras de leptina. La adiponectina se correlacionó positivamente con las cifras de colesterol total y LDL a los 24 meses de EC. Queda al límite de la significación la correlación entre la leptina y la adiponectina. CONCLUSIONES: Los factores de riesgo para desarrollar RCEU fueron el estado nutricional en el momento del nacimiento y la gravedad clínica durante el ingreso. A los 2 años de EC, los RNPT mantuvieron un retraso ponderoestatural con respecto a los RNT sanos. Los triglicéridos resultaron más elevados en los niños con RCEU, lo que puede suponer el primer dato analítico de síndrome metabólico. Las cifras de leptina se relacionaron con la adiposidad del niño y con el aporte proteico medio recibido durante el ingreso. A los 2 años de EC puede estar comenzando un estado de resistencia a la leptina en los niños que han sufrido un RCEU. Los niveles de adiponectina no se vieron afectados por el estado de nutrición de los prematuros. TÉRMINOS TESAURO: 320110 Pediatría, 320502 Endocrinología, 320704 Patología Cardiovascular, 230218 Lípidos, 320000 Ciencias médicas, 320600 Ciencias de la nutrición. CÓDIGOS UNESCO: 3201.10 Pediatría, 3205.02 Endocrinología, 3207.04 Patología cardiovascular, 3206 Ciencias de la nutrición. / Extrauterine growth retardation in preterm newborns and its relationship with cardiovascular risk factors at 2 years of corrected age. Role of leptin, adiponectin, lipid profile and adiposity. Dña. Miriam Salvador Iglesias Extrauterine malnutrition occurs frequently among the preterm newborn population, and it is not clear whether it confers a higher risk of future metabolic complications. OBJECTIVES: To evaluate the differences in adiponectin and leptin concentration at 2 years of corrected age between preterm newborns less than 32 weeks of gestational age born with adequate weight for gestational age and who develop extrauterine growth retardation at 36 weeks of postmenstrual age and those who do not, and among these 2 groups and a population of term newborns with adequate weight for gestational age. A possible association with lipid profile, adiposity, in-hospital and extra-hospital nutrition, and other variables was also examined. METHODS: Prospective longitudinal observational study with 2 years of follow-up. We included preterm newborns with gestational age between 24 and 32+6 weeks of gestational age and adequate weight for gestational age admitted to the Neonatal Unit at Hospital General Universitario de Alicante at less than 12 hours of age. At 36 weeks of postmenstrual age or at the time of discharge, the sample was divided into 2 groups according to whether their weight was adequate for gestational age or not. A further group of healthy term newborns from the maternity ward was also analysed. We collected information on family history, perinatal variables, nutritional variables (during admission and after discharge), biochemical variables (lipid profile at one and two years of corrected age and leptin and adiponectin at two years of corrected age), and anthropometric variables for each subject included in the study. For the preterm babies, information on severity of complications during admission was also collected. RESULTS: The percentage of extrauterine malnutrition was 14.6%. Malnutrition was independently associated with the birth weight z-score and with severity of complications during admission. Preterm babies considered “adequately nourished” also suffered some degree of malnutrition. At 24 months of corrected age, preterm babies as a group still had inferior weight and BMI compared to healthy term babies. Preterm babies without extrauterine growth retardation had lower leptin levels than term babies. In multivariable analysis, only average protein intake during admission and z-score for BMI at 24 months of corrected age were independently associated with leptin levels. Adiponectin was positively associated with total cholesterol and LDL levels at 24 months of corrected age. Correlation between leptin and adiponectin was borderline significant. DISCUSSION: Nutritional status at birth and severity during admission were risk factors for the development of extrauterine growth retardation. At 2 years of corrected age preterm babies’ weight and height remained lower than term babies’. Triglycerides were higher in children with extrauterine growth retardation, which could indicate a first hint of metabolic syndrome. Leptin levels were associated with the child’s adiposity and average protein intake during admission. At 2 years of corrected age, resistence to leptin may be developing among children who suffered extrauterine growth retardation. Adiponectin levels were not affected by the preterm babies’ nutritional status. TESAURUS: 320110 Pediatrics, 320502 Endocrinology, 320704 Cardiovascular disease, 230218 Lipids, 320000 Medical sciences, 320600 Nutritional sciences. UNESCO CODES: 3201.10 Pediatrics, 3205.02 Endocrinology, 3207.04 Cardiovascular disease, 3206 Nutritional sciences.

La obesidad infantil ha alcanzado niveles de pandemia global convirtiéndose en uno de los problemas de salud pública del siglo XXI, siendo llamativo el fuerte incremento a nivel mundial que se ha producido en lactantes y niños desde el año 1990 al 2013 (OMS, 2014b). Sin intervención, es muy probable que estos lactantes y niños sigan siendo obesos durante la infancia, adolescencia y edad adulta, y sufrirán las consecuencias físicas, psicológicas y sociales que provoca esta enfermedad. El objetivo de este trabajo es estudiar, durante la niñez temprana (4 y 7 años de edad), características psicológicas asociadas al sobrepeso y la obesidad. En concreto, se analizan las diferencias entre niños con sobrepeso/obesidad y niños con normopeso en temperamento y percepción de ajuste personal y social por parte de los padres, maestros y los propios niños. También se estudió la influencia de la conducta alimentaria en el entorno familiar asociada a la obesidad infantil. La muestra está compuesta por 123 niños y niñas de 4 y 7 años con y sin obesidad/sobrepeso de diferentes centros educativos de la ciudad de Cartagena (Murcia). Se pesó y midió a los participantes para calcular el IMC y clasificarlos en normopeso, sobrepeso y obesidad. Los padres cumplimentaron el Cuestionario sobre Conducta Infantil (CBQ) para conocer el temperamento de sus hijos. Para evaluar el ajuste personal y social de los niños, se utilizó el BASC (Behavior Assessment System for Children de Reynolds y Kamphaus, 1992; Silva y Martorell, 2001) en su variante para padres (BASC-P), para tutores (BASC-T) y el autoinforme (BASC–S) aplicado a los niños de 7 años. Además, se administró el Cuestionario de Conducta Alimentaria, que fue completado por los padres de los niños. Los resultados de este trabajo muestran que hay diferencias entre niños con y sin sobrepeso/obesidad en variables temperamentales relacionadas con la emocionalidad negativa (en concreto, ira, malestar, miedo y tristeza) y el placer de baja intensidad. En cuanto a ajuste personal y social, la percepción varía enormemente en función del informante: mientras que los niños de 7 años no indican diferencias según el IMC, padres y, sobre todo, tutores informan de problemas de ajuste personal y social. Los padres de niños con sobrepeso/obesidad indican mayores problemas en habilidades adaptativas y adaptabilidad. Los tutores señalan que los niños con sobrepeso/obesidad tienen más problemas externalizantes (agresividad, hiperactividad) e internalizantes (depresión), así como menos habilidades sociales, habilidades adaptativas y adaptabilidad. Respecto a la conducta alimentaria, los resultados muestran diferencias significativas desde los cuatro años en los niños con sobrepeso/obesidad. Así, los padres de niños con sobrepeso/obesidad utilizan más la comida para regular a sus hijos y los propios niños se autorregulan emocionalmente más con la alimentación. Además, sus preferencias alimentarias son menos sanas, tienen más dificultades para percibir la saciedad y tienen peores hábitos alimentarios. Las conclusiones apuntan a las complejas relaciones de factores que intervienen en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad: una alta emocionalidad negativa que combinada con formas de regulación por parte de los padres basadas en la comida pueden originar la tendencia a la alimentación emocional y la preferencia por alimentos hipercalóricos y, en consecuencia, el sobrepeso. Éste a su vez provoca problemas de ajuste personal y social que pueden, en un círculo vicioso, agravar el problema de obesidad al recurrir a la alimentación emocional como consuelo. Se indican también las consecuencias de una estigmatización temprana del niño con sobrepeso/obesidad en el entorno escolar. / ABSTRACT Child obesity is considered a global pandemic and has become one of the public health problems of the XXIst Century. There was an impressive worldwide growth among infants and children from 1990 to 2013 (OMS, 2014b). Without intervention, these infants and children will probably be obese/overweight during childhood, adolescence and adult age, and will suffer the physical, psychological and social consequences of this illness. This investigation aims to study psychological characteristics associated to overweight and obesity during early childhood (4 and 7 years of age). Specifically, differences between children with and without overweight/obesity in temperament and perception of social and personal adjustment are analysed. Parents’, teachers’ and children’s perceptions were compared. The influence of eating behaviour in the family environment associated to child obesity was also considered. The sample consisted of 123 children of 4 and 7 years of age with and without obesity/overweight from different schools in Cartagena (Murcia). Children were weighted and measured to calculate their BMI index and classify them in obese, overweight or standard. Parents filled out the CBQ questionnaire about their children temperament. To evaluate the social and personal adjustment, the BASC (Behavior Assessment System for Children by Reynolds and Kamphaus, 1992; Silva y Martorell, 2001) was used. Parent Scales (BASC-P), teacher Scales (BASC-T) and the self-report (BASC-S) for 7-year-olds were applied. Parents also completed the Eating Behavior Questionnaire. Results show that there are significant differences in children with and without overweight/obesity in temperamental variables related to negative emotionality (specifically, anger, distress, fear and sadness) as well as low intensity pleasure. As to personal and social adjustment, perceptions greatly differ depending on who reports: 7- year-old children did not differ depending on BMI, but parents and teachers report some problems in personal and social adjustment. Parents of overweigth/obese children report more problems in adaptability and adaptive abilities. Teachers indicate that overweight/obese children have more externalizing (agressiveness, hyperactivity) and internalizing (depression) problems, as well as less social abilities, adaptive abilities and adaptability. In relation to eating behavior, results show significant differences from four years of age. Thus, parents of overweight/obese children more frequently use food to regulate their children’s behavior and these children also self-regulate themselves through food. Their food preferences as well as their food habits were worse and they have difficulties to perceive satiety. Conclusions point to the complex relations between factors that influence the development and maintenance of obesity: a high negative emotionality combined with forms of regulation based on food used by parents can originate the trend towards emotional eating and the preference for unhealthy food. This will end in overweight that, in turn, will create problems in social and personal adjustment; and these problems, in a vicious circle, can increase obesity when emotional food is used to find comfort. The consequences of an early stigmatization of overweight/obese children in the school setting are also discussed.

Tesi realitzada al Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB) - Hospital Clínic / INTRODUCCIÓN Cada año mueren en el mundo más de 6 millones de niños menores de 5 años. Cerca del 50% en África subsahariana. Mejorar el conocimiento de patologías como la anemia y la exposición perinatal al VIH, que tienen un peso relevante pero poco reconocido en la mortalidad infantil, podría ayudar a reducir estas muertes. MATERIAL Y MÉTODOS Para determinar la etiología de anemia en Mozambique, profundizar en la etiopatogenia de la anemia asociada a malaria y determinar el mejor marcador serológico para el diagnóstico de ferropenia, se llevó a cabo un estudio de casos y controles, siendo los casos 443 niños preescolares hospitalizados con anemia (concentración de Hb < 11gr/dl) y los controles comunitarios 289 niños sin anemia. Para evaluar el impacto de la exposición perinatal al VIH sobre la morbilidad y los parámetros hematológicos e inmunológicos de los niños mozambiqueños expuestos pero no infectados (ENI) se realizó un estudio de cohortes prospectivo en el que se evaluaron 158 lactantes (menores de 1 año) ENI y 160 lactantes no expuestos al VIH a los 1, 3, 9 y 12 meses después del nacimiento. Además se registraron todas las visitas al servicio de emergencia y los ingresos. Los niños ENI recibieron cotrimoxazol profiláctico. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La desnutrición, la malaria, la infección por VIH y la deficiencia de hierro fueron los principales factores asociados a anemia en esta población, y a los que deberían ir dirigidas las políticas de prevención de anemia. La hemozoína en la médula ósea puede tener un papel en la patogénesis de la anemia asociada a la malaria mediante una eritropoyesis ineficaz, lo que debería tenerse en cuenta en el desarrollo de fármacos para prevenir y tratar la anemia asociada a malaria. La anemia grave y la diseritropoyesis se asociaron con una mayor presencia de gametocitos maduros en médula ósea. Los niños anémicos infectados por P. falciparum presentaron una alta prevalencia de gametocitos inmaduros en médula ósea, lo que debería tenerse en cuenta al desarrollar estrategias de prevención de la malaria basadas en la erradicación de portadores de gametocitos. Utilizando los depósitos de hierro en la médula ósea de los niños anémicos como gold standard se identificó que el índice de receptor de transferrina-ferritina ajustado por la proteína C reactiva era el mejor marcador sérico para el diagnóstico de ferropenia en la población de estudio, aunque se confirma la necesidad de marcadores más precisos, especialmente en poblaciones con alta prevalencia de infecciones. Los niños ENI presentaron más anemia, menor %CD4 y mayor %CD8 comparado con los niños no expuestos. Ambos grupos presentaron medias similares de células T-CD8 y CD4 naive, memoria y activadas al mes de vida. Los niños ENI nacidos de madres con cargas virales >5 log10 copias/ml tuvieron menor %CD8 naive y mayor %CD8 memoria. Esto sugiere que la exposición a una carga viral materna alta aumenta el riesgo de los niños de tener alteraciones en las poblaciones de células T. Los niños ENI presentaron menor número de consultas al servicio de emergencias, seguramente por el uso rutinario de cotrimoxazol profiláctico, lo que apoya la continuación de esta profilaxis en este grupo. CONCLUSIONES La anemia y la exposición perinatal al VIH son patologías relevantes en Mozambique en niños pequeños. La prevención de las principales etiologías de la anemia identificadas en este trabajo podría disminuir la anemia y la morbi-mortalidad asociada a la misma. La mejora en las políticas de prevención de la trasmisión vertical del VIH podría disminuir las consecuencias del VIH materno en los niños ENI, y la continuación del uso de cotrimoxazol profiláctico en estos niños podría disminuir su morbilidad. / More than 6 million of children under 5 years die worldwide each year. Almost 50% are in sub-Saharan Africa. Improve the knowledge of pathologies as anemia and perinatal exposure to HIV, which are important but neglected, could be a way to reduce these deaths. In order to evaluate the main etiologies of anemia, improve the knowledge of the physiopathology of malarial-anemia and determine the best serological biomarker of iron deficiency, a case-control study of 443 preschool hospitalized children with anemia (hemoglobin concentration <11g/dl) and 289 community controls without anemia in Mozambique was performed. To evaluate the impact of the HIV exposure in the morbidity and hematological and immunological profiles of children HIV exposed uninfected (HEU), 158 HEU and 160 unexposed Mozambican infants were evaluated at 1, 3, 9, and 12 months post-delivery. Undernutrition, iron deficiency, malaria, and HIV are main etiologies related to anemia in Mozambican preschool children. Effective programs for the prevention of these conditions need to be reinforced. Hemozoin in the bone marrow has a role in the pathogenesis of malarial-anemia through ineffective erythropoiesis. Severe anemia and dyserythropoiesis were independently associated with a higher prevalence of mature gametocytes in bone marrow. Transferrin-ferritin index ratio adjusted by C-reactive protein was the best serological iron deficiency biomarker. HEU children were more frequently anemic, had poorer nutritional status, and alterations in some immunological profiles compared with unexposed children. Infant naïve and activated CD8 T-cells were associated with high maternal HIV-RNA load at delivery, so exposure to elevated maternal HIV-RNA puts the infant at higher risk of having early T-cell abnormalities. HEU infants had reduced incidence of outpatient visits. Prophylactic cotrimoxazol used in a routine way in HEU infants may explain their reduced morbidity. These findings reinforce continuation of cotrimoxazol prophylaxis. Anemia and perinatal HIV exposure are important pathologies in preschool children in Mozambique. Prevention of the main causes of anemia identified in this thesis should reduce anemia and the morbidity and mortality related to it. Similarly, improvement of HIV prevention mother-to-child-transmission programs would reduce the negative health impact of HIV exposure in HEU children. Cotrimoxazol prophylaxis could improve these children’s health.

Los carcinomas uroteliales de vejiga, al igual que la mayoría de tumores sólidos, se caracterizan por la acumulación de múltiples desequilibrios genéticos. Con el fin de contribuir al conocimiento de las bases genéticas de la tumorogénesis urotelial, se estudió una serie de 180 tumores de vejiga mediante CGH convencional, observando que estos tumores mantienen un perfil característico de desequilibrios genómicos con ganancias en 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19, 20q, Xq y pérdidas en 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q, 18q e Y. Las ganancias en 5p, 6p, 10p y las pérdidas en 5q, 6q aumentan su frecuencia de forma significativa a lo largo de la progresión tumoral. Estos resultados se confirmaron mediante la técnica de CGH array. Demostrando además, que los tumores músculo infiltrantes con desequilibrios en el cromosoma 5 muestran frecuentes amplificaciones en 1q, 5p, 6p y 19q, afectando entre otros a los genes CKS1, SKP2, E2F3 y CCNE1, que participan en la misma ruta de control del ciclo celular. La amplificación y sobreexpresión de CKS1 y SKP2 es una característica común de los tumores músculo infiltrantes, junto con la infraexpresión de p27. La amplificación de E2F3 junto con la inactivación de pRB se observó frecuentemente en nuestro grupo de estudio. La inestabilidad cromosómica es la fuerza motriz que origina los desequilibrios genómicos y que puede estar en el origen del proceso tumoral. Por ello, nos propusimos analizar muestras tumorales incluidas en parafina mediante FISH e inmunofluorescencia con el fin de estudiar las alteraciones del centrosoma y la amplificación del oncogén CCND1, respectivamente. Puesto que estas alteraciones están asociadas a la inestabilidad cromosómica numérica y estructural. Este estudio ha permitido describir el comportamiento in vivo de la amplificación de CCND1 dentro de los tumores de vejiga T1 con inestabilidad cromosómica. Se ha descrito por primera vez en la literatura la amplificación de CCND1 en forma de diminutos dobles y su posible origen en la fragmentación de las regiones de tinción homogénea. También, hemos demostrado que el agrupamiento de centrosomas supernumerarios asociado a la formación de husos mitóticos bipolares es una característica frecuente en estos tumores. El 80% de los tumores con inestabilidad cromosómica presentaron centrosomas supernumerarios. El comportamiento de los tumores uroteliales no músculo infiltrantes se caracteriza por una elevada tasa de recurrencia, lo que condiciona su seguimiento clínico. La identificación de las alteraciones moleculares críticas para la recurrencia y progresión tumoral podrían ayudar a predecir el comportamiento clínico del tumor. Por ello nos propusimos analizar la asociación entre alteraciones de la dosis génica de EGFR, CMYC, CCND1 y 9p21 con los parámetros clínicos en pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante. Este estudio se llevó a cabo en un array de 152 tumores. Nuestros resultados indican que la ganancia de EGFR asociada a polisomía del cromosoma 7 es marcador independiente de recurrencia en tumores Ta. La ganancia de 9p21 asociada a alta polisomía del cromosoma 9 y la alta ganancia de CMYC son marcadores independientes de progresión en tumores T1. El comportamiento clínico de los tumores de vejiga no músculo infiltrante comporta un control de los pacientes durante periodos de tiempo prolongados, que en algunos casos conduce a la aparición de un segundo tumor primario. Nos propusimos estudiar la incidencia de un segundo tumor primario en 231 pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante, en este grupo de pacientes se observó una incidencia de cáncer de pulmón 10,27 veces superior a la población general. Por lo que consideramos que se debería incluir una revisión anual para la detección y prevención del cáncer de pulmón, en los pacientes aquejados de cáncer de vejiga. Esta propuesta se ve reforzada por el hecho de que en el grupo de pacientes con ambas neoplasias, la muerte se produjo siempre a causa del tumor de pulmón. / Bladder cancer, along with most solid tumours, is characterized by multiple numerical and structural chromosome aberrations which generate genomic imbalances. The first objective of the present study was to analyse a series of 180 urothelial bladder tumours by Comparative Genomic Hybridization in metaphase chromosomes. Our results showed a characteristic profile of genomic imbalances with gains on 1q, 8q, 11q, 16p, 17q, 18p, 19, 20q, Xq and losses on 4q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q 18q and Y. Gains on 5p, 6p, 10p and losses on 5q, 6q increase their frequency significantly during tumour progression. These results were subsequently confirmed by CGH array also demonstrating that muscle invasive tumours with 5p chromosome imbalances also showed amplifications at 1q, 5p, 6p and 19q affecting CKS1, SKP2, E2F3 and CCNE1 genes all of them participating in the same way of cell cycle control. We also found that amplification and over expression of CKS1 and SKP2 are characteristic of muscle invasive tumours. Amplification of E2F3 associated to pRB inactivation was frequently observed in our series. Tacking into account that chromosome instability (CIN) originates the genomic imbalances observed in bladder tumours, our second objective was to study numerical and structural chromosome instability by applying FISH, and inmunofluorescent techniques to analyse CIN index, CCND1 amplification and centrosome abnormalities in a series of 21 paraffin-embedded bladder tumours. Our results allowed describing the in vivo behaviour of CCND1 amplification in chromosomal unstable T1 bladder tumours. Our study is the first report regarding the simultaneous CCND1 amplification in DM and HSR and the possible origin of DM from HSR fragmentation. We also demonstrated that centrosome coalescence is a common event in bladder tumours being present in 80% of the most unstable tumours analyzed. The clinical behaviour of superficial bladder tumours is characterized by recurrence, which directs their clinical management. Identification of the molecular alterations critical for tumour recurrence and progression would outcome prediction and treatment selection. Our third objective was to asses the association between alterations in gene dosage and deregulation of protein expression with clinical parameters in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma (NMIBC). To achieve this goal, the CCND1, CMYC and EGFR genes and the 9p21 locus were analyzed by fluorescent in situ hybridization and Cyclin D1, p53, p21 and p16 proteins by immunochemistry in a bladder cancer tissue microarray composed of 152 Ta and T1 tumours. Our results showed that polysomy 7 with high gain of EGFR constitute an independent prognostic factor for recurrence in NMIBC. Gain of 9p21 is an independent prognostic factor of progression in T1G3 bladder tumours. The clinical behaviour of low-risk NMIBC enables patients to be controlled for a long period, which in some cases leads to the development of a second primary tumour. We studied the second tumour incidence in a series of 231 patients with non muscle invasive bladder cancer. Our results showed that the risk of lung cancer was10.27-fold higher in patients with NMIBC as compared with the general population of Catalonia. According to these results, we consider that an annual examination for the detection and prevention of lung cancer must be included in clinical guides for patients with NMIBC. This proposal is reinforced by the finding that death in our group of patients with both tumours was always derived from lung cancer and not from bladder cancer.

La malaltia arterial perifèrica (MAP) es l’afectació arteriosclerosa de les artèries, principalment del membres inferiors, però que forma part d´una afectació sistèmica amb una important morbiditat i mortalitat. El fibrinogen és una glicoproteïna de producció hepàtica cabdal en la coagulació. Volem analitzar la influència dels nivells plasmàtics de fibrinogen amb les malalties cardiovasculars en una població amb MAP simptomàtica. Amb dades del registre Factores de Riesgo i ENfermedad Arterial (FRENA) hem analitzat la relació dels nivells plasmàtics de fibrinogen amb les complicacions cardiovasculars, mortalitat global i hemorràgies en els pacients amb MAP. El Desembre de 2014 1363 pacients amb MAP foren inclosos al FRENA, dels quals 558 (40.9%) tenien nivells de fibrinogen >450 mg/100ml. En un seguiment mitjà de 18 mesos, 43 pacients van patir infart agut de miocardi, 37 accident isquèmic cerebrovascular (AVC), 51 pacients una amputació major, 19 una hemorràgia major i 90 morts. Els pacients amb nivells elevats de fibrinogen tingueren risc relatiu d´AVC isquèmic de 2.30 (IC 95% 1.19-­‐4.59), d’amputació major de 2.58 (IC 95% 1.46-­‐4.67), d’episodi isquèmic en conjunt de 2.08 (IC 95% 1.46-­‐2.98), d’hemorràgia major de 3.9 (IC 95% 1.45-­‐12.1) i de mortalitat global de 2.27 (IC 95% 1.49-­‐3.51). En l’anàlisi multivariant, el fibrinogen plasmàtic elevat estava associat amb els episodis isquèmics (RR 1.61 IC 95% 1.11-­‐2.32) i les hemorràgies majors (RR 3.42 IC 95% 1.22-­‐ 9.61). En conclusió, en els pacients amb MAP simptomàtica els nivells elevats de fibrinogen estan associats a un major nombre d’episodis isquèmics i hemorràgies majors, i hi ha una tendència a una major mortalitat. Per això recomanem la seva valoració en aquests malalts. / Peripheral arterial disease (PAD) is the affectation of the arteries by atherosclerosis, mainly in the lower limbs, and is part of a systemic disease with an important morbidity and mortality. Fibrinogen is a glycoprotein, synthesized by the liver, capital in the coagulation process. We analyze the influence of plasmatic levels of fibrinogen on cardiovascular disease in a symptomatic PAD population. With data of the “Factores de riesgo y ENfermedad Arterial” (FRENA) we have analyzed the relation of plasma fibrinogen levels and cardiovascular complications, global mortality and major bleedings in PAD patients. As of December 2014, 1363 patients with PAD were recruited in FRENA, of whom 558 (40.9%) had fibrinogen levels >450 mg/ 100ml. Over a mean follow-­‐up of 18 months, 43 patients developed myocardial infarction, 37 had ischemic stroke, 51 underwent limb amputation, 19 bled and 90 died. Patients with raised fibrinogen levels had an increased rate of ischemic stroke (rate ratio RR 2.30 95% CI 1.19-­‐4.59), limb amputation (RR 2.58 95% CI 1.46-­‐4.67), global ischemic event (RR 2.08 CI 1.46-­‐2.98), major bleeding (RR 3.90 95% CI 1.45-­‐12.1) and global death (RR 2.27 95% CI 1.49-­‐3.51). On multivariate analysis, patients with raised fibrinogen levels had an increased risk to develop global ischemic events (RR 1.61 95% CI 1.11-­‐ 2.32) and major bleedings (RR 3.42 95% CI 1.22-­‐9.61). In conclusion, in patients with symptomatic PAD, the presence of raised fibrinogen levels in plasma is associated with an increased rate of ischemic events and major bleedings, and there is a tendency towards an increased rate of global mortality. So that, we recommend monitoring plasma fibrinogen levels in PAD patients.

El progressiu envelliment de la població i la major complexitat de la seva atenció, fan necessari el desenvolupament de nous models d’atenció. L’atenció integrada està apareixent com una forma de poder millorar l’atenció d’aquest tipus de persones arreu del món. Aquesta tesi doctoral considera possible aplicar un model d’atenció integrada (partint del model d’Intermediate Care britànic) en base a gestió per processos assistencials integrats (a mode de chains of care), per millorar l’atenció geriàtrica que es realitza en un mateix dispositiu sociosanitari d’una organització sanitària integral de Catalunya. Es tracta d’un estudi quasi-experimental de tipus pre-post amb grup control no sincrònic, desenvolupat entre els anys 2006 i 2012, que inclou 2.377 pacients. El grup control fou desenvolupat entre els anys 2006 i 2007 sota el model d’atenció sociosanitari clàssic existent a Catalunya. Després del desenvolupament d’un pla de servei i el desplegament dels processos assistencials integrats entre els anys 2008-2010 (període de rentat), es recullen les dades del grup intervenció que es atès sota el Model d’Atenció Intermèdia (model d’atenció integrada). Els resultats mostren que el model d’atenció intermèdia té una efectivitat superior al model sociosanitari clàssic. El nou model té una efectivitat superior per atendre pacients de major complexitat clínica, aconseguint una reducció significativa del consum d’estades a hospitals d’aguts, una major eficiència rehabilitadora, un major guany funcional, una reducció de reingressos hospitalaris, sense incrementar les estades a les unitats de l’hospital d’atenció intermèdia, ni la mortalitat dels pacients. / The gradual aging of the population and the increment of care complexity, make it necessary to develop new health care models. Integrated care programs are emerging as a way of medical attention improvement for such people worldwide. This doctoral thesis considers possible to apply an integrated care model (on the basis of the “British Intermediate Care”), based on integrated care pathways, in order to improve geriatric health care performed in the same geriatric unit of an integrated healthcare organization in Catalonia. It is a quasi-experimental pre-post study with non-synchronous control group, developed between 2006 and 2012, including 2377 patients. The control group was developed between 2006 and 2007 based on the existing usual geriatric healthcare model in Catalonia. After development of an integrated care model and the clinical care pathways, between years 2008-2010 (washout period), the intervention group data were collected (years 2011-2012). The results show that this Integrated care model focused on elderly people has a superior effectiveness compared to the prior model. New model is more effective and more capable in treating patients with higher clinical complexity, achieving significant reduction in hospital length of stay, greater rehabilitation efficiency, better functional profit and a reduction in hospital readmissions without an increment of length of stay or mortality in geriatric rehabilitation units.

EOS és una nova tecnologia d'imatge que fa servir un detector de radiació gasós, una cambra d'ionització de micro-reixeta, derivada del Micromegas desenvolupat per Georges Charpak (Premi Nobel 1992) per recerca en física d'altes energies al CERN (Ginebra, CH). Aquests detectors poden obtenir imatges mèdiques a baixa dosi, permetent col·limacions estrictes que eviten la radiació difusa que degrada dosi i qualitat. El prototip EOS, fent servir feixos de raigs-X molt fins (500 µm), va ser pensat per fer radiografia a baixa dosi de l'esquelet en bipedestació. Dissenyat amb dos tubs de raigs-X i dos detectors, realitza una adquisició per escanejat lineal biplanar sincrònica, de dues imatges (a 90º) del cos. Aquest mètode biplanar permet l'extracció automàtica de punts de referència anatòmics que poden ser matemàticament projectats com un model 3D de l'esquelet real del pacient. El programari EOS pot generar models 3D amb baixa dosi, entre 1/10 i 1/100, de les modalitats existents (radiografia computada (CR), radiografia digital (DR), o TC a baixa-dosi). L'objectiu principal de la recerca d'aquest prototip, la imatge de columna, va ser validat, i el seu subseqüent re-disseny industrial ha acabat com un dispositiu mèdic certificat per a estudis de l'esquelet: EOS ('EOS Imaging, Paris, France)'. Preparant la fase experimental de EOS en columna, un segon objectiu va ser considerat: valorar l'aplicabilitat del prototip EOS a l'exploració radiogràfica més freqüent: radiografia de tòrax. Si EOS fos validat, permetria aplicar-lo a un altre camp del radiodiagnòstic. La radiografia del tòrax és una prova que pot comportar algunes dificultats en un dispositiu voluminós, d'escanejat lineal, biplanar, amb baixa dosi i baixa resolució espacial, com són els detectors de micro-reixeta, a investigar. Material i mètodes: Es va preparar un estudi prospectiu comparant exploracions repetides entre EOS i un equip radiogràfic estat-de-l'art (DR, detector pla de aSi-Csi), per valorar l'aplicabilitat clínica, problemes tècnics, dosi i qualitat d'imatge. Un grup de 40 adults, amb radiografia de tòrax programada al Hôpital Univ. Erasme (Brussel·les, BE), van ser enrolats per a fer un estudi repetit amb EOS (amb 50% dosi de CR). Les imatges recollides van ser puntuades independentment per quatre radiòlegs seguint els 'European quality criteria in diagnostic imaging', incorporant reptes com valorar estructures anatòmiques fines. Es recolliren dades tècniques, estudis dosimètrics addicionals, comparatius amb CR, i mesura de dades de dosi i de rendiment del detector. Resultats: 37 dels 40 casos van ser analitzats. La radiografia va ser correcta amb EOS, amb 13,5% d'estudis repetits. La dosi de radiació es superior amb EOS (0.22 mGy) que amb DR (0.05) però menys que la DRL o dosi per CR. Artefactes de soroll i 'arrissat' redueixen la FTM (funció de transferència de la modulació) mesurada a 1-1.5 pl/mm. La puntuació en qualitat d'imatge entre EOS i DR va ser comparable, amb millor puntuació per a EOS en via aèria, mediastí o en cobertura anatòmica. Conclusió: EOS és una modalitat funcional que compleix les dosis de referència. La dosi és més alta que per DR i més baixa que per CR, per supressió de la radiació difusa. En qualitat d'imatge, EOS no mostra valoracions inferiors significants a la DR, fins i tot en estructures fines; pot atribuir-se a la resolució més gran de densitats i a l'absència de difusa que compensen la seva inferior resolució espacial. Caldrà fer desenvolupaments addicionals per millorar el control de la dosi i per millorar resolució, i caldrà fer recerca dirigida a validar resultats en sèries amb patologies clíniques. / The EOS is a new 2D/3D radio-imaging technology that uses a gaseous radiation detector and micro-grid ionization chamber derived from Micromegas, the micro-grid developed by the Nobel Prize winner Georges Charpak and extensively used in high-energy research (eg, CERN, Geneva, Switzerland). The detectors are very efficient and enable low-dose medical imaging by stringent collimation, which avoids the undesired scattered radiation that increases dose and degrades image quality. The EOS prototype uses very thin (500 µm) fan-like x-ray beams and was planned for low-dose standing radiography of the human skeleton. It has two x-ray tubes and two detectors that allow synchronous biplanar linear acquisition of two 90-degree images of the body. The biplanar method was designed for automatic extraction of anatomic reference points that can be mathematically projected as a 3D model of a patient's skeleton. EOS software can build 3D models using lower radiation doses (1/10 to 1/100) than existing systems (computed radiography [CR], digital radiography [DR], or low-dose CT). The main application of the prototype, spine imaging, has been validated, and the subsequent, re-designed industrial EOS (EOS Imaging, Paris, France) has attained certification for skeletal studies. While preparing the experimental phase of EOS for spine imaging, a second objective was considered: to assess applicability of the EOS prototype to another field of imaging, the chest x-ray, the most common radiologic exam. Chest x-rays could pose several difficulties for a large, linear-scanning, biplanar, low-dose and low-spatial-resolution technique, in this case micro-grid detectors, which would have to be investigated. Material and methods: A prospective study was designed to assess the clinical feasibility, technical problems, dose and image quality of EOS as compared to a state-of-the-art DR system, the aSi-CsI flat panel detector. Forty adult patients undergoing scheduled chest x-ray examinations at the Erasme University Hospital (Brussels, BE) were recruited for paired examinations using EOS (at 50% dose) and DR. Paired data and images were compiled. Image data sets were independently scored by 4 radiologists according to the European Quality Criteria in Diagnostic Imaging, with additional challenges, such as scoring of thin anatomical structures. The dosimetry data obtained were also compared to those of CR, and experimental laboratory data were compiled on collimation and detector performance. Results: 37 of 40 cases were available for complete analysis. EOS chest examinations were acquired with a 13,5% repeat rate. Radiation dose (PA) was higher for EOS (0.22 mGy) than with DX (0.05), but less than CR or reference doses (0.3 mGy). Noise and ripple artifacts lowered the MTF (Modulation Transfer Function) to 1-1.5 pl/mm. Image quality scores between EOS and DX were comparable, but with better scores for EOS in several items as air-ways, mediastinum or anatomic coverage. Conclusion: EOS is feasible for chest imaging and is compliant with the chest reference doses. Radiation dose was higher than with DR, but lower than with CR, achieved by suppressing scatter. EOS image quality scores were not significantly inferior from those of DR, even for thin structures, as the extended density resolution and absence of scatter of EOS compensated for the inferior spatial resolution. Further development is needed to reach better dose containment and improve resolution, with validation in patients having various clinical conditions.

Tesi realitzada a l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) / El carcinoma escatós de penis és un tumor molt rar al nostre medi però que pot ser potencialment mortal als pacients que el pateixen. En aquest estudi s’han buscat marcadors immunohistoquímics i per FISH que puguin ser usats com a marcadors pronòstic d’aquesta malaltia. En el primer treball s’estudià el gen MYC per FISH i l’expressió proteica de Myc per immunohistoquímica en 79 casos de CEP. Vàrem descriure un augment d’aberracions numèriques en el CEP a mesura que progressa la malaltia. A més a més es demostrà una associació entre els guanys de MYC i el mal pronòstic de la malaltia. No es va trobar cap relació entre els guanys de MYC i la presència del VPH però sí que es va trobar una associació significativa entre la presència del VPH i la sobreexpressió de Myc. En el segon treball s’estudià el fenomen de transició epiteli-mesènquima en el CEP. Es va estudiar per immunohistoquímica l’expressió de Caderina-E, Vimentina i dels factors de transcripció Snail, Twist i Zeb1. El fenomen de TEM es va observar en un 43.5% dels CEPs. La presència del VPH es va associar a la TEM. Les nostres troballes suggereixen que la TEM s’associa a un augment de la mortalitat en el CEP i que el VPH podria estar implicat en aquest procés. / Penile squamous cell carcinoma (PSCC) is a rare tumor in our area but can be life threatening to patients affected. In this study we have looked for potential prognostic markers for this disease. In the first paper, we studied the MYC gene by FISH and Myc protein expression by immunohistochemistry in 79 cases of PSCC. We observed that MYC gains progressively increased during PSCC progression from in situ samples to metastases. Furthermore, we demonstrated an association between MYC gains and bad outcome. We did not find any relationship between MYC gains and the presence of HPV where a significant association between the presence of HPV and overexpression of Myc was found. In the second paper, the phenomenon of epithelial to mesenchymal transition (EMT) in PSCC was assessed. We studied by immunohistochemistry the expression of E-Cadherin, Vimentin and the transcription factors Snail, Twist and Zeb1. The presence of HPV was associated with EMT. EMT phenomenon was observed in 43.5% of the evaluated samples. Our findings suggest that EMT is associated with an increased mortality in PSCC and that HPV could be implicated in this process.

ANTECEDENTS I OBJECTIUS: Avaluar la incidència de les caigudes en funció dels factors sociodemogràfics i de salut, i determinar llurs conseqüències físiques, psicològiques i socials. Desenvolupar una nova eina d’avaluació del factor de risc amb l’objectiu d’assolir una intervenció preventiva multifactorial. METODOLOGIA: Estudi poblacional prospectiu, que inclou una cohort representativa de 448 persones grans, de 65 anys o més, que viuen a la ciutat de Mataró (Espanya). Hem fet una avaluació basal, que es va repetir després d’un any de seguiment. L’avaluació es va realitzar mitjançant un qüestionari estandarditzat sobre característiques sociodemogràfiques, activitat física, proves de funció física i cognitiva, historia prèvia de caigudes durant l’any anterior, Falls Efficacy Scale , i patologies cròniques associades. Es van fer entrevistes de seguiment mensuals fins als dotze mesos, mitjançant un qüestionari estandarditzat que tenia per objectiu detectar i descriure qualsevol caiguda esdevinguda durant el mes precedent. RESULTATS: El 25.1% (95% CI, 18.8-31.4) dels homes i el 37.0% (95% CI, 31.2-42.8) de dones van patir una caiguda. El 3.8% dels homes i el 10.9% de les dones van tenir caigudes múltiples. Es varen detectar 203 caigudes, amb una taxa d’incidència crua de 30.9 caigudes per cada 100 persones/any pels homes (95% CI, 23.3-41.0) i 56.5 per les dones (95% CI, 46.5-68.8). FACTORS DE RISC: Hem trobat una associació positiva entre caigudes i: edat, sexe femení, caigudes prèvies, semi-tàndem test, reflex palmomentonià, cataractes, problemes d’audició, dolor a les cames, asma, depressió, autopercepció de salut física i cognitiva, venes varicoses, vertigen. CONSEQÜÈNCIES: El 71.1% de les caigudes van tenir conseqüències físiques, amb un 7.7% de fractures, i un 21.7% van requerir atenció mèdica. El 64.4% dels que van caure tenien por a tornar a caure. S’ha desenvolupat i validat una nova eina: el MINI FALLS ASSESSMENT AND INTERVENTION QUESTIONNAIRE (MFAI). El MFAI té una bona validesa externa. El coeficient de correlació intraclasse del nombre de recomanacions és de 0.875, mentre que el rang dels valors kappa per a cadascuna de les recomanacions es va situar entre 0.576 i 0.926. CONCLUSIONS: El nostre estudi mostra una alta incidència de caigudes en persones grans no institucionalitzades a Espanya. Les nostres dades confirmen que les conseqüències adverses de les caigudes són freqüents i a vegades severes, la qual cosa fa de les caigudes un dels majors problemes de la gent gran. El MFAI és un nou qüestionari vàlid i fiable per sistematitzar una avaluació dels factors de risc de caigudes orientada a la realització d’intervencions preventives multifactorials. / BACKGROUND AND OBJECTIVES: To evaluate the incidence of falls according to socio-demographic and health factors, and to determine their physical, psychological and social consequences. To develop a new risk factor assessment tool oriented to a multifactorial preventive intervention. SUBJETS AND METHOD: Population-based prospective study, which included a representative cohort of 448 elderly community-dwellers, aged 65 or more living in the city of Mataró (Spain). We made a baseline evaluation, which was repeated after a one-year follow up, consisting of a standardized questionnaire on socio-demographic characteristics, physical activity, tests of physical and cognitive function, history of falls during the previous year, the Falls Efficacy Scale1, and associated chronic conditions. Follow-up interviews at intervals of one month over 12 months, consisting of a standardized questionnaire aimed at detecting and describing any fall occurred during the previous month. RESULTS: 25.1% (95% CI, 18.8-31.4) of males and 37.0% (95% CI, 31.2-42.8) of females fell. Multiple falls were observed in 3.8% of men and 10.9% of women. 203 falls were reported, providing a crude incidence rate of 30.9 falls per 100 men-years (95% CI, 23.3-41.0) and 56.5 falls per 100 women-years (95% CI, 46.5-68.8). RISK FACTORS: A positive association with falls was found with: age, feminine genre, previous falls, semi-tandem test, Palmomentonian reflex, cataracts, hearing problems, pain in lower limbs, asthma, depression, physical and cognitive subjective health, varicose veins, dizziness. CONSEQUENCES: 71.1% of falls had physical consequences, with 7.7% of fractures, and 21.7% needed medical intervention. 64.4% of fallers feared of falling again. A new tool was developed and validated. The MINI MALLS ASSESSEMNT AND INTERVETION QUESTIONNAIRE (MFAI)2. The MFAI has a good external validity. The ICC for the number of recommendations was 0.875, whereas the kappa value for individual recommendations of each item ranged from 0.576 to 0.926. CONCLUSIONS: Our study shows a pattern of high incidence of falls among the elderly living in the Spanish non-institutionalized community. Our data confirm that adverse consequences derived from the falls are frequent and often severe, which makes falls one of the major problems of older people. The MFAI, is a valid and reliable new questionnaire to systematize the risk factors assessment oriented to preventive multifactorial intervention.