In der vorliegenden Arbeit wird eine Methodik zur Entwicklung mechanischer Simulationen der Interaktion Sportler-Sportgerät-Umwelt zur Untersuchung der Funktionalität von Sportgeräten konzipiert und vorgestellt. Die mechanische Simulation ist die gegenständliche Nachbildung spezieller Teilaspekte des Sportlers, z.B. der Körperform, der Trägheitseigenschaften, der Masse, der Interaktionskräfte zur Umwelt oder charakteristischer Bewegungsabläufe zum Zweck der Durchführung gezielter Experimente zur Untersuchung des dynamischen Systemverhaltens Sportler-Sportgerät-Umwelt. Dazu werden drei Fallbeispiele aus der Forschungstätigkeit der Arbeitsgruppe HLST an der Technischen Universität Chemnitz mit Methoden zur Verifikation von Simulationsmodellen – dem strukturierten Durchgehen, der Validierung im Dialog und dem Schreibtischtest – analysiert. Die Analyseergebnisse werden in eine Grobstruktur eingebettet, die aus relevanten Vorarbeiten zur Anwendung der Allgemeinen Modelltheorie abgeleitet ist. Die in den jeweiligen Fallbeispielen verwendeten Prozessschritte, Methoden und Werkzeuge werden dargestellt und die Entwicklungsergebnisse erörtert. Im Abschluss jedes Fallbeispiels wird der Entwicklungsprozess anhand von einheitlichen Kriterien bewertet. In einem abschließenden Schritt erfolgt die Zusammenführung der im Stand der Technik dargelegten Grundlagen und der in den drei Fallbeispielen gewonnenen Informationen zu einer strukturieren und kommentierten Methodik.:1 Einleitung 8 1.1 Definitionen 8 1.2 Einsatzgebiete der mechanischen Simulation 11 1.2.1 Überblick 11 1.2.2 Sicherheit gegen Versagen 12 1.2.3 Konformität 14 1.2.4 Funktionalität 15 1.3 Motivation und Zielsetzung 16 1.4 Aufbau der Arbeit 16 2 Theoretische Grundlagen 18 2.1 Experimentelle Methoden der Sportgeräteentwicklung 18 2.1.1 Einordnung nach Odenwald (2006) 18 2.1.2 Einordnung nach Witte (2013) 19 2.1.3 Einordnung nach Senner (2001) 20 2.1.4 Eigene Systematisierung 23 2.2 Allgemeine Modelltheorie 26 2.3 Existierende Ansätze für die Applikation der Allgemeinen Modelltheorie 29 2.3.1 Anwendung der AMT in der Chemie 29 2.3.2 Anwendung der AMT in der Biomechanik 30 2.3.3 Anwendung der AMT in Logistik und Produktion 32 2.3.4 Fazit 37 3 Präzisierung der Problemstellung 38 4 Methodik 39 5 Fallbeispiel Schwimmanzug – Strömungswiderstand 41 5.1 Vorbemerkungen 41 5.2 Aufgabenanalyse 42 5.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität des Sportgeräts 42 5.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 42 5.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 43 5.2.4 Identifikation des Originals 47 5.3 Modellformulierung 48 5.3.1 Modellansatz 48 5.3.2 Modellsynthese 50 5.4 Modellimplementierung 53 5.4.1 Herstellung des Strömungskörpers 53 5.4.2 Simulation der Fortbewegung im Wasser 54 5.5 Modellanwendung 57 5.6 Modellüberprüfung 60 5.6.1 Abgleich zwischen den experimentellen Ergebnissen und dem theoretischen Modell 60 5.6.2 Vergleich mit dem Original 62 5.7 Fazit 67 6 Fallbeispiel Laufschuh – Stoßabsorption 69 6.1 Vorbemerkungen 69 6.2 Aufgabenanalyse 69 6.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität 69 6.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 71 6.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 71 6.2.4 Definition des Originals 72 6.3 Modellformulierung 72 6.3.1 Modellansatz 72 6.3.2 Systemanalyse 72 6.3.3 Modellsynthese 77 6.4 Modellimplementierung 78 6.4.1 Krafterzeugung 78 6.4.2 Kraftübertragung 79 6.5 Modellanwendung 81 6.6 Modellüberprüfung 82 6.6.1 Soll-Istwert-Vergleich 82 6.6.2 Reliabilität 83 6.6.3 Korrelation zu Stoßbelastungsvariablen 85 6.6.4 Ereignisvaliditätstest: Sohlentemperatur 86 6.6.5 Ereignisvaliditätstest: Sohlendeformation 88 6.7 Fazit 91 7 Fallbeispiel Fußballschuh – Traktionseigenschaften 94 7.1 Vorbemerkungen 94 7.2 Aufgabenanalyse 94 7.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität 94 7.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 95 7.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 96 7.2.4 Definition des Originals 97 7.3 Modellformulierung 98 7.3.1 Modellansatz 98 7.3.2 Systemanalyse 98 7.3.3 Modellsynthese 106 7.4 Modellimplementierung 107 7.5 Modellanwendung 110 7.6 Modellüberprüfung 114 7.6.1 Reliabilität 114 7.6.2 Sensitivitätsanalyse: Normalkraft 114 7.6.3 Sensitivitätsanalyse: Kraftanstieg horizontal 116 7.6.4 Vergleich mit der Realität 116 7.7 Fazit 117 8 Methodik zur Entwicklung mechanischer Simulationen der Interaktion Sportler-Sportgerät-Umwelt 119 8.1 Schematische Darstellung 119 8.2 Erläuterung der Vorgehensempfehlung 120 8.2.1 Klärung der Problemstellung 120 8.2.2 Modellbildung 122 8.2.3 Modellanwendung 124 9 Schlussbetrachtung 126 Literaturverzeichnis 128 Tabellenverzeichnis 133 Abbildungsverzeichnis 135 Danksagung 138 Selbstständigkeitserklärung 139 Lebenslauf 140 / In this dissertation a methodology is conceived that aims to structure the development process of test arrangements that mechanically simulate the interaction of athlete, sports equipment and environment. Mechanical simulation in this context is defined as the physical replication of specific properties of the athlete (e.g. the shape of the human body, body weight, joint kinematics, inertia, external forces in specific movements) in order to conduct experiments to investigate the dynamic behavior of the system athlete-equipment-environment. Therefore, three case studies of mechanical simulation models that have been developed at Technische Universität Chemnitz are analyzed by applying the validation and verification methods “structured walkthrough”, “face validity” and “desk checking”. The results of that analysis are embedded into a framework that is derived by literature review on applied model theory. For each of the three development processes the procedure model is identified and main tools and methods are discussed. Every case study is finally assessed by using standardized evaluation criterions. Finally, the main findings of the analysis of the case studies as well as knowledge obtained by reviewing the state of the art in model theory and simulation methods are used to build up a structured and commentated guideline.:1 Einleitung 8 1.1 Definitionen 8 1.2 Einsatzgebiete der mechanischen Simulation 11 1.2.1 Überblick 11 1.2.2 Sicherheit gegen Versagen 12 1.2.3 Konformität 14 1.2.4 Funktionalität 15 1.3 Motivation und Zielsetzung 16 1.4 Aufbau der Arbeit 16 2 Theoretische Grundlagen 18 2.1 Experimentelle Methoden der Sportgeräteentwicklung 18 2.1.1 Einordnung nach Odenwald (2006) 18 2.1.2 Einordnung nach Witte (2013) 19 2.1.3 Einordnung nach Senner (2001) 20 2.1.4 Eigene Systematisierung 23 2.2 Allgemeine Modelltheorie 26 2.3 Existierende Ansätze für die Applikation der Allgemeinen Modelltheorie 29 2.3.1 Anwendung der AMT in der Chemie 29 2.3.2 Anwendung der AMT in der Biomechanik 30 2.3.3 Anwendung der AMT in Logistik und Produktion 32 2.3.4 Fazit 37 3 Präzisierung der Problemstellung 38 4 Methodik 39 5 Fallbeispiel Schwimmanzug – Strömungswiderstand 41 5.1 Vorbemerkungen 41 5.2 Aufgabenanalyse 42 5.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität des Sportgeräts 42 5.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 42 5.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 43 5.2.4 Identifikation des Originals 47 5.3 Modellformulierung 48 5.3.1 Modellansatz 48 5.3.2 Modellsynthese 50 5.4 Modellimplementierung 53 5.4.1 Herstellung des Strömungskörpers 53 5.4.2 Simulation der Fortbewegung im Wasser 54 5.5 Modellanwendung 57 5.6 Modellüberprüfung 60 5.6.1 Abgleich zwischen den experimentellen Ergebnissen und dem theoretischen Modell 60 5.6.2 Vergleich mit dem Original 62 5.7 Fazit 67 6 Fallbeispiel Laufschuh – Stoßabsorption 69 6.1 Vorbemerkungen 69 6.2 Aufgabenanalyse 69 6.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität 69 6.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 71 6.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 71 6.2.4 Definition des Originals 72 6.3 Modellformulierung 72 6.3.1 Modellansatz 72 6.3.2 Systemanalyse 72 6.3.3 Modellsynthese 77 6.4 Modellimplementierung 78 6.4.1 Krafterzeugung 78 6.4.2 Kraftübertragung 79 6.5 Modellanwendung 81 6.6 Modellüberprüfung 82 6.6.1 Soll-Istwert-Vergleich 82 6.6.2 Reliabilität 83 6.6.3 Korrelation zu Stoßbelastungsvariablen 85 6.6.4 Ereignisvaliditätstest: Sohlentemperatur 86 6.6.5 Ereignisvaliditätstest: Sohlendeformation 88 6.7 Fazit 91 7 Fallbeispiel Fußballschuh – Traktionseigenschaften 94 7.1 Vorbemerkungen 94 7.2 Aufgabenanalyse 94 7.2.1 Definition der zu untersuchenden Funktionalität 94 7.2.2 Analyse der zugrundeliegenden technischen Funktion des Sportgeräts 95 7.2.3 Analyse der Simulationswürdigkeit 96 7.2.4 Definition des Originals 97 7.3 Modellformulierung 98 7.3.1 Modellansatz 98 7.3.2 Systemanalyse 98 7.3.3 Modellsynthese 106 7.4 Modellimplementierung 107 7.5 Modellanwendung 110 7.6 Modellüberprüfung 114 7.6.1 Reliabilität 114 7.6.2 Sensitivitätsanalyse: Normalkraft 114 7.6.3 Sensitivitätsanalyse: Kraftanstieg horizontal 116 7.6.4 Vergleich mit der Realität 116 7.7 Fazit 117 8 Methodik zur Entwicklung mechanischer Simulationen der Interaktion Sportler-Sportgerät-Umwelt 119 8.1 Schematische Darstellung 119 8.2 Erläuterung der Vorgehensempfehlung 120 8.2.1 Klärung der Problemstellung 120 8.2.2 Modellbildung 122 8.2.3 Modellanwendung 124 9 Schlussbetrachtung 126 Literaturverzeichnis 128 Tabellenverzeichnis 133 Abbildungsverzeichnis 135 Danksagung 138 Selbstständigkeitserklärung 139 Lebenslauf 140

<p>Neutrophils are the first cells recruited to an immune stimulus stemming from infection or sterile injuries via a mixture of chemoattractant cues. In addition to eliminating pathogens, neutrophils coordinate the overall inflammation by activating and producing inflammatory signals in the tissue while modulating the activation of other immune cells which in some cases leads to adverse tissue damage. Over amplified or chronic neutrophil recruitment directly leads to autoimmune diseases including rheumatic arthritis, diabetes, neurodegenerative diseases, and cancer. Dampening neutrophil recruitment is a strategy to intervene in neutrophil-orchestrated chronic inflammation. Despite intensive research over the past several decades, clinical studies targeting neutrophil migration have been largely unsuccessful, possibly due to the prominent redundancy of adhesion receptors and chemokines. Additional challenges lie in the balance of dampening detrimental inflammation while preserving immunity. Neutrophils are terminally differentiated cells that are hard to study in cell culture. Mouse models are often used to study hematopoiesis, migration, and chemotaxis of neutrophils but is very labor intensive. To discover novel therapeutic targets that modulate neutrophil migration, we performed a neutrophil-specific microRNA (miRNA) overexpression screen in zebrafish and identified eight miRNAs as potent suppressors of neutrophil migration. We have generated transgenic zebrafish lines that overexpresses these candidate miRNAs where we recapitulated the mitigation in neutrophil motility and chemotaxis to tissue injury or infection. Among those we further characterized two miRNAs which have not been reported to regulate neutrophil migration, namely miR-722 and miR-199.</p> <p> </p> <p>MiR-722 downregulates the transcript level of <i>rac2</i> through binding to the <i>rac2</i> 3'UTR. Furthermore, miR-722-overexpressing larvae display improved outcomes in both sterile and bacterial systemic models, which correlates with a robust upregulation of the anti-inflammatory cytokines in the whole larvae and isolated neutrophils. miR-722 protects zebrafish from lethal lipopolysaccharide challenge. In addition, overexpression of mir-722 reduced chemotaxis of human neutrophil like cells, indicating that miR-722 is a potential agent to reduce inflammation in humans. </p> <p>MiR-199<i>,</i> decreases neutrophil chemotaxis in zebrafish and human neutrophil-like cells. Intriguingly, in terminally differentiated neutrophils, miR-199 alters the cell cycle-related pathways and directly suppresses cyclin-dependent kinase 2 (<i>cdk2</i>), whose known activity is restricted to cell cycle progression and cell differentiation. Inhibiting Cdk2, but not DNA replication, disrupts cell polarity and chemotaxis of zebrafish neutrophils without inducing cell death. Human neutrophil-like cells deficient in CDK2 fail to polarize and display altered signaling downstream of the formyl peptide receptor. Chemotaxis of primary human neutrophils is also reduced upon CDK2 inhibition. Furthermore, miR-199 overexpression or CDK2 inhibition significantly improves the outcome of lethal systemic inflammation challenges in zebrafish. </p> <p> </p> <p>In summary, our results reveal previously unknown functions of these miRNAs, and provide potential avenues to modulate neutrophil migration as well as lead to discoveries of novel factors which can regulate this process. We have also discovered a non-classical role of CDK2 in regulating neutrophil migration which provides directions for alleviating systemic inflammation and a better understanding of neutrophil biology. </p>

<p dir="ltr">The genetic perturbations caused by spaceflight on biological systems tend to have a system-wide effect which is often difficult to deconvolute into individual signals with specific points of origin. Single cell multi-omic data can provide a profile of the perturbational effects but does not necessarily indicate the initial point of interference within a network. The objective of this project is to take advantage of large scale and genome-wide perturbational or Perturb-Seq datasets by using them to pre-train a generalist machine learning model that is capable of predicting the effects of unseen perturbations in new data. Perturb-Seq datasets are large libraries of single cell RNA sequencing data collected from CRISPR knock out screens in cell culture. The advent of generative machine learning algorithms, particularly transformers, make it an ideal time to re-assess large scale data libraries in order to grasp cell and even organism-wide genomic expression motifs. By tailoring an algorithm to learn the downstream effects of the genetic perturbations, we present a pre-trained generalist model capable of predicting the effects of multiple perturbations in combination, locating points of origin for perturbation in new datasets, predicting the effects of known perturbations in new datasets, and annotation of large-scale network motifs. We demonstrate the utility of this model by identifying key perturbational signatures in RNA sequencing data from spaceflown biological samples from the NASA Open Science Data Repository.</p>