La Sclérodermie Systémique (ScS) est une maladie auto-immune rare et complexe, cliniquement divisée en deux sous-groupes : la ScS cutanée diffuse (dc-ScS) et la ScS cutanée limitée (lc-ScS). Les anticorps anti-topoisomérase et anti-centromère (ATA et ACA) sont respectivement les marqueurs de chaque sous-groupe. Beaucoup d'études ont analysé les gènes des Antigènes leucocytaires humains (HLA), fort facteur de risque, dans plusieurs groupes ethniques de patients atteints de ScS. La plupart des allèles de susceptibilité HLA-DRB1 (*11:01, *11:04, *15:01, *08:02…) et DQB1 (*03:01, *03:02, *06:01 and *06:02) ont en commun une séquence d'acides aminés, respectivement 67FLEDR71 et 71TRAELDT77 sur leurs chaînes β. Pour la première fois, nous évaluons le risque relatif conféré par une ou deux doses de 67FLEDR71 et/ou une ou deux doses de 71TRAELDT77 chez des patients Caucasiens Français atteints de SSc. Nous montrons que le motif 67FLEDR71 est fortement associé à la dc-ScS et encore plus à la production d'ATA, alors que l'association de 71TRAELDT77 est plus faible dans les deux sous-groupes. Notre groupe a montré récemment dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) que les patients qui n'ont pas les allèles de susceptibilité à la PR peuvent acquérir ces allèles via les cellules fœtales et/ou maternelles, aussi appelé Microchimérisme (Mc). Nous avons testé la même hypothèse dans la ScS. Contrairement à la PR, nos résultats n'ont pas démontré un tel transfert de susceptibilité via le Mc dans la SSc. Finalement, la présence d'auto-anticorps, liée à un génotype HLA, est précieuse au diagnostic et /ou pronostic de la maladie (ex : ACA ou ATA). / Systemic sclerosis (SSc) is a rare and complex autoimmune disease clinically divided into two subgroups: diffuse cutaneous (dcSSc) and limited cutaneous (lcSSc). Anti-topoisomerase and anti-centromere antibodies (ATA and ACA) are respectively markers of each subset. Many studies have analyzed Human Leukocyte Antigen (HLA) genes, the strongest genetic risk factor, in several ethnic groups in patients with SSc. Most common HLA-DRB1 (*11:01, *11:04, *15:01, *08:02…) and HLA-DQB1 (*03:01, *03:02, *06:01 and *06:02) susceptibility alleles have in common an amino acid sequence, respectively 67FLEDR71 and 71TRAELDT77 on their β chains. For the first time, we evaluate the relative risk conferred by one or two 67FLEDR71 and/or one or two 71TRAELDT77 motives among Caucasian French patients with SSc. We show that 67FLEDR71 motif is highly associated with dcSSc and even more with ATA production, whereas 71TRAELDT77 association is weaker in both subgroups. Our group has recently shown in Rheumatoid Arthritis (RA) that patients who lack the RA HLA susceptibility that it could be transferred to patients via fetal and/or maternal cells, also called microchimerism (Mc). We test the same hypothesis in SSc. Contrary to RA, our results fail to demonstrate such transfer of HLA susceptibility via Mc in SSc. Finally linked to a particular HLA genotype is the presence of autoantibodies, helpful for disease diagnosis and/or prognosis (i.e. ACA or ATA). Patients who do not have these markers are difficult to diagnose or classify. By ProtoArray® technique, we identify 6 new auto-antigens in the plasmas of SSc patients.

L’objectif prioritaire de ce travail était de provoquer un état de tolérance immunologique à des allogreffes cardiaques et cutanées chez des souris injectées avec des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites avec le gène de l’interleukine 10. Un deuxième but était d’améliorer la survie des greffons cutanés en utilisant des cellules dendritiques immatures tolérogène. Le foie fœtal de souris contient en moyenne 2% de cellules souches capables de se différencier dans toutes les lignées hématolymphoïdes. De plus, leur relativement faible expression des antigènes du CMH fait d’elles un matériel biologique parfois susceptible de s’adapter à un environnement allogénique. L’IL-10 est une cytokine anti-inflamatoires. Produite par les lymphocytes Th2 principalement, elle inhibe la production de cytokines pro-inflamatoires telle l’IL-2. Elle empêche aussi la fonction de présentation des antigènes des CPA. Les cellules dendritiques (DC) dérivent de CSH, elles jouent un rôle central dans l’immunité et sont capables d’interagir avec les cellules du système immunitaire inné et adaptatif. Elles sont essentielles à la mise en place d’une réponse régulatrice ou tolérogène, ceci en fonction des informations fournies par le microenvironnement cellulaire. Les résultats montrent d’une part que les CSH fœtales, de souris C57 BL/6 transduites avec le gène de l’IL-10 et injectées plusieurs fois à des souris allogéniques (BALB/c), induisent une prolongation de survie du greffon cardiaque de même souche. Cette survie est de 86.25+13.8 jours versus 11.5+0.6 jours pour les groupes contrôles. Les DC tolérogènes (tol-DC) de souris DBA1 traitées avec le TNFα sont injectées à des souris allogéniques (BALB/c). Il en résulte une prolongation de survie du greffon cutané de même souche que les tol-DC : 15 jours vs 7.5 jours pour les contrôles. Seuls les animaux transplantés avec des tol-DC présentent un état de tolérance autorisant la prolongation de la survie de greffonsallogéniques / The main objective of this work was to induce a state of immunological tolerance to cardiac and skin allografts in mice injected with hematopoietic stem cells (HSCs) transduced with the gene for interleukin 10 (IL-10). A second goal was to improve the survival of skin grafts using immature dendritic cells well known for their tolerogenic function. Mouse fetal liver contains 2% of stem cells on average that can differentiate into all blood-lymphoid lineages. In addition, their relatively low antigen expression of major histocompatibility complex (MHC) makes them a biological material sometimes capable to adapt to an allogeneic environment. IL-10 is a cytokine with anti-inflammatory properties. Mainly produced by Th2 lymphocytes cells, IL-10 inhibits the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-2. It prevents antigen presenting function of APCs. Dendritic cells (DC) derived from HSCs and play a central role in immunity. They are able to interact with cells of the innate and adaptive immune system. They are essential to the establishment of a regulatory or tolerogenic response, this based on the information provided by the cellular microenvironment. Results firstly show that fetal HSC of C57 BL/6 mice transduced with IL-10 gene and injected several times to allogeneic mice (BALB/c) sublethally irradiated induce a prolongation of heart transplant survival of the same strain. This survival is of 86.25+13.8 days in comparison with 11.5+0.6 days for control groups. Tolerogenic dendritic cells (tol-DC) of DBA1 mice treated with TNFα are injected into allogeneic mice (BALB/c) sublethally irradiated. This results in a prolongation of skin graft survival of same strain as tol-DC: 15 days compared to 7.5 days for the control groups. Only tol-DC transplanted animals have a tolerance state allowing prolonged survival of allogeneic skin grafts

Comme dans la plupart des maladies auto-immunes une prédominance féminine est observée dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Le chromosome X, présent en 2 exemplaires chez la femme, est intéressant puisque beaucoup de gènes à fonctions immunitaires y sont localisés. Dans ce travail, nous montrons que certains de ces gènes peuvent augmenter leur nombre de copies quand l'individu vieillit. En outre, cette variation est spécifique au sexe avec une augmentation chez les hommes et l'inverse chez les femmes. D’autre part, alors que généralement les femmes inactivent aléatoirement (50:50) le chromosome X d’origine maternel ou X d’origine paternel, nous montrons un biais d’inactivation (≥ 80:20) chez les femmes atteintes de PR. De plus ce biais est préférentiellement associé à celles qui portent les gènes de susceptibilité à la maladie. Ces résultats soulignent l’importance du chromosome X dans le développement de l’auto-immunité et aident à la compréhension du biais féminin dans ces maladies. / As in many autoimmune diseases, a female predominance is observed in rheumatoid arthritis (RA). The X chromosome, present in 2 copies in females, is of particular interest as it contains many genes with immune functions. In this work, we show an increase with age in copy number of some X-linked genes in peripheral blood cells of men, healthy or with RA. Importantly, this increase is not observed in women. On the other hand, when in fact females generally randomly inactivate (50:50) either the paternally-derived or the maternally-derived X chromosome, we show a skewed inactivation (≥ 80:20) in women with RA. Moreover this skewing correlates preferentially with women carrying disease susceptibility genes. Altogether, our findings highlight the importance of this fascinating chromosome in the development of autoimmunity in a step forward to better understand female predilection to autoimmune diseases.