SOX9 est un facteur de transcription à domaine HMG. Il est impliqué dans de multiples processus biologiques au cours du développement et de la vie adulte. En particulier, SOX9 joue un rôle important dans l'homéostasie de l'épithélium intestinal. Nous avons montré que SOX9, cible positive de la voie de signalisation oncogénique Wnt/(beta)-caténine, réprime l'expression de PKC(alpha). Cette répression implique un nouveau mécanisme d'action qui ne nécessite ni la fixation du domaine HMG à l'ADN ni le domaine de transactivation de SOX9. Nous avons également identifié MiniSOX9, un nouveau variant d'épissage de SOX9, résultant de la rétention du second intron. MiniSOX9 est fortement exprimé dans les tumeurs coliques. Il agit en tant que dominant négatif de SOX9, inhibiteur de l'expression du suppresseur de tumeurs PKC(alpha) et activateur de la voie de signalisation oncogénique Wnt/(beta)-caténine. Nos données suggèrent ainsi un rôle primordial de MiniSOX9 dans la tumorigenèse intestinale. Enfin, notre étude protéomique des partenaires de SOX9 et de MiniSOX9 permet d'ouvrir de nouvelles perspectives quant aux rôles de ces deux protéines dans l'homéostasie et la tumorigenèse intestinale / SOX9 is an HMG transcription factor involved in numerous biological processes during development and adult life. It plays an important role especially in the intestinal epithelium homeostasis. In the present study, we demonstrate that SOX9, a positive target of the oncogenic signaling pathway Wnt/(beta)-catenin, represses PKC(alpha) expression. This repression involves a new mechanism of action requiring neither HMG domain binding to DNA nor the transactivation domain of SOX9. We also report the discovery of MiniSOX9, a new SOX9 splice variant, resulting from the second intron retention. MiniSOX9 is highly expressed in colon tumors. It acts as a SOX9 dominant negative, as a repressor of the expression of the tumor suppressor PKC(alpha), and as an activator of the oncogenic signaling pathway Wnt/(beta)-catenin. Our data suggest a crucial role of MiniSOX9 in intestinal tumorigenesis. Finally, a proteomic analysis allowed us to identify potential new SOX9 and MiniSOX9 partners which will be useful to decipher the roles of these two proteins in intestinal homeostasis and tumorigenesis

SOX9 est un facteur de transcription, appartenant à la famille des protéines à domaine HMG, et connu pour réguler la transcription grâce à la liaison de ce domaine à l'ADN. Au laboratoire, il a été montré que SOX9 possédait des propriétés anti-oncogéniques, cependant, de façon paradoxale, SOX9 est surexprimé dans les tumeurs colorectales. Nous avons mis en évidence l'existence d'un nouveau variant d'épissage de SOX9, MiniSOX9, qui possède un effet dominant négatif vis-à-vis de l'activité transcriptionnelle de SOX9. MiniSOX9 est fortement exprimé dans les tumeurs en comparaison avec le tissu sain adjacent à la tumeur. Nous avons émis l'hypothèse que MiniSOX9 pourrait donc avoir, dans les tumeurs, un effet antagoniste à SOX9 et s'opposer à ses propriétés anti-oncogéniques. Grâce à la mise en place de modèles cellulaires tumoraux de surexpression de SOX9 et MiniSOX9, inductibles à la doxycycline, nous avons mis en évidence que SOX9 réduit la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. De manière surprenante, MiniSOX9 ne possède aucun effet sur la prolifération cellulaire, suggérant que les effets de SOX9 pourraient être dus à son activité transcriptionnelle. En revanche, SOX9 ainsi que MiniSOX9 réduisent la capacité clonale des cellules et leur capacité à former des tumorosphères. Dans ce cas, il serait probable que SOX9 et MiniSOX9 modulent l'activité de protéines partenaires / SOX9 is an HMG transcription factor known to regulate transcription by binding of its HMG domain to DNA. We previously demonstrated that SOX9 has anti-oncogenic-properties but SOX9 is overexpressed in colon tumors when compared to adjacent healthy tissu. This overexpression appears paradoxical, unless its anti-oncogenic activity cannot be exert. In this study, we report the discovery of MiniSOX9, a new SOX9 splice variant, which is highly expressed in colon tumors. MiniSOX9 acts as a SOX9 dominant negative isoform. Our hypothesis was that MiniSOX9 antagonizes the SOX9 anti-oncogenic activity in tumors.Using tumors cells lines inducible for SOX9 and MiniSOX9 overexpression, we showed that SOX9 reduces cell proliferation, migration and invasion. Surprisingly, MiniSOX9 has no effect on cell proliferation, suggesting that SOX9 effects could be du to his transcriptionnal activity. However, SOX9 and MiniSOX9 decrease cell clonal ability and tumorosphere formation. In this case, it is likely that SOX9 and MiniSOX9 modulate the activity of proteins partners.