As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR

As ataxias recessivas são um grupo heterogêneo de doenças, mais frequentemente com idade de início precoce (antes dos 30 anos), neuropatia sensitivo-motora periférica e envolvimento extraneurológico, mas também com quadro puro de ataxia e início tardio. A mais conhecida e comum delas é a ataxia de Friedreich (FRDA), motivo do presente trabalho. A FRDA é causada pela perda de função da frataxina, proteína transcrita pelo gene FXN. A mutação causal mais comum corresponde a uma expansão GAA no primeiro íntron desse gene. O quadro clínico clássico caracteriza-se por ataxia, arreflexia e sinal de Babinski, iniciando antes da puberdade. Também podem ocorrer alterações ósseas, Diabetes Mellitus e cardiomiopatia. Após o advento dos testes genéticos, viu-se que existem casos FRDA que iniciam após os 25 anos, chamados de late onset (LOFA), e mesmo após os 40 anos (very late onset ou VLOFA), e casos FRDA com reflexos tendinosos mantidos ou até mesmo com espasticidade (FARR). Embora a FRDA seja a ataxia recessiva mais comum no mundo, pouco se sabe sobre a sua ocorrência no Brasil. Os objetivos do presente estudo foram descrever as manifestações da ataxia de Friedreich entre os pacientes do Rio Grande do Sul e ajudar a esclarecer critérios de seu sucesso diagnóstico, e estimar a prevalência mínima da FRDA no Rio Grande do Sul em 2017. Métodos: foi realizado estudo transversal onde todos os casos de pacientes que realizaram análise molecular para FRDA que não apresentassem critérios de exclusão (certas características jamais presentes no FRDA e presença de outros diagnósticos explicativos, descritos no texto) foram avaliados, por meio de revisão retrospectiva de seus prontuários. As seguintes variáveis foram buscadas: história familiar de recorrência, consanguinidade, gênero, primeiro sintoma, idade de início, ano do diagnóstico molecular, duração da doença, subtipo fenotípico, achados de neuroimagem, presença de cardiopatia e Diabetes Mellitus. Os sujeitos foram classificados em quatro grupos: fenótipo 1, ou FRDA parcial - se apresentassem ao menos dois dos achados da tríade clássica (ataxia, arreflexia e sinal de Babinski) e menos de 10 de evolução; com qualquer idade de início; fenótipo 2, clássico, com início antes dos 25 anos; fenótipo 3, se aparentassem ser LOFA ou FARR; e fenótipo 0, se não se incluíssem em nenhuma das categorias acima. Para a estimativa da prevalência mínima, ligações telefônicas para todos os sujeitos foram feitas e todos os vivos (de fato ou muito provavelmente) ao final do estudo (setembro de 2017) foram somados. Esse numerador foi então comparado ao da população do Rio Grande do Sul ao final do período (o denominador). Resultados: 211 pessoas de 197 famílias realizaram análise molecular para FRDA desde 1997; 27 dos 197 casos-índices (13,7%) foram diagnosticados como afetados por FRDA. Se forem considerados apenas os casos índice com ataxia de marcha (156 sujeitos), este percentual chega a 17,3%. Vinte e seis eram homozigotos para expansões GAA (98% dos alelos mutantes). A grande maioria apresentava o quadro típico. Os achados extraneurológicos foram mais comuns nos FRDA do que nos demais atáxicos (apesar de também encontrados nos outros casos em menor proporção), enquanto que sinais e sintomas neurológicos atípicos foram virtualmente inexistentes nos FRDA. Não houve variabilidade fenotípica intrafamilial na FRDA, nem diferenças entre os fenótipos em relação à presença de DM e cardiopatia ou à duração da doença. O rendimento diagnóstico reduziu-se a partir de 2010, quando mais sujeitos sem qualquer manifestação característica da FRDA (os com fenótipo 0) passaram a ser investigados. O levantamento realizado sobre os FRDA vivos em 2017 correspondeu a uma prevalência mínima estimada de 0.20:100.000 habitantes no RS. Discussão: A frequência da FRDA entre as AR/E foi menor do que a encontrada em países da Europa Ocidental, mas maior do que a encontrada em estudos latino-americanos realizados no México e em Cuba. Também a prevalência mínima estimada foi menor do que a encontrada entre europeus. É difícil se inferir a partir do nosso levantamento se esses dados refletem ou não nossa mistura étnica. As características clínicas dos FRDA foram semelhantes às descritas em estudos realizados no hemisfério norte. O baixo rendimento diagnóstico foi em alguma medida associado a critérios de indicação relaxados e que incluíram sujeitos sem suspeita clínica, em especial nos últimos anos. Apesar disso, a baixa frequência de FRDA entre os atáxicos AR/E entre nós levanta a preocupação sobre protocolos diagnósticos locais e sobre o que eles devam incluir. Finalmente, recomendamos que a investigação da FRDA seja postergada nos casos com achados raros (como a atrofia cerebelar) ou ausentes na FRDA, e nos casos sem qualquer um dos elementos da tríade clássica. / Recessive ataxias are a heterogeneous group of diseases, more frequently with early age of onset (before 30 years), peripheral motor and sensory polyneuropathy and extraneurological involvement, but also with cases of pure ataxia e late onset.. The most known and common is Friedreich ataxia (FRDA). FRDA is caused by the loss of function of frataxin, a protein coded by the gene FXN. The most common causal mutation is a GAA expansion in the first intron of this gene. The typical clinical condition is characterized for ataxia, arreflexia and Babinski sign, beggining before puberty. Bone deformities, cardiomyopathy and Diabetes Melittus can also occur. After the advent of genetic tests, other FRDA phenotypes were observed: beggining after 25 years of age, called late onset (LOFA), or even after 40 years (very late onset – vLOFA), and with retain reflexes (FARR). Althouth FRDA is considered to be the most common recessive ataxia worldwide, little is known about its occurence in Brazil. The objectives of the presente study were to describe FRDA manifestations among the carriers in Rio Grande do Sul (RS) and to help clarify the reasons for its diagnostic success and estimate the minimal prevalence of FRDA in Rio Grande do Sul in 2017. Methods: a cross-sectional study was made where all the cases of patients who investigated for FRDA in our institution who didn’t met the exclusion criteria (certain features never described in FRDA and presence of other explanatory diagnosis) were analysed by medical record retrospective review. The following variables were searched: heritage pattern, gender, first symptom, age of onset, year of molecular diagnosis, disease duration, phenotypic subtype, neuroimaging findings, presence of cardiomyopathy and DM. The subjects were classified in four groups: phenotype 1, or partial FRDA – if at least two features of classical triad being and less than 10 years of evolution; phenotype 2, typical, begginig before 25 years; phenotype 3, if phenotypes LOFA or FARR; and phenotype 0 if not included on none of the later categories. To estimate the minimal prevalence, phone calls were made to all subjects and all the alive (in fact or probably) by the end of the study (september 2017) were summed up. This numerator was then compared to the population of RS in the end of the period (denominator). Results: 211 people of 197 families performed the molecular analysis for FRDA since 1997; 27 of the 197 index cases (13,7%) were diagnosed as affected by FRDA. Twenty six were homozygous for the GAA expansion (98% of the mutante alleles). The majority presented the typical picture. The extraneurological findings were more common in FRDA patients than in the other ataxics (even though they could also be found on them), while the atypical neurologic findings were virtually absent in FRDA group. There was no intrafamilial variability or diferences between the phenotypes and the presence of DM, cardiomyopathy and disease duration. The diagnostic yield was reduced after 2010, when more ataxic subjects without a suggestive phenotype of FRDA (the phenotype 0) started to be investigated. Minimal estimated prevalence by September 2017 was of 0,20:100.000 inhabitants in RS. Discussion: the frequence of FRDA between AR/E was lower than the figures found in countries from western Europe, but higher than those found in Mexico and Cuba. In accordance, minimal prevalence was also lower than those found amog Europeans. If these findings reflect or no our ethnic admixture, remains to be established. The features of FRDA were similiar to those described in studies performed on the North Hemisphere. The low diagnostic yield was somehow associated to relaxation of criteria to ask the test for FRDA in the last years. Besides that, the low FRDA frequency among us rises some concern about local diagnostic protocols and about what they should include. Finally, we recommend that FRDA investigation should be postponed in the cases with rare findings (like cerebelar atrophy), findings unrelated to FRDA, or without the other elements found in the classical triad or in FARR