Les progrès réalisés en immunologie ont orienté les recherches vers des approches et des stratégies de plus en plus prometteuses et innovantes afin de mieux manipuler la réponse immunitaire. Le but de nos recherches est la prévention et le traitement des maladies liées aux dysfonctionnements du système immunitaire, telles que les maladies auto-immunes, inflammatoires et malignes. Bien que l’inflammation constitue un processus physiologique indispensable au maintien de l’homéostasie suite à une infection ou à une lésion, elle est également associée à des pathologies infectieuses, auto-immunes et tumorales. Les stratégies thérapeutiques les plus utilisées pour traiter l’inflammation sont basées sur la neutralisation des médiateurs inflammatoires par des anticorps, des antagonistes moléculaires, des immunoglobulines intraveineuses, des corticostéroïdes, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens. En plus des traitements mentionnés, des produits issus de la phytothérapie ont été largement utilisés afin d’atténuer l'inflammation et la douleur dans plusieurs maladies inflammatoires et dans le cancer. Depuis des décennies, les préparations de Viscum album, connu sous le nom de « gui européen », sont largement utilisées dans le traitement du cancer comme thérapie auxiliaire. Bien que les mécanismes d’action soient partiellement connus, plusieurs hypothèses ont été proposées. En effet, les mécanismes anti-tumoraux du Viscum album impliquent des propriétés induisant une cytotoxicité, l'apoptose, l'inhibition de l'angiogenèse et plusieurs autres mécanismes immunomodulateurs. Ce travail décrit un nouveau mécanisme anti-inflammatoire de Viscum album, qui participe à l’effet thérapeutique de ces préparations. De plus, l’effet bénéfique anti-inflammatoire observé est associé à l’inhibition des voies pro- inflammatoires de COX2 et PGE2 dans les cellules épithéliales issues d’adénocarcinome du poumon. Ce travail a identifié un des mécanismes moléculaires de Viscum album associé à son effet anti-inflammatoire participant à ses bénéfices thérapeutiques. Ainsi, ces préparations pourraient être utilisées en combinaison avec d’autres traitements dans des maladies inflammatoires et dans le cancer. / Recent advances in immunology research have led us towards more promising approaches and strategies to manipulate the immune response to prevent or treat the diseases related to immune dysfunction such as autoimmune, inflammatory pathologies and malignant diseases. Although, immuno inflammation is a basal physiological phenomenon required to eliminate the causative agent and to initiate the healing process, it is a physiopathological symptom in a diverse conditions of infectious, autoimmune and tumoral origin. Various therapeutic strategies have been developed in order to reduce inflammation and pain, including the treatment with cytokine neutralizing antibodies, molecular antagonists, intravenous immunoglobulins, corticosteroids, non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) and several others. In addition to these well known anti-inflammatory therapeutic strategies, treatment with various phytotherapeutics has also contributed enormously to control inflammation and pain, associated with various severe inflammatory disorders and cancer. Viscum album (VA) preparations, commonly known as European mistletoe, are extensively used as complementary therapy in cancer for decades. However the mechanisms of action have been partially understood. Several mutually non-exclusive mechanisms have been proposed such as anti-tumor properties which involve the cytotoxic properties, induction of apoptosis, inhibition of angiogenesis and several other immunomodulatory mechanisms. This study reveals anti-inflammatory mechanism as another important mechanism of action of these phytotherapeutics, which is responsible for their therapeutic benefit and addresses the molecular mechanisms in the pro-inflammatory axis of COX-2 and PGE2 using in vitro experimental model of human lung adenocarcinoma. The present work contributes for a better understanding of mechanisms of action of Viscum album preparations underlying their therapeutic benefit and allows us to revitalize the therapeutic strategies used in treatment of inflammatory disorders and cancer.

Les préparations de Viscum album (VA), connu sous le nom vernaculaire de gui européen, sont fréquemment utilisées en support des traitements anticancéreux, principalement pour améliorer la qualité de vie des malades et réduire la croissance des tumeurs. Elles sont connues pour exercer des effets anti-tumoraux. Il existe de plus en plus de données scientifiques faisant état de liens étroits entre cancer et inflammation. Étant donné que la prostaglandine E2 (PGE2) induite par la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) joue un rôle clef dans l’inflammation, j’ai exploré la régulation du système COX-2-PGE2 par VA et ses mécanismes sous-jacents. J’ai montré que VA exerce ses effets anti-inflammatoires en inhibant sélectivement l’expression de COX-2 et en diminuant la production de PGE2 qui en découle, par le biais d’une déstabilisation de l’ARNm de COX-2. En plus de leurs propriétés cytotoxiques, il a été montré que les préparations de VA ont également des effets immunostimulants. Les différentes préparations de VA sont hautement hétérogènes du fait de leurs compositions biochimiques qui varient selon la récolte, l’espèce de l’arbre hôte et les méthodes de préparation qui peuvent influer sur leur efficacité clinique. De ce fait, j’ai réalisé une étude comparative sur cinq préparations de VA dans le but d’analyser leurs capacités de maturation et d’activation des cellules dendritiques (DC) qui peuvent à leur tour présenter une réponse immunitaire anti-tumorale. Les résultats ont montré que parmi les cinq préparations,VA Qu Spez induit de manière significative l’activation des DC et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telle que l’IL-6, l’IL-8 et le TNF-α qui induisent la production d’IFN-γ,orientant de ce fait la réponse immunitaire vers une réponse Th1. L’orchestration de la11fonction des cellules myélomonocytiques est un élément central à l’interface entre inflammation et cancer. Il constitue un paradigme expliquant la plasticité et la fonction des macrophages. Mon étude met en évidence l’influence de VA Qu Spez sur la polarisation des macrophages qui passent d’un état alternatif (M2) à un état dit classique (ou M1). Les macrophages M2 sont connus pour polariser les réponses immunitaires Th2, pour participer à l’élimination des parasites, pour diminuer l’inflammation, pour promouvoir le remodelage tissulaire et la progression des tumeurs et pour avoir des fonctions immunorégulatrices. Les macrophages M1 sont impliqués dans la réponse Th1, favorisent la résistance aux pathogènes intracellulaires et aux tumeurs et promeuvent des réactions de désagrégation tissulaires. L’ensemble de ces résultats permet de comprendre les propriétés anti-inflammatoires et immunostimulantes des préparations de VA. Des recherches complémentaires permettront d’améliorer les stratégies d’utilisation thérapeutique de VA et son utilisation dans les soins de support aux traitements anticancéreux. / Viscum album (VA) preparations, commonly known as European mistletoe, are frequentlyused as complementary therapy in cancer, mainly to improve quality of life of the patients andto reduce the tumor growth. They are known to exert anti-tumoral effects. There is increasing evidence of the convoluted connection of cancer and inflammation. As cyclooxygenase-2(COX-2)-induced prostaglandin E2 (PGE2) plays a key role in the inflammation, I explored the regulation of COX-2-PGE2 axis by VA and underlying mechanisms. I found that VA exerts anti-inflammatory effects by selectively inhibiting COX-2 expression and ensuing PGE2 production. Inhibition of COX-2 expression implicates COX-2 mRNA destabilisation. In addition to their cytotoxic properties, they have also been shown to have immunostimulatory properties. Each VA preparations are highly heterogeneous because oftheir chemical composition which varies depending on the time of harvest, species of host treeand manufacturing methods, together which might influence clinical efficacy of VA.Therefore I performed a comparative study involving five different preparations of VA concerning maturation and activation of dendritic cells (DCs) which in turn may manifestanti-tumoral immune response. Results showed that among all five preparations, VA Qu Spez significantly induces DC activation, secretion of pro-inflammatory cytokines such as IL-6, Il-8 and TNF-α, enhancing IFN-γ production hence promoting Th1 immune response. The orchestration of myelomonocytic cell function is a key element that links inflammation and cancer and provides a paradigm for macrophage plasticity and function. My study reveals the effect of VA Qu Spez in switching the M2 macrophages which are known to participate inpolarizing Th2 responses, help with parasite clearance, dampen inflammation, promote tissue remodelling and tumor progression and have immunoregulatory functions, towards classicallyactivated M1 macrophages which are part of a polarized Th1 response and mediate resistance13to intracellular pathogens and tumors and elicit tissue-disruptive reactions. These results together should assist in understanding the anti-inflammatory and immunostimulatory properties of VA preparations and further research is warranted to improve the therapeutic strategies of use of VA and their role as complimentary therapy in cancer.