Nous présentons une nouvelle méthode pour étudier les relations entre la structure génétique des populations et l'environnement. Cette méthode repose sur des modèles hiérarchiques bayésiens qui utilisent conjointement des données génétiques multi-locus et des données spatiales, environnementales et/ou culturelles. Elle permet d'estimer la structure génétique des populations, d'évaluer ses liens avec des covariables non génétiques, et de projeter la structure génétique des populations en fonction de ces covariables. Dans un premier temps, nous avons appliqué notre approche à des données de génétique humaine pour évaluer le rôle de la géographie et des langages dans la structure génétique des populations amérindiennes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la structure génétique des populations pour 20 espèces de plantes alpines et nous avons projeté les modifications intra spécifiques qui pourront être causées par le réchauffement climatique. / We introduce a new method to study the relationships between population genetic structure and environment. This method is based on Bayesian hierarchical models which use both multi-loci genetic data, and spatial, environmental, and/or cultural data. Our method provides the inference of population genetic structure, the evaluation of the relationships between the structure and non-genetic covariates, and the prediction of population genetic structure based on these covariates. We present two applications of our Bayesian method. First, we used human genetic data to evaluate the role of geography and languages in shaping Native American population structure. Second, we studied the population genetic structure of 20 Alpine plant species and we forecasted intra-specific changes in response to global warming. STAR

Nous présentons une nouvelle méthode pour étudier les relations entre la structure génétique des populations et l'environnement. Cette méthode repose sur des modèles hiérarchiques bayésiens qui utilisent conjointement des données génétiques multi-locus et des données spatiales, environnementales et/ou culturelles. Elle permet d'estimer la structure génétique des populations, d'évaluer ses liens avec des covariables non génétiques, et de projeter la structure génétique des populations en fonction de ces covariables. Dans un premier temps, nous avons appliqué notre approche à des données de génétique humaine pour évaluer le rôle de la géographie et des langages dans la structure génétique des populations amérindiennes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la structure génétique des populations pour 20 espèces de plantes alpines et nous avons projeté les modifications intra spécifiques qui pourront être causées par le réchauffement climatique.

Les études diagnostiques correspondent à l’ensemble des études cliniques qui ont pour objectif l’évaluation d’un nouveau test diagnostique. Dans la démarche d’évaluation, l’étape centrale est l’évaluation de la performance du nouveau test par estimation de sa sensibilité et de sa spécificité. De manière classique, la performance du nouveau test est évaluée par comparaison à un test de référence supposé parfait, appelé un « gold standard » qui permet la connaissance du statut réel de chaque sujet vis-à-vis de la pathologie étudiée. Cependant, dans de très nombreuses situations cliniques, différentes difficultés existent : l’absence de gold standard parfait, l’impossibilité de réalisation du gold standard à tous les sujets, la dépendance des résultats des tests réalisés, la variabilité de la sensibilité et/ou de la spécificité du test en fonction de certaines conditions de réalisation, la multiple réalisation du test dans le temps ou sa multiple interprétation.Une revue méthodologique systématique a été effectuée pour faire l’état des lieux des méthodes d’inférence bayésienne disponibles dans les études diagnostiques et de leur utilisation en pratique. Le focus sur les méthodes bayésiennes a été retenu du fait de leurs avantages théoriques contrastant avec leur relative sous-utilisation dans le domaine médicale. Actuellement, de nombreuses méthodes ont été proposées pour répondre à ces différentes difficultés, avec des développements très complexes en cas de combinaison de plusieurs difficultés dans une même situation. Nous avons ainsi pu établir une cartographie des combinaisons de méthodes disponibles. Cependant leur utilisation en clinique reste encore limitée, même si elle est en augmentation ces dernières années.En pratique, nous avons été confrontés à la problématique du diagnostic de pneumopathie à Pneumocystis jirovecii (PJ) (champignon ubiquitaire opportuniste responsable de mycose profonde chez les patients immunodéprimés). Dans ce projet, nous disposions des résultats de quatre techniques de PCR (Polymerase chain reaction) différentes mais sans gold standard, avec la difficulté supplémentaire de dépendance conditionnelle entre les tests du fait du principe commun à l’origine de ces quatre tests. Deux développements ont été réalisés en parallèle pour répondre à cette problématique : d’une part, un travail sur les méthodes d’élicitation des informations a priori adaptées spécifiquement aux études diagnostiques, et d’autre part, un travail de mise en œuvre d’un modèle statistique adapté à la problématique de quatre tests dépendants en l’absence de gold standard. En l’absence de données informatives dans la littérature, l’élicitation des a priori, étape obligatoire pour l’utilisation des méthodes d’inférence bayésienne, est réalisée par l’interrogation d’experts du domaine. Notre travail a consisté en une adaptation des méthodes existantes, disponibles dans le domaine des essais cliniques, spécifiquement aux études diagnostiques pour obtenir des a priori informatifs. Cette méthode a été appliquée à notre cas des PCR diagnostiques pour PJ. L’estimation des performances diagnostiques des tests en l’absence de gold standard repose de manière efficiente sur les modèles à classes latentes. Trois modèles ont été développés pour le cas de deux tests diagnostiques : un modèle à indépendance conditionnelle, un modèle à dépendance conditionnelle à effets fixes et un modèle à dépendance conditionnelle à effets aléatoires. Nous proposons dans cette thèse une adaptation de ces trois modèles à la situation de quatre tests diagnostiques avec une formulation des paramètres permettant une interprétation clinique des covariances entre les tests dans un souci de transmission des méthodes de la théorie à la pratique. Une application et une comparaison de ces modèles ont été faites pour l’estimation des sensibilités et spécificités des quatre techniques de PCR à PJ en utilisant les a priori informatifs obtenus auprès des experts. / Diagnostic studies include all clinical studies the aim of which is the evaluation of a new diagnostic test. In the evaluation process, the main step is the evaluation of the performance of the new test i.e. its sensitivity and specificity. Usually, the performance of a new test is assessed by comparison to a test of reference which is supposed to be perfect, i.e. a "gold standard", and specifies the actual patient’s status for the disease of interest (“Diseased” or “Not-Diseased” status). However, in many clinical situations, different pitfalls exist such as (i) a gold standard is not available, (ii) the gold standard is not applicable to all patients, (iii) a conditional dependence exists between test results, (iv) the performance of a test is not constant and depends on the conditions of achievement of the test, (v) the tests are repeated in time or by several machines or read by several readers, together with multiple interpretation of the results. A systematic methodological review has been performed to inventory all Bayesian inference methods available in the field of diagnostic studies and their use in practice. The focus on Bayesian methods was based on the theoretical advantages of these methods contrasting with their relative underutilization in the medical field. Finally, several interesting methods have been proposed to address methodological issues of diagnostic studies, with very complex developments when several issues were combined in the same clinical situation. We propose to map the development methods and combinations that have already been done or not. However, their clinical use is still limited, although it has increased in recent years.In practice, we met the problem of the diagnosis of pneumonia due to Pneumocystis jirovecii (PJ). PJ is an ubiquitous opportunistic fungus leading to deep mycosis in immunocompromised patients. In this study, the results of four PCR (polymerase chain reaction) assays were available, but without any gold standard, and the supplementary difficulty of conditional dependence between tests because the four tests were based on the same principle. Two works were performed in parallel to address this issue: on one hand, an adaptation of methods to elicit prior information specifically in diagnostic studies, and on the other hand, the implementation of specific Bayesian statistical models adapted to the context of four-dependent tests in the absence of gold standard. When informative information is not available in the literature, the elicitation of priors, the mandatory first step of a Bayesian inference, is carried out by registering experts’ beliefs in the field. Our work consisted in an adaptation of existing methods, available in clinical trials, specifically for diagnostic studies to obtain informative priors. We then applied this method to our four PJ PCR assays. Estimation of the diagnostic test performance in absence of gold standard is efficiently based on latent class models (LCM). Three LCM were developed for the case of two diagnostic tests: a simple LCM assuming conditional independence between tests, a fixed effects LCM and a random effects LCM providing an adjustment for conditional dependence between tests. We extended these three models to a situation where four diagnostic tests are involved and proposed a formulation that enables an interpretation of between tests covariances in a clinical perspective in order to bind theory to practice. These models were then applied and compared in an estimation study of the sensitivities and specificities of the four PJ PCR assays, by using informative priors obtained from experts.

Dans cette thèse de doctorat, nous présentons les travaux que nous avons effectués dans trois directions reliées : la compression de données en alphabet infini, les statistiques bayésiennes en dimension infinie, et les mélanges de distributions discrètes multivariées. Dans le cadre de la compression de données sans perte, nous nous sommes intéressé à des classes de sources stationnaires sans mémoire sur un alphabet infini, définies par une condition d'enveloppe à décroissance exponentielle sur les distributions marginales. Un équivalent de la redondance minimax de ces classes a été obtenue. Un algorithme approximativement minimax ainsi que des a-priori approximativement les moins favorables, basés sur l'a-priori de Jeffreys en alphabet fini, ont en outre été proposés. Le deuxième type de travaux porte sur la normalité asymptotique des distributions a-posteriori (théorèmes de Bernstein-von Mises) dans différents cadres non-paramétriques et semi-paramétriques. Tout d'abord, dans un cadre de régression gaussienne lorsque le nombre de régresseurs augmente avec la taille de l'échantillon. Les théorèmes non-paramétriques portent sur les coefficients de régression, tandis que les théorèmes semi-paramétriques portent sur des fonctionnelles de la fonction de régression. Dans nos applications au modèle de suites gaussiennes et à la régression de fonctions appartenant à des classe de Sobolev ou de régularité hölderiennes, nous obtenons simultanément le théorème de Bernstein-von Mises et la vitesse d'estimation fréquentiste minimax. L'adaptativité est atteinte pour l'estimation de fonctionnelles dans ces applications. Par ailleurs nous présentons également un théorème de Bernstein-von Mises non-paramétrique pour des modèles exponentiels de dimension croissante. Enfin, le dernier volet de ce travail porte sur l'estimation du nombre de composantes et des variables pertinentes dans des modèles de mélange de lois multinomiales multivariées, dans une optique de classification non supervisée. Ce type de modèles est utilisé par exemple pour traiter des données génotypiques. Un critère du maximum de vraisemblance pénalisé est proposé, et une inégalité oracle non-asymptotique est obtenue. Le critère retenu en pratique comporte une calibration grâce à l'heuristique de pente. Ses performances sont meilleurs que celles des critères classiques BIC et AIC sur des données simulées. L'ensemble des procédures est implémenté dans un logiciel librement accessible.