Pour de nombreuses pathologies chroniques,l’amélioration de la prise en charge des patients passe par une meilleure compréhension de la progression de la pathologie et par la capacité à pronostiquer précocement la survenue d’événements délétères.L’évolution de l’état de santé des patients peut être appréciée à travers des mesures répétées d’un marqueur longitudinal, comme la créatinine sérique en transplantation rénale.Ce travail de thèse en Epidémiologie et Biostatistique appliqué à la transplantation rénale s’intéresse aux modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d’évènement. Ces derniers présentent de nombreux avantages mais ils restent encore peu utilisés en pratique. Dans une première partie du travail, nous proposons d’utiliser cette méthodologie afin d’étudier le rôle spécifique des déterminants de santé sur l’évolution du sérum de créatinine et/ou sur le risque d’échec de greffe. Cette modélisation apporte une vision épidémiologique très riche et met en évidence certains facteurs qui pourraient être intéressants à intégrer dans la prise en charge des patients puisqu’ils semblent associés au risque d’échec de greffe sans reflet préalable sur le marqueur de suivi, la créatinine sérique.Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux prédictions dynamiques. Calculables à partir d’un modèle conjoint, les prédictions sont dites dynamiques car elles se mettent à jour tout au long du suivi en fonction de l’information longitudinale récoltée jusqu’au temps de prédiction. L’utilité clinique de ce type de score dynamique doit être évaluée et repose en partie sur des performances adéquates en termes de calibration et de discrimination. Des outils d’évaluation,tels que le Brier Score ou la courbe ROC, ont déjà été développés. En complément de ces indicateurs, nous proposons le développement d’un indicateur de type R² afin de pallier certaines de leurs limites / For many chronic diseases, the monitoring of patients can be improved by a better understanding of disease growth and the ability to predict the occurrence of major events. Health status evolution can be measured by repeated measurements of a longitudinal marker, as serumcreatinine in renal transplantation.This thesis work in epidemiology and biostatistics applied to renal transplantation focuses on jointmodels for longitudinal and time-to-event data.These models have various benefits but their use is still uncommon in practice. In a first part, we use this methodology to identify the specific role of risk factors on serum creatinine evolution and/or graftfailure risk. We give a rich epidemiological overview and highlights some features which deserve additional attention as they seemassociated with graft failure risk without previousmodification of the longitudinal marker, the serumcreatinine. In a second part, we focus on dynamic predictions, which can be estimated from a jointmodel. They are called dynamic because of an update performed at each new measurement of the longitudinal marker. The clinical usefulness of this type of predictions has to be evaluated and should be based on good accuracy in terms of discrimination and calibration. To assess the prognostic capacities, the Brier Score or the ROCcurve have already been developed. To complete them, we propose an R² type indicator in order to complement some limitations of previous tools.

Le modèle de régression semiparamétrique de Cox est l'un des plus utilisés pour l'analyse statistique des durées de vie issues du domaine médical ou de la fiabilité. Ses paramètres sont un paramètre de régression et une fonction de risque de base positive et inconnue. L'inférence statistique pour ce modèle, basée sur la vraisemblance partielle de Cox, est souvent compliquée par la présence de données manquantes des covariables. Dans cette thèse, nous proposons une méthode d'estimation des paramètres du modèle de Cox adaptée à cette situation, et nous étudions les propriétés asymptotiques des estimateurs obtenus. La méthode proposée consiste à modéliser conjointement les durées censurées et le processus de covariable afin d'en déduire, par intégration sur les valeurs manquantes de cette covariable, une vraisemblance conjointe permettant d'estimer les paramètres du modèle de Cox au vu des données incomplètes. Dans un premier temps, nous proposons et formalisons un modèle conjoint pour les durées de vie et la covariable longitudinale. Ce modèle est construit à partir du modèle de Cox et d'un modèle de covariable choisi comme étant une fonction en escalier. Nous établissons ensuite l'identifiabilité de ce modèle sous des conditions de régularité peu contraignantes. Puis, nous adaptons au modèle conjoint la méthode du maximum de vraisemblance semiparamétrique. Nous montrons l'existence d'estimateurs semiparamétriques de ses paramètres, et en particulier de ses paramètres d'intérêt, qui sont les paramètres du modèle de Cox. L'expression compliquée de la vraisemblance conjointe ne permet pas d'obtenir analytiquement ces estimateurs. Nous mettons alors en oeuvre l'estimation à l'aide d'un algorithme EM. Nous montrons ensuite la consistance et la normalité asymptotique de nos estimateurs. Puis, nous proposons un estimateur consistant de leur variance asymptotique. Dans une dernière partie, nous appliquons la méthode proposée sur un jeu de données réelles, et nous comparons nos résultats avec deux autres méthodes d'estimation du modèle de Cox avec covariable manquante proposées dans la littérature.

La prédiction d'un événement clinique à l'aide d'outils pronostiques est une question centrale en oncologie. L'émergence des biomarqueurs mesurés au cours du temps permet de proposer des outils incorporant les données répétées de ces biomarqueurs pour mieux guider le clinicien dans la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail est de développer et valider des outils pronostiques dynamiques de rechute de cancer de la prostate, chez des patients traités initialement par radiothérapie externe, en prenant en compte les données répétées du PSA, l'antigène spécifique de la prostate, en plus des facteurs pronostiques standard. Ces outils sont dynamiques car ils peuvent être mis à jour à chaque nouvelle mesure disponible du biomarqueur. Ils sont construits à partir de modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d'événement. Le principe de la modélisation conjointe est de décrire l'évolution du biomarqueur à travers un modèle linéaire mixte, décrire le risque d'événement à travers un modèle de survie et lier ces deux processus à travers une structure latente. Deux approches existent, les modèles conjoints à effets aléatoires partagés et les modèles conjoints à classes latentes. Dans un premier travail, nous avons tout d'abord comparé, en terme de qualité d'ajustement et de pouvoir prédictif, des modèles conjoints à effets aléatoires partagés différant par leur forme de dépendance entre le PSA et le risque de rechute clinique. Puis nous avons évalué et comparé ces deux approches de modélisation conjointe. Dans un deuxième travail, nous avons proposé un outil pronostique dynamique différentiel permettant d'évaluer le risque de rechute clinique suivant l'initiation ou non d'un second traitement (un traitement hormonal) au cours du suivi. Dans ces travaux, la validation de l'outil pronostique a été basée sur deux mesures de pouvoir prédictif: le score de Brier et l'entropie croisée pronostique. Dans un troisième travail, nous avons enfin décrit la dynamique des PSA après un second traitement de type hormonal chez des patients traités initialement par une radiothérapie seule. / The prediction of a clinical event with prognostic tools is a central issue in oncology. The emergence of biomarkers measured over time can provide tools incorporating repeated data of these biomarkers to better guide the clinician in the management of patients. The objective of this work is to develop and validate dynamic prognostic tools of recurrence of prostate cancer in patients initially treated by external beam radiation therapy, taking into account the repeated data of PSA, the Prostate-Specific Antigen, in addition to standard prognostic factors. These tools are dynamic because they can be updated at each available new measurement of the biomarker. They are built from joint models for longitudinal and time-to-event data. The principle of joint modelling is to describe the evolution of the biomarker through a linear mixed model, describe the risk of event through a survival model and link these two processes through a latent structure. Two approaches exist, shared random-effect models and joint latent class models. In a first study, we first compared in terms of goodness-of-fit and predictive accuracy shared random-effect models differing in the form of dependency between the PSA and the risk of clinical recurrence. Then we have evaluated and compared these two approaches of joint modelling. In a second study, we proposed a differential dynamic prognostic tool to evaluate the risk of clinical recurrence according to the initiation or not of a second treatment (an hormonal treatment) during the follow-up. In these works, validation of the prognostic tool was based on two measures of predictive accuracy: the Brier score and the prognostic cross-entropy. In a third study, we have described the PSA dynamics after a second treatment (hormonal) in patients initially treated by a radiation therapy alone.

Cette thèse se situe à la confluence des domaines de "la modélisation de thématiques" (topic modeling) et l'"analyse d'opinions" (opinion mining). Le problème que nous traitons est la modélisation conjointe et dynamique des thématiques (sujets) et des opinions (prises de position) sur le Web et les médias sociaux. En effet, dans la littérature, ce problème est souvent décomposé en sous-tâches qui sont menées séparément. Ceci ne permet pas de prendre en compte les associations et les interactions entre les opinions et les thématiques sur lesquelles portent ces opinions (cibles). Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation conjointe et dynamique qui permet d'intégrer trois dimensions du texte (thématiques, opinions et temps). Afin d'y parvenir, nous adoptons une approche statistique, plus précisément, une approche basée sur les modèles de thématiques probabilistes (topic models). Nos principales contributions peuvent être résumées en deux points : 1. Le modèle TS (Topic-Sentiment model) : un nouveau modèle probabiliste qui permet une modélisation conjointe des thématiques et des opinions. Ce modèle permet de caractériser les distributions d'opinion relativement aux thématiques. L'objectif est d'estimer, à partir d'une collection de documents, dans quelles proportions d'opinion les thématiques sont traitées. 2. Le modèle TTS (Time-aware Topic-Sentiment model) : un nouveau modèle probabiliste pour caractériser l'évolution temporelle des thématiques et des opinions. En s'appuyant sur l'information temporelle (date de création de documents), le modèle TTS permet de caractériser l'évolution des thématiques et des opinions quantitativement, c'est-à-dire en terme de la variation du volume de données à travers le temps. Par ailleurs, nous apportons deux autres contributions : une nouvelle mesure pour évaluer et comparer les méthodes d'extraction de thématiques, ainsi qu'une nouvelle méthode hybride pour le classement d'opinions basée sur une combinaison de l'apprentissage automatique supervisé et la connaissance a priori. Toutes les méthodes proposées sont testées sur des données réelles en utilisant des évaluations adaptées. / This work is located at the junction of two domains : topic modeling and sentiment analysis. The problem that we propose to tackle is the joint and dynamic modeling of topics (subjects) and sentiments (opinions) on the Web. In the literature, the task is usually divided into sub-tasks that are treated separately. The models that operate this way fail to capture the topic-sentiment interaction and association. In this work, we propose a joint modeling of topics and sentiments, by taking into account associations between them. We are also interested in the dynamics of topic-sentiment associations. To this end, we adopt a statistical approach based on the probabilistic topic models. Our main contributions can be summarized in two points : 1. TS (Topic-Sentiment model) : a new probabilistic topic model for the joint extraction of topics and sentiments. This model allows to characterize the extracted topics with distributions over the sentiment polarities. The goal is to discover the sentiment proportions specfic to each of theextracted topics. 2. TTS (Time-aware Topic-Sentiment model) : a new probabilistic model to caracterize the topic-sentiment dynamics. Relying on the document's time information, TTS allows to characterize the quantitative evolutionfor each of the extracted topic-sentiment pairs. We also present two other contributions : a new evaluation framework for measuring the performance of topic-extraction methods, and a new hybrid method for sentiment detection and classification from text. This method is based on combining supervised machine learning and prior knowledge. All of the proposed methods are tested on real-world data based on adapted evaluation frameworks.

L'étude de la survie nette des patients atteints de cancer en population générale permet d'apprécier l'efficience globale du système de soin d'un pays. La survie nette se définit comme la survie qui serait observée si la seule cause de décès possible était le cancer. Ce concept est fondamental dans les comparaisons entre zones géographiques et/ou périodes de diagnostic dont l'intérêt est d'estimer les variations spécifiques de la mortalité due au cancer. Le concept de survie nette permet de prendre en compte les éventuelles différences de mortalité naturelle entre les groupes comparés. Actuellement, seuls deux outils estiment la survie nette sans biais : l'estimateur non paramétrique de Pohar-Perme et la modélisation paramétrique ajustée sur certaines covariables (essentiellement l'âge). Par ailleurs, les outils paramétriques s'étant perfectionnés, de nouveaux modèles flexibles permettent de modéliser les effets complexes des variables sur la mortalité. Ce travail repose sur la modélisation du taux de mortalité en excès à la suite d'un lymphome malin non hodgkinien, en se basant sur le modèle proposé par Remontet et al. et sur la nécessité de modéliser conjointement les effets complexes des covariables (telles que le temps de suivi, l'année de diagnostic et l'âge) sur la mortalité à l'aide d'une stratégie de modélisation adaptée. L'effet des variables est restitué sur la survie nette mais aussi sur le taux de mortalité en excès ce qui représente un élément nouveau dans les études de survie. Deux applications ont été menées sur des bases de données collaboratives de population : d'une part sur les données françaises du réseau FRANCIM à la suite d'un diagnostic de lymphome folliculaire entre 1995 et 2010 et, d'autre part, sur les données européennes d'EUROCARE-5 après un lymphome folliculaire ou un lymphome B diffus à grandes cellules diagnostiqué entre 1996 et 2004. Les résultats montrent que la dynamique du taux de mortalité en excès au cours du temps de suivi varie en fonction du sous-type de lymphome, de l'âge et de la zone géographique. Les tendances de cette dynamique en fonction de l'année de diagnostic sont également différentes / The net survival of cancer patients in population studies is the most relevant indicator to assess the overall efficiency of the healthcare system of a country. Net survival is defined as the survival that would be observed if the sole cause of death were cancer. This concept is crucial in comparative studies (between geographical areas and/or periods of diagnosis) that estimate specific variations of cancer-related deaths. Net survival takes into account potential differences in mortality patterns between groups. Currently, two methods provide unbiased estimations of net survival: the non-parametric estimator of Pohar-Perme and the parametric model adjusted on specific covariates (mainly, the age at diagnosis). Moreover, new improved parametric tools, such as flexible models, can model the complex covariate effects on mortality. In this work, we modeled the excess mortality rate after a non Hodgkin lymphoma diagnosis, with a model developed by Remontet et al. In addition, we used an appropriate model-building-strategy to model jointly the complex effects of some covariates (such as the time elapsed since diagnosis, the year of diagnosis, and age) on the excess mortality. Finally, this approach allowed for the covariate effects on the net survival and on the excess mortality rate. We applied this method to two different collaborative databases: first on the French database FRANCIM (1995 to 2010) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma, then on the European data of EUROCARE-5 (1996 to 2004) to study the excess mortality after diagnosis of follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. According to the results, the dynamics of the excess mortality rate varies over the time elapsed since diagnosis according to the lymphoma subtype, the age, and the geographical area. The trends of these dynamics over the years of diagnosis are different too