Proteínas desempenham uma grande variedade de funções biológicas. O conhecimento da estrutura tridimensional proteica pode ajudar no entendimento da função desempenhada. De acordo com a hipótese de Anfisen, a estrutura terciária nativa de uma proteína pode ser determinada a partir da informação contida na sequência primária, o que permitiria que métodos computacionais poderiam ser usados para predizer estruturas terciárias quando a primária estiver disponível. No entanto, ainda não existe uma ferramenta computacional capaz de predizer a estrutura tridimensional para uma grande variedade de proteínas. Desse modo, o problema de Predição de Estruturas de Proteínas (PEP) permanece como um desafio para a Biologia Molecular. A conformação nativa de uma proteína é frequentemente a configuração termodinamicamente mais estável, ou seja, que possui menor energia livre. Assim, PEP pode ser vista como um problema de otimização, onde a estrutura com menor energia livre deve ser encontrada dentre todas as possíveis. Entretanto, este é um problema NP-completo, no qual métodos tradicionais de otimização, em geral, não apresentam um bom desempenho. Algoritmos Genéticos (AGs), devido às suas características, são interessantes para essa classe de problemas. O principal objetivo desse trabalho é verificar se a adição de informação pode ser útil aos AGs aplicados em PEP, valendo-se dede modelos moleculares simplificados. Cada indivíduo do AG representa uma solução que, neste caso, é uma possível conformação que será avaliada por um campo de força. Dessa forma, o indivíduo é codificado por um conjunto de ângulos de torção de cada aminoácido. Para auxiliar no processo de busca, bases de dados compostas de ângulos determinados por cristalografia e RNM são utilizadas. Com o objetivo de guiar o processo de busca e manter a diversidade nos AGs, duas estratégias são aqui testadas: Imigrantes Aleatórios e Imigrantes por Similaridade. A última delas foi criada baseando-se na similaridade da sequência primária. Além disso, é investigado neste trabalho o uso de um campo de força coarse grained, que utiliza os átomos de carbono- para representar a cadeia proteica, para avaliar os indivíduos do AG. / Proteins exhibit an enormous variety of biology functions. The knowledge of tertiary structures can help the understanding of the proteins function. According to Anfisen, the native tertiary structure of a protein can be determined by its primary structure information, what could allow that computational methods could be used to predict the tertiary structure when the primary structure is available. However, there is still not a computational tool to solve the structure prediction problem for a large range of proteins. In this way, Protein Structure Prediction (PSP) has been a challenge to Molecular Biology. The conformation of native protein is usually the thermodynamically most stable configuration, i.e., the one having the lowest free energy. Hence, PSP can be viewed as a problem of optimization, where the structure with the lowest free energy should be found among all possible structures. However, this is an NP-problem, where traditional optimization methods, in general, do not have good performance. Genetic algorithms (GAs), due to their characteristics, are interesting for this class of problems. In recent years, there is a growing interest in using GAs for the protein structure prediction problem. The main objective of this work is to verify the addition of useful information to GAs employed in PSP. Each individual of the GA represents a solution for the optimization problem which is, in this case, a possible conformation that will be evaluated by a force field function. Thus, an individual is encoded by a set of torsion angles of each amino acid. In order to reduce the search space, a database composed of angles, determined by crystallography and NMR, is used. With the aim to guide the final search process and maintain diversity in GAs, two strategies were employed here: Random Immigrants and Similarity-based Immigrants. The last strategy was based on similarity of primary amino acid sequence. Furthermore, in this work, a coarse-grained force field, which uses -carbon to represent the protein backbone was employed to evaluate the individuals of GA.

Proteínas desempenham uma grande variedade de funções biológicas. O conhecimento da estrutura tridimensional proteica pode ajudar no entendimento da função desempenhada. De acordo com a hipótese de Anfisen, a estrutura terciária nativa de uma proteína pode ser determinada a partir da informação contida na sequência primária, o que permitiria que métodos computacionais poderiam ser usados para predizer estruturas terciárias quando a primária estiver disponível. No entanto, ainda não existe uma ferramenta computacional capaz de predizer a estrutura tridimensional para uma grande variedade de proteínas. Desse modo, o problema de Predição de Estruturas de Proteínas (PEP) permanece como um desafio para a Biologia Molecular. A conformação nativa de uma proteína é frequentemente a configuração termodinamicamente mais estável, ou seja, que possui menor energia livre. Assim, PEP pode ser vista como um problema de otimização, onde a estrutura com menor energia livre deve ser encontrada dentre todas as possíveis. Entretanto, este é um problema NP-completo, no qual métodos tradicionais de otimização, em geral, não apresentam um bom desempenho. Algoritmos Genéticos (AGs), devido às suas características, são interessantes para essa classe de problemas. O principal objetivo desse trabalho é verificar se a adição de informação pode ser útil aos AGs aplicados em PEP, valendo-se dede modelos moleculares simplificados. Cada indivíduo do AG representa uma solução que, neste caso, é uma possível conformação que será avaliada por um campo de força. Dessa forma, o indivíduo é codificado por um conjunto de ângulos de torção de cada aminoácido. Para auxiliar no processo de busca, bases de dados compostas de ângulos determinados por cristalografia e RNM são utilizadas. Com o objetivo de guiar o processo de busca e manter a diversidade nos AGs, duas estratégias são aqui testadas: Imigrantes Aleatórios e Imigrantes por Similaridade. A última delas foi criada baseando-se na similaridade da sequência primária. Além disso, é investigado neste trabalho o uso de um campo de força coarse grained, que utiliza os átomos de carbono- para representar a cadeia proteica, para avaliar os indivíduos do AG. / Proteins exhibit an enormous variety of biology functions. The knowledge of tertiary structures can help the understanding of the proteins function. According to Anfisen, the native tertiary structure of a protein can be determined by its primary structure information, what could allow that computational methods could be used to predict the tertiary structure when the primary structure is available. However, there is still not a computational tool to solve the structure prediction problem for a large range of proteins. In this way, Protein Structure Prediction (PSP) has been a challenge to Molecular Biology. The conformation of native protein is usually the thermodynamically most stable configuration, i.e., the one having the lowest free energy. Hence, PSP can be viewed as a problem of optimization, where the structure with the lowest free energy should be found among all possible structures. However, this is an NP-problem, where traditional optimization methods, in general, do not have good performance. Genetic algorithms (GAs), due to their characteristics, are interesting for this class of problems. In recent years, there is a growing interest in using GAs for the protein structure prediction problem. The main objective of this work is to verify the addition of useful information to GAs employed in PSP. Each individual of the GA represents a solution for the optimization problem which is, in this case, a possible conformation that will be evaluated by a force field function. Thus, an individual is encoded by a set of torsion angles of each amino acid. In order to reduce the search space, a database composed of angles, determined by crystallography and NMR, is used. With the aim to guide the final search process and maintain diversity in GAs, two strategies were employed here: Random Immigrants and Similarity-based Immigrants. The last strategy was based on similarity of primary amino acid sequence. Furthermore, in this work, a coarse-grained force field, which uses -carbon to represent the protein backbone was employed to evaluate the individuals of GA.

[pt] A simulação da adsorção da prednisolona em um modelo de surfactante pulmonar foi realizada com sucesso usando dinâmica molecular coarse grained a uma temperatura de 310 K. O modelo coarse grained da prednisolona foi parametrizado usando o modelo do colesterol e validado utilizando cálculos de coeficientes de partição octanol-água e coeficientes de difusão lateral. O coeficiente de partição octanol-água calculado para prednisolona a 298 K é 3,9 mais ou menos 1,6 que possui um acordo razoável com o valor experimental. O coeficiente de difusão lateral da prednisolona na monocamada mista de DPPC/POPC é estimado ser (6 mais ou menos 4) x10(-7) cm(2) s(-1) a 20 mN m(-1), o que está de acordo com o encontrado para o colesterol. A monocamada mista de DPPC/POPC foi utilizada como modelo de surfactante pulmonar onde moléculas de prednisolona foram adsorvidas formando nanoagregados. Os nanoagregados de prednisolona foram transferidos dentro da monocamada mista DPPC/POPC sendo espalhados na tensão superficial de 20 mN m(-1). A 0 e 10 mN m(-1) os nanoagregados de prednisolona induzem o colapso da monocamada mista DPPC/POPC formando bicamadas. A implicação deste trabalho é que a prednisolona pode apenas ser administrada com surfactante pulmonar utilizando baixas frações em massa de prednisolona por lipídio (menor que 10 por cento). Com frações elevadas, o colapso inativa as propriedades do surfactante pulmonar pela formação de uma bicamada. Os resultados desta pesquisa podem ser utilizados para o desenvolvimento de novos tratamentos clínicos de doenças como a síndrome da angústia respiratória do recém-nascido, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. / [en] The simulation of prednisolone adsorption on a lung surfactant model was successfully performed using coarse grained molecular dynamics at 310 K (dynamics first performed). The coarse grained model for prednisolone was parameterized using a well-established cholesterol model and validated by using calculations of octanol–water partition coefficients and lateral diffusion coefficients. The calculated octanol–water partition coefficient of prednisolone at 298 K is 3.9 more or less 1.6, which is in reasonable agreement with experiment. The lateral diffusion coefficient of prednisolone in the DPPC/POPC mixed monolayer is estimated to be (6 more or less 4) x10(-7) cm(2) s(-1) at 20 mN m(-1), which is in agreement with that found for cholesterol. The DPPC/POPC mixed monolayer was used as lung surfactant model where prednisolone molecules were adsorbed forming nanoaggregates. The nanoaggregates of prednisolone were transferred into the DPPC/POPC mixed monolayer being spread at the surface tension of 20 mN m(-1). At 0 and 10 mN m(-1) , the prednisolone nanoaggregates induce the collapse of the DPPC/POPC mixed monolayer forming a bilayer. The implications of this work are that prednisolone may only be administered with lung surfactant by using low mass fractions of prednisolone per lipid (less than 10 percent). And, with high fractions, the collapse inactivates the properties of the lung surfactant by forming a bilayer. The results of this research can be used to develop new clinical treatments for diseases such as respiratory distress syndrome of the newborn, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.