Frequentemente eventos intermediários fornecem informações mais detalhadas sobre o processo da doença ou recuperação, por exemplo, e permitem uma maior precisão na previsão do prognóstico de pacientes. Tais eventos não fatais durante o curso da doença podem ser vistos como transições de um estado para outro. A ideia básica dos modelos multiestado é que o indivíduo se move através de uma serie de estados em tempo contínuo, sendo possível estimar as probabilidades e intensidades de transição entre eles e o efeito das covariáveis associadas a cada transição. Muitos estudos incluem o agrupamento dos tempos de sobrevivência como, por exemplo, em estudos multicêntricos, e também é de interesse estudar a evolução dos pacientes ao longo do tempo, caracterizando assim dados multiestado agrupados. Devido ao fato de os dados virem de diferentes centros/grupos, os tempos de falha desses indivíduos estarem agrupados e a fatores de risco comuns não observados, é interessante considerar o uso de fragilidades para que possamos capturar a heterogeneidade entre os grupos no risco para os diferentes tipos de transição, além de considerar a estrutura de dependência entre transições dos indivíduos de um mesmo grupo. Neste trabalho apresentamos a metodologia dos modelos multiestado, dos modelos de fragilidade e, em seguida, a integração dos modelos multiestado com modelos de fragilidade, tratando do seu processo de estimação paramétrica e semiparamétrica. O estudo de simulação realizado mostrou a importância de considerarmos fragilidade sem modelos multiestado agrupados, pois sem considerá-las, as estimativas tornam-se viesadas. Além disso, verificamos as propriedades frequentistas dos estimadores do modelo multiestado com fragilidades aninhadas. Por fim, como um exemplo de aplicação a um conjunto de dados reais, utilizamos o processo de recuperação de transplante de medula óssea de pacientes tratados em quatro hospitais. Fizemos uma comparação de modelos por meio das medidas de qualidade do ajuste AIC e BIC, chegando à conclusão de que o modelo que considera dois efeitos aleatórios (uma para o hospital e outro para a interação transição-hospital) ajusta-se melhor aos dados. Além de considerar a heterogeneidade entre os hospitais, tal modelo também considera a heterogeneidade entre os hospitais em cada transição. Sendo assim, os valores das fragilidades estimadas da interação transição-hospital revelam o quão frágeis os pacientes de cada hospital são para experimentarem determinado tipo de evento/transição. / Often intermediate events provide more detailed information about the disease process or recovery, for example, and allow greater accuracy in predicting the prognosis of patients. Such non-fatal events during the course of the disease can be seen as transitions from one state to another. The basic idea of a multistate models is that the person moves through a series of states in continuous time, it is possible to estimate the transition probabilities and intensities between them and the effect of covariates associated with each transition. Many studies include the grouping of survival times, for example, in multi-center studies, and is also of interest to study the evolution of patients over time,characterizing grouped multistate data. Because the data coming from different centers/groups, the failure times these individuals are grouped and the common risk factors not observed, it is interesting to consider the use of frailty so that we can capture the heterogeneity between the groups at risk for different types of transition, in addition to considering the dependence structure between transitions of individuals of the same group. In this work we present the methodology of multistate models, frailty models and then the integration of models with multi-state fragility models, dealing with the process of parametric and semi-parametric estimation. The conducted simulation study showed the importance of considering frailty in grouped multistate models, because without conside- ring them, the estimates become biased. Furthermore, we find the frequentist properties of estimators of multistate model with nested frailty. Finally, as an application example to a set of real data, we use the process of bone marrow transplantation recovery of patients in four hospitals. We did a comparison of models through quality measures setting AIC and BIC, coming to the conclusion that the model considers two random effects (one for the hospital and another for interaction transition-hospital) fits the data better. In addition to considering the heterogeneity between hospitals, such a model also considers the heterogeneity between hospitals in each transition. Thus,the values of the frailty estimated interaction transition-hospital reveal how fragile patients from each hospital are to experience certain type of event/transition.

Os métodos de estimação para modelos de fragilidade vêm sendo bastante discutidos na literatura estatística devido a sua grande utilização em estudos de Análise de Sobrevivência. Vários métodos de estimação de parâmetros dos modelos foram desenvolvidos: procedimentos de estimação baseados no algoritmo EM, cadeias de Markov de Monte Carlo, processos de estimação usando verossimilhança parcial, verossimilhança penalizada, quasi-verossimilhança, entro outros. Uma alternativa que vem sendo utilizada atualmente é a utilização da verossimilhança hierárquica. O objetivo principal deste trabalho foi estudar as vantagens e desvantagens da verossimilhança hierárquica para a inferência em modelos de fragilidade em relação a verossimilhança penalizada, método atualmente mais utilizado. Nós aplicamos as duas metodologias a um banco de dados real, utilizando os pacotes estatísticos disponíveis no software R, e fizemos um estudo de simulação, visando comparar o viés e o erro quadrático médio das estimativas de cada abordagem. Pelos resultados encontrados, as duas metodologias apresentaram estimativas muito próximas, principalmente para os termos fixos. Do ponto de vista prático, a maior diferença encontrada foi o tempo de execução do algoritmo de estimação, muito maior na abordagem hierárquica. / Estimation procedures for frailty models have been widely discussed in the statistical literature due its widespread use in survival studies. Several estimation methods were developed: procedures based on the EM algorithm, Monte Carlo Markov chains, estimation processes based on parcial likelihood, penalized likelihood and quasi-likelihood etc. An alternative currently used is the hierarchical likelihood. The main objective of this work was to study the hierarchical likelihood advantages and disadvantages for inference in frailty models when compared with the penalized likelihood method, which is the most used one. We applied both approaches to a real data set, using R packages available. Besides, we performed a simulation study in order to compare the methods through out the bias and the mean square error of the estimators. Both methodologies presented very similar estimates, mainly for the fixed effects. In practice, the great difference was the computational cost, much higher in the hierarchical approach.

Avaliamos a incidência e o clareamento para o vírus do papiloma humano (HPV) dos tipos oncogênicos e não-oncogênicos em uma coorte aberta com 202 mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV), e identificamos alguns fatores de risco e proteção associados a cada desfecho utilizando modelos de fragilidade Gama. No modelo de incidência, foram estudados os tempos até incidência de HPV oncogênicos e não-oncogênicos para cada mulher; no modelo de clareamento, foram estudados os correspondentes tempos até clareamento. Comparamos os erros-padrões estimados pela matriz de informação observada com os erros-padrões bootstrap para ambos os modelos e verificamos que a proposta de Verweij & Houwelingen (1994) para a matriz de variâncias e covariâncias dos parâmetros é a mais apropriada. Para a incidência de HPV oncogênicos, identificamos como fator de risco o uso de drogas em que a taxa de incidência para as pacientes que usam drogas é 1.88 (IC 90%, 1.01; 3.5) vezes aquela correspondente a mulheres que não usam e como fator de proteção a renda em que a taxa de incidência de pacientes com renda igual ou superior a 3 salários mínimos é 0.62 (IC 90%, 0.38; 1.00) vezes a taxa referente àquelas com renda menor que 3 salários mínimos. Para a incidência de HPV não-oncogênicos identificamos como fatores de risco a escolaridade e o total de gestações, em que, para a última, a taxa de incidência para as mulheres que tiveram mais do que uma gestação é 1.76 (IC 90%, 1.09; 2.86) vezes a taxa referente àquelas que tiveram uma ou nenhuma. Para o clareamento de HPV oncogênicos identificamos como fatores que indicam um clareamento mais rápido a renda, a idade e o tratamento antirretroviral (ARV), em que, para a última, supondo mulheres com fragilidades iguais, a taxa de clareamento para as pacientes que eram tratadas com o esquema inibidor de protease (IP) é 1.79 (IC 90%, 1.1; 2.9) vezes aquela correspondente a mulheres que não foram tratadas com nenhum tratamento ARV e como fator que indicam um clareamento mais lento o número de parceiros sexuais no último ano, em que, as pacientes com mais de um parceiro tiveram taxa de clareamento 0.39 (IC 90%, 0.16; 0.98) vezes a taxa de clareamento referente à uma mulher que teve um parceiro ou menos. Para o clareamento de HPV não-oncogênicos tivemos como fator que indica um clareamento mais lento o hábito tabagista em que, supondo fragilidades iguais, pacientes fumantes tem a taxa de clareamento 0.53 (IC 90%, 0.32; 0.87) vezes a taxa referente à uma mulher que não fuma. / We evaluated the incidence and clearance for oncogenic and non-oncogenic human papilloma virus (HPV) in an open cohort of 202 women infected with human immunodeficiency virus (HIV), and we identified some risk factors and protective factors for each outcome using Gamma frailty models. In the incidence model, we studied the incidence of stroke by oncogenic and non-oncogenic HPV for each woman; in the clearance model, the corresponding times to clearance were studied. We compared the standard errors estimated by the observed information matrix with bootstrap standard errors for both models and found that the variance and covariance matrix of the parameters proposed by Verweij & Houwelingen (1994) is more appropriate. For the incidence of oncogenic HPV, identified as a risk factor drug use and the incidence rate for patients who use drugs is 1.88 (90% CI, 1.01; 3.5) times the rate for those who do not use and as a protective factor income where the incidence rate is 0.62 (90% CI, 0.38; 1.00) times the rate for those earning less than 3 minimum wages. For the incidence of non-oncogenic HPV identified as risk factors schooling and total pregnancies, in which, for the latter, the incidence rate for women who had more than one pregnancy is 1.76 (90% CI, 1.09; 2.86) times the rate for those which have one or none. For clearance of oncogenic HPV identified as factors that indicate a faster clearance income, age and antiretroviral therapy (ART), in which, to the last, with women assuming equal frailties, the rate of clearance for patients who were treated with the protease inhibitor (IP) regimen is 1.79 (90% CI, 1.1; 2.9) times the rate for those who were not treated with any antiretroviral regimen and as a factor that indicates slower clearance the number of sexual partners in the last year, and for patients with more than one partner the clearance rate 0.39 (IC 90%, 0.16; 0.98) times the rate referring to a woman who had up to a partner. For the clearance of non-oncogenic HPV had a factor which indicates a slower clearance smoking habit, assuming equal frailties, smokers have the clearance rate 0.53 (90% CI, 0.32; 0.87) times the rate referring to a woman who does not smoke.

Os métodos de estimação para modelos de fragilidade vêm sendo bastante discutidos na literatura estatística devido a sua grande utilização em estudos de Análise de Sobrevivência. Vários métodos de estimação de parâmetros dos modelos foram desenvolvidos: procedimentos de estimação baseados no algoritmo EM, cadeias de Markov de Monte Carlo, processos de estimação usando verossimilhança parcial, verossimilhança penalizada, quasi-verossimilhança, entro outros. Uma alternativa que vem sendo utilizada atualmente é a utilização da verossimilhança hierárquica. O objetivo principal deste trabalho foi estudar as vantagens e desvantagens da verossimilhança hierárquica para a inferência em modelos de fragilidade em relação a verossimilhança penalizada, método atualmente mais utilizado. Nós aplicamos as duas metodologias a um banco de dados real, utilizando os pacotes estatísticos disponíveis no software R, e fizemos um estudo de simulação, visando comparar o viés e o erro quadrático médio das estimativas de cada abordagem. Pelos resultados encontrados, as duas metodologias apresentaram estimativas muito próximas, principalmente para os termos fixos. Do ponto de vista prático, a maior diferença encontrada foi o tempo de execução do algoritmo de estimação, muito maior na abordagem hierárquica. / Estimation procedures for frailty models have been widely discussed in the statistical literature due its widespread use in survival studies. Several estimation methods were developed: procedures based on the EM algorithm, Monte Carlo Markov chains, estimation processes based on parcial likelihood, penalized likelihood and quasi-likelihood etc. An alternative currently used is the hierarchical likelihood. The main objective of this work was to study the hierarchical likelihood advantages and disadvantages for inference in frailty models when compared with the penalized likelihood method, which is the most used one. We applied both approaches to a real data set, using R packages available. Besides, we performed a simulation study in order to compare the methods through out the bias and the mean square error of the estimators. Both methodologies presented very similar estimates, mainly for the fixed effects. In practice, the great difference was the computational cost, much higher in the hierarchical approach.

Submitted by Luciana Sebin (lusebin@ufscar.br) on 2016-09-23T13:03:28Z No. of bitstreams: 1 DissRSC.pdf: 1649931 bytes, checksum: c3449a4367ea7de9e327fa7dc9110861 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-27T19:22:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissRSC.pdf: 1649931 bytes, checksum: c3449a4367ea7de9e327fa7dc9110861 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-27T19:22:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissRSC.pdf: 1649931 bytes, checksum: c3449a4367ea7de9e327fa7dc9110861 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-27T19:22:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissRSC.pdf: 1649931 bytes, checksum: c3449a4367ea7de9e327fa7dc9110861 (MD5) Previous issue date: 2016-03-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Often intermediate events provide more detailed information about the disease process or recovery, for example, and allow greater accuracy in predicting the prognosis of patients. Such non-fatal events during the course of the disease can be seen as transitions from one state to another. The basic idea of a multistate models is that the person moves through a series of states in continuous time, it is possible to estimate the transition probabilities and intensities between them and the effect of covariates associated with each transition. Many studies include the grouping of survival times, for example, in multi-center studies, and is also of interest to study the evolution of patients over time, characterizing grouped multistate data. Because the data coming from different centers/groups, the failure times these individuals are grouped and the common risk factors not observed, it is interesting to consider the use of frailty so that we can capture the heterogeneity between the groups at risk for different types of transition, in addition to considering the dependence structure between transitions of individuals of the same group. In this work we present the methodology of multistate models, frailty models and then the integration of models with multi-state fragility models, dealing with the process of parametric and semi-parametric estimation. The conducted simulation study showed the importance of considering frailty in grouped multistate models, because without considering them, the estimates become biased. Furthermore, we find the frequentist properties of estimators of multistate model with nested frailty. Finally, as an application example to a set of real data, we use the process of bone marrow transplantation recovery of patients in four hospitals.We did a comparison of models through quality teasures setting AIC and BIC, coming to the conclusion that the model considers two random effects (one for the hospital and another for interaction transition-hospital) fits the data better. In addition to considering the heterogeneity between hospitals, such a model also considers the heterogeneity between hospitals in each transition. Thus, the values of the frailty estimated interaction transition-hospital reveal how fragile patients from each hospital are to experience certain type of event/transition. / Frequentemente eventos intermediários fornecem informações mais detalhadas sobre o processo da doença ou recuperação, por exemplo, e permitem uma maior precisão na previsão do prognóstico de pacientes. Tais eventos não fatais durante o curso da doença podem ser vistos como transições de um estado para outro. A ideia básica dos modelos multiestado é que o indivíduo se move através de uma série de estados em tempo contínuo, sendo possível estimar as probabilidades e intensidades de transição entre eles e o efeito das coivaráveis associadas a cada transição. Muitos estudos incluem o agrupamento dos tempos de sobrevivência como, por exemplo, em estudos multicêntricos, e também é de interesse estudar a evolução dos pacientes ao longo do tempo, caracterizando assim dados multiestado agrupados. Devido ao fato de os dados virem de diferentes centros/grupos, os tempos de falha desses indivíduos estarem agrupados e a fatores de risco comuns não observados, é interessante considerar o uso de fragilidades para que possamos capturar a heterogeneidade entre os grupos no risco para os diferentes tipos de transição, além de considerar a estrutura de dependência entre transições dos indivíduos de um mesmo grupo. Neste trabalho apresentamos a metodologia dos modelos multiestado, dos modelos de fragilidade e, em seguida, a integração dos modelos multiestado com modelos de fragilidade, tratando do seu processo de estimação paramétrica e semiparamétrica. O estudo de simulação realizado mostrou a importância de considerarmos fragilidades em modelos multiestado agrupados, pois sem consider´a-las, as estimativas tornam-se viesadas. Al´em disso, verificamos as propriedades frequentistas dos estimadores do modelo multiestado com fragilidades aninhadas. Por fim, como um exemplo de aplicação a um conjunto de dados reais, utilizamos o processo de recuperação de transplante de medula óssea de pacientes tratados em quatro hospitais. Fizemos uma comparação de modelos por meio das medidas de qualidade do ajuste AIC e BIC, chegando `a conclusão de que o modelo que considera dois efeitos aleatórios (uma para o hospital e outro para a interação transição-hospital) ajusta-se melhor aos dados. Além de considerar a heterogeneidade entre os hospitais, tal modelo também considera a heterogeneidade entre os hospitais em cada transição. Sendo assim, os valores das fragilidades estimadas da interação transição-hospital revelam o quão frágeis os pacientes de cada hospital são para experimentarem determinado tipo de evento/transição.

Avaliamos a incidência e o clareamento para o vírus do papiloma humano (HPV) dos tipos oncogênicos e não-oncogênicos em uma coorte aberta com 202 mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV), e identificamos alguns fatores de risco e proteção associados a cada desfecho utilizando modelos de fragilidade Gama. No modelo de incidência, foram estudados os tempos até incidência de HPV oncogênicos e não-oncogênicos para cada mulher; no modelo de clareamento, foram estudados os correspondentes tempos até clareamento. Comparamos os erros-padrões estimados pela matriz de informação observada com os erros-padrões bootstrap para ambos os modelos e verificamos que a proposta de Verweij & Houwelingen (1994) para a matriz de variâncias e covariâncias dos parâmetros é a mais apropriada. Para a incidência de HPV oncogênicos, identificamos como fator de risco o uso de drogas em que a taxa de incidência para as pacientes que usam drogas é 1.88 (IC 90%, 1.01; 3.5) vezes aquela correspondente a mulheres que não usam e como fator de proteção a renda em que a taxa de incidência de pacientes com renda igual ou superior a 3 salários mínimos é 0.62 (IC 90%, 0.38; 1.00) vezes a taxa referente àquelas com renda menor que 3 salários mínimos. Para a incidência de HPV não-oncogênicos identificamos como fatores de risco a escolaridade e o total de gestações, em que, para a última, a taxa de incidência para as mulheres que tiveram mais do que uma gestação é 1.76 (IC 90%, 1.09; 2.86) vezes a taxa referente àquelas que tiveram uma ou nenhuma. Para o clareamento de HPV oncogênicos identificamos como fatores que indicam um clareamento mais rápido a renda, a idade e o tratamento antirretroviral (ARV), em que, para a última, supondo mulheres com fragilidades iguais, a taxa de clareamento para as pacientes que eram tratadas com o esquema inibidor de protease (IP) é 1.79 (IC 90%, 1.1; 2.9) vezes aquela correspondente a mulheres que não foram tratadas com nenhum tratamento ARV e como fator que indicam um clareamento mais lento o número de parceiros sexuais no último ano, em que, as pacientes com mais de um parceiro tiveram taxa de clareamento 0.39 (IC 90%, 0.16; 0.98) vezes a taxa de clareamento referente à uma mulher que teve um parceiro ou menos. Para o clareamento de HPV não-oncogênicos tivemos como fator que indica um clareamento mais lento o hábito tabagista em que, supondo fragilidades iguais, pacientes fumantes tem a taxa de clareamento 0.53 (IC 90%, 0.32; 0.87) vezes a taxa referente à uma mulher que não fuma. / We evaluated the incidence and clearance for oncogenic and non-oncogenic human papilloma virus (HPV) in an open cohort of 202 women infected with human immunodeficiency virus (HIV), and we identified some risk factors and protective factors for each outcome using Gamma frailty models. In the incidence model, we studied the incidence of stroke by oncogenic and non-oncogenic HPV for each woman; in the clearance model, the corresponding times to clearance were studied. We compared the standard errors estimated by the observed information matrix with bootstrap standard errors for both models and found that the variance and covariance matrix of the parameters proposed by Verweij & Houwelingen (1994) is more appropriate. For the incidence of oncogenic HPV, identified as a risk factor drug use and the incidence rate for patients who use drugs is 1.88 (90% CI, 1.01; 3.5) times the rate for those who do not use and as a protective factor income where the incidence rate is 0.62 (90% CI, 0.38; 1.00) times the rate for those earning less than 3 minimum wages. For the incidence of non-oncogenic HPV identified as risk factors schooling and total pregnancies, in which, for the latter, the incidence rate for women who had more than one pregnancy is 1.76 (90% CI, 1.09; 2.86) times the rate for those which have one or none. For clearance of oncogenic HPV identified as factors that indicate a faster clearance income, age and antiretroviral therapy (ART), in which, to the last, with women assuming equal frailties, the rate of clearance for patients who were treated with the protease inhibitor (IP) regimen is 1.79 (90% CI, 1.1; 2.9) times the rate for those who were not treated with any antiretroviral regimen and as a factor that indicates slower clearance the number of sexual partners in the last year, and for patients with more than one partner the clearance rate 0.39 (IC 90%, 0.16; 0.98) times the rate referring to a woman who had up to a partner. For the clearance of non-oncogenic HPV had a factor which indicates a slower clearance smoking habit, assuming equal frailties, smokers have the clearance rate 0.53 (90% CI, 0.32; 0.87) times the rate referring to a woman who does not smoke.

In this thesis we propose models based on a reparameterized Birnbaum-Saunder (BS) distribution introduced by Santos-Neto et al. (2012) and Santos-Neto et al. (2014), to analyze survival data. Initially we introduce the Birnbaum-Saunders frailty model where we analyze the cases (i) with (ii) without covariates. Survival models with frailty are used when further information is nonavailable to explain the occurrence time of a medical event. The random effect is the frailty, which is introduced on the baseline hazard rate to control the unobservable heterogeneity of the patients. We use the maximum likelihood method to estimate the model parameters. We evaluate the performance of the estimators under different percentage of censured observations by a Monte Carlo study. Furthermore, we introduce a Birnbaum-Saunders regression frailty model where the maximum likelihood estimation of the model parameters with censored data as well as influence diagnostics for the new regression model are investigated. In the following we propose a cure rate Birnbaum-Saunders frailty model. An important advantage of this proposed model is the possibility to jointly consider the heterogeneity among patients by their frailties and the presence of a cured fraction of them. We consider likelihood-based methods to estimate the model parameters and to derive influence diagnostics for the model. In addition, we introduce a bivariate Birnbaum-Saunders distribution based on a parameterization of the Birnbaum-Saunders which has the mean as one of its parameters. We discuss the maximum likelihood estimation of the model parameters and show that these estimators can be obtained by solving non-linear equations. We then derive a regression model based on the proposed bivariate Birnbaum-Saunders distribution, which permits us to model data in their original scale. A simulation study is carried out to evaluate the performance of the maximum likelihood estimators. Finally, examples with real-data are performed to illustrate all the models proposed here. / Nesta tese propomos modelos baseados na distribuição Birnbaum-Saunders reparametrizada introduzida por Santos-Neto et al. (2012) e Santos-Neto et al. (2014), para análise dados de sobrevivência. Inicialmente propomos o modelo de fragilidade Birnbaum-Saunders sem e com covariáveis observáveis. O modelo de fragilidade é caracterizado pela utilização de um efeito aleatório, ou seja, de uma variável aleatória não observável, que representa as informações que não podem ou não foram observadas tais como fatores ambientais ou genéticos, como também, informações que, por algum motivo, não foram consideradas no planejamento do estudo. O efeito aleatório (a fragilidade) é introduzido na função de risco de base para controlar a heterogeneidade não observável. Usamos o método de máxima verossimilhança para estimar os parâmetros do modelo. Avaliamos o desempenho dos estimadores sob diferentes percentuais de censura via estudo de simulações de Monte Carlo. Considerando variáveis regressoras, derivamos medidas de diagnóstico de influência. Os métodos de diagnóstico têm sido ferramentas importantes na análise de regressão para detectar anomalias, tais como quebra das pressuposições nos erros, presença de outliers e observações influentes. Em seguida propomos o modelo de fração de cura com fragilidade Birnbaum-Saunders. Os modelos para dados de sobrevivência com proporção de curados (também conhecidos como modelos de taxa de cura ou modelos de sobrevivência com longa duração) têm sido amplamente estudados. Uma vantagem importante do modelo proposto é a possibilidade de considerar conjuntamente a heterogeneidade entre os pacientes por suas fragilidades e a presença de uma fração curada. As estimativas dos parâmetros do modelo foram obtidas via máxima verossimilhança, medidas de influência e diagnóstico foram desenvolvidas para o modelo proposto. Por fim, avaliamos a distribuição bivariada Birnbaum-Saunders baseada na média, como também introduzimos um modelo de regressão para o modelo proposto. Utilizamos os métodos de máxima verossimilhança e método dos momentos modificados, para estimar os parâmetros do modelo. Avaliamos o desempenho dos estimadores via estudo de simulações de Monte Carlo. Aplicações a conjuntos de dados reais ilustram as potencialidades dos modelos abordados.

Submitted by Aelson Maciera (aelsoncm@terra.com.br) on 2017-04-24T18:48:10Z No. of bitstreams: 1 TeseJSL.pdf: 1918523 bytes, checksum: 4d551d58b97032091209f65b7428e992 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-04-25T18:50:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseJSL.pdf: 1918523 bytes, checksum: 4d551d58b97032091209f65b7428e992 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (ronisp@ufscar.br) on 2017-04-25T18:50:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseJSL.pdf: 1918523 bytes, checksum: 4d551d58b97032091209f65b7428e992 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-25T18:59:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseJSL.pdf: 1918523 bytes, checksum: 4d551d58b97032091209f65b7428e992 (MD5) Previous issue date: 2017-01-09 / Não recebi financiamento / In this thesis we propose models based on a reparameterized Birnbaum-Saunder (BS) distribution introduced by Santos-Neto et al. (2012) and Santos-Neto et al. (2014), to analyze survival data. Initially we introduce the Birnbaum-Saunders frailty model where we analyze the cases (i) with (ii) without covariates. Survival models with frailty are used when further information is nonavailable to explain the occurrence time of a medical event. The random effect is the “frailty”, which is introduced on the baseline hazard rate to control the unobservable heterogeneity of the patients. We use the maximum likelihood method to estimate the model parameters. We evaluate the performance of the estimators under different percentage of censured observations by a Monte Carlo study. Furthermore, we introduce a Birnbaum-Saunders regression frailty model where the maximum likelihood estimation of the model parameters with censored data as well as influence diagnostics for the new regression model are investigated. In the following we propose a cure rate Birnbaum-Saunders frailty model. An important advantage of this proposed model is the possibility to jointly consider the heterogeneity among patients by their frailties and the presence of a cured fraction of them. We consider likelihood-based methods to estimate the model parameters and to derive influence diagnostics for the model. In addition, we introduce a bivariate Birnbaum-Saunders distribution based on a parameterization of the Birnbaum-Saunders which has the mean as one of its parameters. We discuss the maximum likelihood estimation of the model parameters and show that these estimators can be obtained by solving non-linear equations. We then derive a regression model based on the proposed bivariate Birnbaum-Saunders distribution, which permits us to model data in their original scale. A simulation study is carried out to evaluate the performance of the maximum likelihood estimators. Finally, examples with real-data are performed to illustrate all the models proposed here. / Nesta tese propomos modelos baseados na distribuição Birnbaum-Saunders reparametrizada introduzida por Santos-Neto et al. (2012) e Santos-Neto et al. (2014), para análise dados de sobrevivência. Incialmente propomos o modelo de fragilidade Birnbaum-Saunders sem e com covariáveis observáveis. O modelo de fragilidade é caracterizado pela utilização de um efeito aleatório, ou seja, de uma variável aleatória não observável, que representa as informações que não podem ou não foram observadas tais como fatores ambientais ou genéticos, como também, informações que, por algum motivo, não foram consideradas no planejamento do estudo. O efeito aleatório (a “fragilidade”) é introduzido na função de risco de base para controlar a heterogeneidade não observável. Usamos o método de máxima verossimilhança para estimar os parâmetros do modelo. Avaliamos o desempenho dos estimadores sob diferentes percentuais de censura via estudo de simulações de Monte Carlo. Considerando variáveis regressoras, derivamos medidas de diagnóstico de influência. Os métodos de diagnóstico têm sido ferramentas importantes na análise de regressão para detectar anomalias, tais como quebra das pressuposições nos erros, presença de outliers e observações influentes. Em seguida propomos o modelo de fração de cura com fragilidade Birnbaum-Saunders. Os modelos para dados de sobrevivência com proporção de curados (também conhecidos como modelos de taxa de cura ou modelos de sobrevivência com longa duração) têm sido amplamente estudados. Uma vantagem importante do modelo proposto é a possibilidade de considerar conjuntamente a heterogeneidade entre os pacientes por suas fragilidades e a presença de uma fração curada. As estimativas dos parâmetros do modelo foram obtidas via máxima verossimilhança, medidas de influência e diagnóstico foram desenvolvidas para o modelo proposto. Por fim, avaliamos a distribuição bivariada Birnbaum-Saunders baseada na média, como também introduzimos um modelo de regressão para o modelo proposto. Utilizamos os métodos de máxima verossimilhança e método dos momentos modificados, para estimar os parâmetros do modelo. Avaliamos o desempenho dos estimadores via estudo de simulações de Monte Carlo. Aplicações a conjuntos de dados reais ilustram as potencialidades dos modelos abordados.