As ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) ou estrutura e propriedade (QSPR) estão integradas ao processo de planejamento de fármacos, sendo de extremo valor na busca por novas moléculas bioativas com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas otimizadas. O trabalho em Química Medicinal realizado nesta dissertação de mestrado teve como objetivo estudar as relações quantitativas entre a estrutura e as propriedades farmacocinéticas biodisponibilidade oral e ligação às proteínas plasmáticas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para as propriedades biodisponibilidade e ligação às proteínas plasmáticas contendo a informação qualificada sobre a estrutura química e a propriedade alvo correspondente. Os conjuntos de dados criados formaram as bases científicas para o desenvolvimento dos modelos preditivos empregando os métodos holograma QSAR e VolSurf. Os modelos finais de HQSAR e VolSurf gerados neste trabalho possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Devido à simplicidade, robustez e consistência, estes modelos são guias úteis em Química Medicinal nos estágios iniciais do processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos. / Molecular modeling tools and quantitative structure-activity relantionships (QSAR) or structure-property (QSPR) are integrated into the drug design process in the search for new bioactive molecules with good pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. The Medicinal Chemistry work carried out in this Master’s dissertation concerned studies of the quantitative relationshisps between chemical structure and the pharmacokinetic properties oral bioavailability and plasma protein binding. In the present work, standard data sets for bioavailability and plasma protein binding were organized encompassing the structural information and corresponding pharmacokinetic data. The created data sets established the scientific basis for the development of predictive models using the hologram QSAR and VolSurf methods. The final HQSAR and VolSurf models posses high internal and external consistency with good correlative and predictive power. Due to the simplicity, robustness and effectivess, these models are useful guides in Medicinal Chemistry in the early stages of the drug discovery and development process.

As ferramentas de modelagem molecular e de estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR) ou estrutura e propriedade (QSPR) estão integradas ao processo de planejamento de fármacos, sendo de extremo valor na busca por novas moléculas bioativas com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas otimizadas. O trabalho em Química Medicinal realizado nesta dissertação de mestrado teve como objetivo estudar as relações quantitativas entre a estrutura e as propriedades farmacocinéticas biodisponibilidade oral e ligação às proteínas plasmáticas. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para as propriedades biodisponibilidade e ligação às proteínas plasmáticas contendo a informação qualificada sobre a estrutura química e a propriedade alvo correspondente. Os conjuntos de dados criados formaram as bases científicas para o desenvolvimento dos modelos preditivos empregando os métodos holograma QSAR e VolSurf. Os modelos finais de HQSAR e VolSurf gerados neste trabalho possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Devido à simplicidade, robustez e consistência, estes modelos são guias úteis em Química Medicinal nos estágios iniciais do processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos. / Molecular modeling tools and quantitative structure-activity relantionships (QSAR) or structure-property (QSPR) are integrated into the drug design process in the search for new bioactive molecules with good pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. The Medicinal Chemistry work carried out in this Master’s dissertation concerned studies of the quantitative relationshisps between chemical structure and the pharmacokinetic properties oral bioavailability and plasma protein binding. In the present work, standard data sets for bioavailability and plasma protein binding were organized encompassing the structural information and corresponding pharmacokinetic data. The created data sets established the scientific basis for the development of predictive models using the hologram QSAR and VolSurf methods. The final HQSAR and VolSurf models posses high internal and external consistency with good correlative and predictive power. Due to the simplicity, robustness and effectivess, these models are useful guides in Medicinal Chemistry in the early stages of the drug discovery and development process.

Introdução: É cada vez mais preocupante a escassez de água e a qualidade dos recursos hídricos. Nas últimas décadas diversos estudos têm apontado a presença de fármacos em água destinada ao consumo humano, caracterizando a existência de rotas de exposição que podem representar riscos para a saúde humana e meio ambiente. Devido a escassez de dados sobre o comportamento ambiental e toxicidade na exposição crônica a baixas doses a fármacos, sua ocorrência em água é uma preocupação para comunidade científica, reguladores e população. Diversos estudos recentes têm sugerido critérios para a definição de fármacos prioritários, ou seja, abordagens com componentes ou fatores que atribuem grau de relevância aos contaminantes. Devido aos altos custos e necessidade de testes adicionais, uma das alternativas propostas para avaliação do comportamento ambiental e toxicidade têm sido os modelos in silico. Objetivos: Estudar o comportamento ambiental e o potencial de toxicidade de ingredientes farmacêuticos ativos(IFAs) para fins de identificação de contaminantes prioritários por meio da aplicação de ferramentas computacionais e modelos in silico. Métodos: Foram selecionados fármacos considerados relevantes para o Brasil conforme critérios de inclusão específicos. Para os fármacos selecionados, foram realizadas buscas de dados experimentais em bases de dados de agências internacionais e predições de propriedades físico-químicas, transporte e mobilidade no ambiente, persistência, bioacumulação e toxicidade, através de modelos in silico e ferramentas desenvolvidas pela USEPA e OECD: EPISuite (v 4.1, EPA, 2011), PBT Profiler (EPA, v.2.0, 2012) TEST© - Toxicity Estimation Software Tool (v.4.1, EPA, 2012) e QSAR Toolbox (v.3.2, OECD de 2013). Foi utilizado o método de priorização do software ToxPi GUI (Carolina Center for Computational Toxicology/Universidade da Carolina do Norte), para obtenção de um Índice de Prioridade Toxicológica (Toxicological Priority Index-ToxPi) e definição dos agentes prioritários com base nos resultados das predições e dados da literatura Resultados: Foram obtidos dados e predições de propriedades físico-químicas, transporte e mobilidade no ambiente, persistência, bioacumulação e toxicidade para os 39 IFAs selecionados. Com base nestes dados, foi obtido um perfil de priorização baseado no ToxPi. Conclusão: Fármacos de diferentes classes podem apresentar características físico-químicas e de comportamento ambiental que lhes conferem alto potencial de exposição ambiental, e apesar do uso seguro nas condições posológicas, há diversos ingredientes ativos com potencial de toxicidade e que podem representar alta preocupação em exposições crônicas As ferramentas computacionais podem ser uma importante ferramenta para avaliação do comportamento ambiental e da toxicidade e identificação preliminar de agentes prioritários. / Introduction: It is a subject of more concern the shortage of water and quality of water sources. For the past decades a variety of studies have pointed the presence of pharmaceuticals in water intended for human consumption, characterizing routes of human and environmental exposure over potential health risks. Due to lack of environmental fate and toxicity data on chronic exposure to low doses of pharmaceuticals, their occurrence in water worries the scientific community, regulators and population. Many recent studies have suggested criteria for the definition of prioritary pharmaceuticals, i.e. approaches of components and factors that attach the relevance of contaminants. Also due to high costs and the necessity for additional tests, one of the alternatives suggested for the assessment of environmental fate and toxicity are in silico models. Objective: To study the environmental fate and the potential of toxicity in active pharmaceutical ingredients (API) in order to identify the prioritary contaminants through the application of computational tools and in silico models. Methods: Pharmaceuticals considered relevant to Brazil were selected according to specific inclusion criteria. For selected pharmaceuticals, experimental data searches were made in databases of international agencies and predictions of physicochemical, transport and mobility properties in the environment, persistence, bioaccumulation and toxicity, through in silico models and tools developed by the USEPA and OECD: EPISuiteTM (v 4.1, EPA, 2011), PBT Profiler (EPA, v.2.0, 2012) TEST© Toxicity Estimation Software Tool (v.4.1, EPA, 2012) and QSAR Toolbox (v.3.2, OECD, 2013). The priorization method of software ToxPi GUI (Carolina Center for Computational Toxicology/University of North Carolina) was used in order to obtain a Toxicological Priority index - ToxPi and a definition of prioritary agents based on results of the predictions and data from literature. Results: Data and predictions of physicochemical, transport and mobility properties in the environment, persistence, bioaccumulation and toxicity were obtained to the 39 selected APIs. It was obtained a profile of priorization based on ToxPi with these data. Conclusion: Different classes of pharmaceuticals may have physicochemical and environmental fate properties that give them high potential of environmental exposure, and in spite of the safe use in posological conditions, there are several active ingredients with toxicity potential that may represent high concern in chronic exposures. The computational tools may be an important tool for environmental fate and toxicity assessments in order to identify preliminary prioritary agents.

Introdução: É cada vez mais preocupante a escassez de água e a qualidade dos recursos hídricos. Nas últimas décadas diversos estudos têm apontado a presença de fármacos em água destinada ao consumo humano, caracterizando a existência de rotas de exposição que podem representar riscos para a saúde humana e meio ambiente. Devido a escassez de dados sobre o comportamento ambiental e toxicidade na exposição crônica a baixas doses a fármacos, sua ocorrência em água é uma preocupação para comunidade científica, reguladores e população. Diversos estudos recentes têm sugerido critérios para a definição de fármacos prioritários, ou seja, abordagens com componentes ou fatores que atribuem grau de relevância aos contaminantes. Devido aos altos custos e necessidade de testes adicionais, uma das alternativas propostas para avaliação do comportamento ambiental e toxicidade têm sido os modelos in silico. Objetivos: Estudar o comportamento ambiental e o potencial de toxicidade de ingredientes farmacêuticos ativos(IFAs) para fins de identificação de contaminantes prioritários por meio da aplicação de ferramentas computacionais e modelos in silico. Métodos: Foram selecionados fármacos considerados relevantes para o Brasil conforme critérios de inclusão específicos. Para os fármacos selecionados, foram realizadas buscas de dados experimentais em bases de dados de agências internacionais e predições de propriedades físico-químicas, transporte e mobilidade no ambiente, persistência, bioacumulação e toxicidade, através de modelos in silico e ferramentas desenvolvidas pela USEPA e OECD: EPISuite (v 4.1, EPA, 2011), PBT Profiler (EPA, v.2.0, 2012) TEST© - Toxicity Estimation Software Tool (v.4.1, EPA, 2012) e QSAR Toolbox (v.3.2, OECD de 2013). Foi utilizado o método de priorização do software ToxPi GUI (Carolina Center for Computational Toxicology/Universidade da Carolina do Norte), para obtenção de um Índice de Prioridade Toxicológica (Toxicological Priority Index-ToxPi) e definição dos agentes prioritários com base nos resultados das predições e dados da literatura Resultados: Foram obtidos dados e predições de propriedades físico-químicas, transporte e mobilidade no ambiente, persistência, bioacumulação e toxicidade para os 39 IFAs selecionados. Com base nestes dados, foi obtido um perfil de priorização baseado no ToxPi. Conclusão: Fármacos de diferentes classes podem apresentar características físico-químicas e de comportamento ambiental que lhes conferem alto potencial de exposição ambiental, e apesar do uso seguro nas condições posológicas, há diversos ingredientes ativos com potencial de toxicidade e que podem representar alta preocupação em exposições crônicas As ferramentas computacionais podem ser uma importante ferramenta para avaliação do comportamento ambiental e da toxicidade e identificação preliminar de agentes prioritários. / Introduction: It is a subject of more concern the shortage of water and quality of water sources. For the past decades a variety of studies have pointed the presence of pharmaceuticals in water intended for human consumption, characterizing routes of human and environmental exposure over potential health risks. Due to lack of environmental fate and toxicity data on chronic exposure to low doses of pharmaceuticals, their occurrence in water worries the scientific community, regulators and population. Many recent studies have suggested criteria for the definition of prioritary pharmaceuticals, i.e. approaches of components and factors that attach the relevance of contaminants. Also due to high costs and the necessity for additional tests, one of the alternatives suggested for the assessment of environmental fate and toxicity are in silico models. Objective: To study the environmental fate and the potential of toxicity in active pharmaceutical ingredients (API) in order to identify the prioritary contaminants through the application of computational tools and in silico models. Methods: Pharmaceuticals considered relevant to Brazil were selected according to specific inclusion criteria. For selected pharmaceuticals, experimental data searches were made in databases of international agencies and predictions of physicochemical, transport and mobility properties in the environment, persistence, bioaccumulation and toxicity, through in silico models and tools developed by the USEPA and OECD: EPISuiteTM (v 4.1, EPA, 2011), PBT Profiler (EPA, v.2.0, 2012) TEST© Toxicity Estimation Software Tool (v.4.1, EPA, 2012) and QSAR Toolbox (v.3.2, OECD, 2013). The priorization method of software ToxPi GUI (Carolina Center for Computational Toxicology/University of North Carolina) was used in order to obtain a Toxicological Priority index - ToxPi and a definition of prioritary agents based on results of the predictions and data from literature. Results: Data and predictions of physicochemical, transport and mobility properties in the environment, persistence, bioaccumulation and toxicity were obtained to the 39 selected APIs. It was obtained a profile of priorization based on ToxPi with these data. Conclusion: Different classes of pharmaceuticals may have physicochemical and environmental fate properties that give them high potential of environmental exposure, and in spite of the safe use in posological conditions, there are several active ingredients with toxicity potential that may represent high concern in chronic exposures. The computational tools may be an important tool for environmental fate and toxicity assessments in order to identify preliminary prioritary agents.